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Neurologie
Myopathies métaboliques
Cours de Neurologie
 

 

Introduction :

Les myopathies métaboliques sont dues à une incapacité de la cellule musculaire à produire l’énergie suffisante à l’activité mécanique du cycle association/dissociation actine-myosine responsable de la contraction.

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En d’autres termes, les myopathies métaboliques sont la traduction d’une inadéquation entre les disponibilités et capacités à produire de l’adénosine triphosphate (ATP) et la demande locale en énergie chimique transformable en énergie mécanique.

Cette inadéquation peut être liée à une baisse des capacités intrinsèques par déficit génétique d’un maillon des voies métaboliques ou à un élément extrinsèque qui en réduit le fonctionnement.

Ce déficit peut être total et s’exprimer dès les phases précoces de la vie par une hypotonie des muscles squelettiques et du diaphragme dans un contexte de défaillance multitissulaire, ou être partiel et ne s’exprimer qu’à l’adolescence ou chez l’adulte à l’occasion d’efforts physiques ou lors du jeûne par un épisode aigu avec contractures musculaires douloureuses, nécroses musculaires intenses et brutales (rhabdomyolyse), ailleurs, enfin, la souffrance chronique conduit à un tableau progressif myopathique.

Nous décrivons ici les anomalies du métabolisme du glycogène et des acides gras responsables de manifestations neuromusculaires.

Il n’existe pas de données épidémiologiques précises de ces pathologies qui sont considérées comme des maladies rares.

Leur présentation clinique est différente chez l’enfant et chez l’adulte.

Les formes à expression infantile sont des formes graves, mettant en jeu le pronostic vital correspondant à des déficits enzymatiques complets, rarement purement myopathiques, l’élément de premier plan étant une hypotonie généralisée avec défaillance respiratoire et troubles métaboliques associés de type hypoglycémie, acidose lactique et hyperammoniémie.

Les formes à révélation adulte sont des formes moins sévères correspondant à des déficits partiels pouvant se traduire soit par des accès récurrents de souffrance musculaire aiguë lors d’exercices physiques ou du moins à l’occasion d’exercices physiques avec rhabdomyolyse plus au moins intenses, soit sous forme d’une myopathie déficitaire, simple fatigabilité ou véritable myopathie des ceintures.

C’est pourquoi, dans ce contexte pratique et limité, nous ne décrivons pas les maladies métaboliques de l’enfant ou erreurs innées du métabolisme mais nous limitons à ne considérer que les maladies du métabolisme énergétique à expression purement musculaire, représentées le plus souvent par des formes à révélation adulte.

Elles sont ici classées selon une approche clinique en accès récurrents d’intolérance à l’exercice avec rhabdomyolyse ou en formes myopathiques pures avec faiblesse fixée d’évolution chronique.

C’est un groupe hétérogène réunissant des maladies de surcharge : en glycogène ou glycogénose, en lipides ou lipidose ou myopathie lipidique ; des maladies lysosomiales comme le déficit en maltase acide et des maladies mitochondriales.

Histologiquement, cette classification se retrouve avec des myopathies vacuolaires dans le cadre des maladies de surcharge et lysosomiales ou des myopathies mitochondriales quand il s’agit de déficit de la chaîne respiratoire avec fibres rouges déchiquetées au trichrome (fibres ragged-red).

Ailleurs, on ne détecte que les stigmates de la rhabdomyolyse par des signes de nécrose-régénération.

Rappels physiologiques et moléculaires :

L’énergétique musculaire et ses substrats varient essentiellement en fonction du type, de l’intensité et de la durée de l’exercice, mais aussi en fonction de l’alimentation et de l’entraînement physique.

Au repos, le muscle utilise essentiellement des acides gras.

À l’opposé, l’énergie pour un exercice intense proche de la consommation maximale en oxygène (VO2max), lors d’un exercice dynamique ou du développement d’une force maximale isométrique, provient de la glycolyse anaérobie, particulièrement lorsque l’activité est brutale et l’accélération maximale.

Pour un exercice sous-maximal, l’énergie utilisée dépend de l’intensité de l’exercice : pour une faible intensité, inférieure à 50 % du VO2max, la source essentielle est le glucose sanguin et les acides gras.

À une intensité plus élevée, la proportion d’énergie provenant de l’oxydation des carbohydrates augmente et le glycogène devient la source énergétique la plus importante.

À 70-80 % du VO2max, le glycogène est essentiel et la fatigue apparaît lorsqu’il n’est plus disponible.

Le type de substrat utilisé pendant un exercice moyen varie avec le temps de l’exercice selon une augmentation progressive de l’utilisation des acides gras plutôt que du glucose jusqu’à quelques heures d’exercice, après quelques heures d’exercice l’oxydation lipidique est la source unique d’énergie.

La disponibilité des acides gras est sans limite chez l’animal et chez une personne de masse grasse normalement présente.

Les myopathies métaboliques sont dues à un dysfonctionnement des voies de dégradation des principaux substrats énergétiques cellulaires.

La répartition des différents types de fibres varie selon les groupes musculaires et leur activité : les fibres de type II ont une potentialité anaérobie quasi exclusive, les fibres de type I sont équipées pour des réactions chimiques aérobies.

Le métabolisme anaérobie consiste principalement en la dégradation du glycogène et du glucose conduisant à la production de pyruvate (glycogénolyse et glycolyse anaérobie).

Il permet une réponse au fur et à mesure des besoins énergétiques.

Les étapes enzymatiques sont successives.

La dégradation du glycogène implique la libération progressive de résidus glucoses soit dans le cytosol, soit par l’intermédiaire d’enzymes lysosomiales, aboutissant à la formation de glucose 6-phosphate, élément charnière de la dégradation glycolytique musculaire.

Chaque molécule de glucose est ensuite convertie en deux molécules de pyruvate selon une voie cytosolique résultant en la production nette de deux molécules d’ATP par molécules de glucose transformées selon un processus strictement régulé pour ne couvrir exclusivement que les besoins en ATP de la cellule.

Le pyruvate peut être converti en lactate dans le cytosol avec intervention de l’enzyme lacticodéshydrogénase, selon un mécanisme biologique de fermentation anaérobie lorsque la cellule ne dispose pas de l’oxygène suffisant pour mettre en route la deuxième voie princeps du métabolisme énergétique cellulaire que représente la voie aérobie.

Cette deuxième voie est conditionnée par le fonctionnement des mitochondries qui assurent la respiration cellulaire (consommation d’oxygène et production de CO2) couplée à la phosphorylation de l’acide adénosine disphosphorique (ADP) en ATP (phosphorylation oxydative).

Cette voie aérobie est alimentée par l’entrée du pyruvate produit dans le cytosol entrant dans la mitochondrie grâce à un complexe multiprotéique : la pyruvate déshydrogénase qui permet la production d’acétyl-CoA.

Concernant les acides gras, la b-oxydation mitochondriale est un processus complexe qui implique le transport d’acyl-CoA activé à l’intérieur de la mitochondrie (transporteurs carnitine et protéines translocases : carnitine palmityl transférase [CPT]) et le retrait séquentiel de deux unités carbonées acétyl-CoA nécessitant l’intervention de plusieurs enzymes essentiellement des acyl-CoA déshydrogénases (ADs).

L’acétyl-CoA est ainsi la résultante commune de la dégradation des carbohydrates et des acides gras.

L’acétyl-CoA est lui-même transformé soit en la production de corps cétoniques, soit utilisé pour alimenter le cycle des acides tricarboxyliques par son union avec l’oxaloacétate pour former du citrate qui est à son tour métabolisé pour produire des équivalents réduits (NADH+H+, FADH2) dans des réactions de décarboxylations produisant du CO2.

Les équivalents réduits sont conduits jusqu’à l’oxygène moléculaire à travers les complexes multiprotéiques enzymatiques de la chaîne respiratoire mitochondriale, finalement couplés à la phosphorylation de l’ADP en ATP.

Cette dernière étape, ou couplage oxydation-phosphorylation, repose sur l’activité fonctionnelle de quatre complexes pour le transfert des électrons (complexe I à IV ou cytochrome oxydase) le long de la membrane mitochondriale avec efflux de protons et l’activité du complexe V (ou ATP synthase) qui utilise en retour un influx de protons.

À de rares exceptions près, l’ensemble des maladies primitives déficitaires atteignant ces voies métaboliques est dû à des mutations génétiques dans les gènes des enzymes et protéines participant aux complexes protéiques impliqués.

Le mode de transmission de la majorité des maladies du métabolisme du glycogène et du glucose, ainsi que des maladies du métabolisme lipidique, est de type autosomique récessif.

La plupart des composants structuraux de la mitochondrie sont codés par des gènes nucléaires et assemblés à l’intérieur de la mitochondrie, la transmission de leur déficience génétique répond aux lois mendéliennes.

Treize sous-unités protéiques des composants de la chaîne respiratoire et du couplage oxydation-phosphorylation, deux acides ribonucléiques (ARN) ribosomaux et 22 ARN de transferts sont codés par l’acide désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial d’hérédité maternelle.

Quant aux myopathies métaboliques secondaires, elles correspondent à des processus toxiques agissant sur l’un des maillons de ces voies énergétiques.

Déficits métaboliques responsables d’accès d’intolérance à l’exercice avec rhabdomyolyse :

Conformément au concept selon lequel le métabolisme du glycogène est indispensable pour les exercices intenses, les patients présentant une glycogénose ont une symptomatologie accompagnant l’effort physique survenant pendant celui-ci et corrélée à son intensité.

De plus, ce sont les muscles qui ont été impliqués dans l’exercice qui présentent les manifestations oedémateuses ou contracturantes les plus importantes.

En ce qui concerne les désordres métaboliques lipidiques comme les déficits en CPT II, des épisodes rhabdomyolytiques, d’intensité suffisante pour s’accompagner de myoglobinurie, apparaissent dans les suites d’un exercice modéré mais prolongé marqué par des myalgies dans les muscles les plus sollicités, mais jamais accompagnés d’un phénomène de contracture pendant l’effort.

La chaîne respiratoire mitochondriale, bien que maillon important du métabolisme oxydatif où est fabriqué l’ATP par l’oxydation des carbohydrates et des lipides, a, jusqu’à récemment, été peu prise en considération.

Pourtant, les déficits de la chaîne respiratoire peuvent, au même titre que les déficits enzymatiques du métabolisme glucidique et du métabolisme lipidique, entraîner une intolérance à l’exercice, des contractures musculaires et une rhabdomyolyse avec ou sans myoglobinurie, comme cela est maintenant parfaitement admis dans la littérature.

A - GLYCOGÉNOSE :

Les différents déficits sont successivement envisagés par ordre d’apparition dans la voie métabolique.

1- Déficit en phosphorylase kinase :

L’enzyme phosphorylase kinase est une enzyme importante de la glycogénolyse parce qu’elle active la myophosphorylase en réponse à une stimulation hormonale via un signal AMPcylique, ou à une commande neuronale via un signal calcique.

Quatre manifestations cliniques principales sont décrites selon le tissu impliqué (foie, muscle...) et le mode de transmission (autosomique récessif ou récessif lié à l’X). L’enzyme est un multimère composé de quatre sous-unités a, b, c répétées quatre fois.

Les isoformes musculaires et hépatiques de la sous-unité a sont codées par un gène porté par le chromosome X ainsi que les isoformes muscles et testicules de la sous-unité c.

Les autres sous-unités sont portées par des autosomes.

La forme purement musculaire du déficit en phosphorylase kinase se manifeste chez l’adulte par un tableau d’intolérance à l’exercice avec contractures musculaires douloureuses pendant l’exercice et épisodes de rhabdomyolyse d’intensité suffisante pour entraîner une myoglobinurie.

Le test d’exercice sous ischémie montre une élévation normale des lactates.

Le diagnostic repose sur l’analyse de la biopsie musculaire avec accumulation glycogénique modérée, essentiellement dans les espaces sous-sarcolemmiques et intermyofibrillaires en électronique, alors qu’en histochimie on détecte une faible coloration pour la phosphorylase « a ».

Le déficit de l’activité enzymatique est détectable par le dosage biochimique dans le muscle et/ou sur éléments figurés du sang.

Une douzaine de cas ont été décrits dans la littérature, essentiellement chez des hommes, dont deux ont été rapportés à une mutation dans le gène de l’isoforme am.

La forme clinique touchant muscles et foie qui se traduit par une hépatomégalie avec hypoglycémie de jeûne avec faiblesse musculaire et retard du développement a été décrite chez l’enfant.

Sa transmission est autosomique récessive.

Les mutations décrites à ce jour concernent le gène de la sous-unité b.

2- Déficit en myophosphorylase :

Le déficit en myophosphorylase (isoenzyme musculaire de la phosphorylase a) est la glycogénose musculaire la plus représentative (glycogénose de type V, maladie de McArdle).

La description a été faite en 1951 par McArdle qui notait que l’exercice ischémique entraînait des contractures douloureuses de l’avant-bras électriquement silencieuses, insistant sur la différence avec des crampes neurogènes.

Sa fréquence est sans doute mésestimée.

* Tableau clinique :

La présentation est stéréotypée, dominée par l’intolérance à l’exercice avec myalgie, fatigue, raideur et faiblesse dans les muscles sollicités, cédant avec le repos.

L’exercice nécessaire pour faire apparaître les symptômes varie considérablement d’un patient à l’autre mais se produit toujours pour des exercices brefs, intenses isométriques, comme soulever un poids lourd ou maintenir un exercice dynamique même mineur (monter une côte en marchant, lire un livre tenu dans les mains).

Paradoxalement, la marche en terrain plat est parfaitement bien tolérée.

Le phénomène dit de second souffle est classique : un bref repos lorsque apparaissent les myalgies induites par l’exercice permet de reprendre l’activité.

Un signe fréquent et caractéristique est l’incapacité à étendre les doigts après avoir effectué un exercice forcé de maintien en flexion.

La sévérité des symptômes est extrêmement variable. Certains patients se plaignent d’une simple fatigue, souvent considérée comme psychogène.

Dans d’autres cas, les épisodes sont purement rhabdomyolytiques sans manifestation douloureuse.

La découverte sur une insuffisance rénale aiguë postmyoglobinurique n’est pas rare.

Quelques observations de déficits musculaires fixés, notamment scapulaires, ont été rapportées.

Une variante clinique grave est possible chez l’enfant avec hypotonie, déficit ventilatoire ou syndrome de mort subite.

* Diagnostic :

Sur un plan purement clinique, les diagnostics différentiels doivent se faire avec les autres glycogénoses musculaires et certaines maladies du métabolisme lipidique, essentiellement le déficit en CPT.

Des myoglobinuries à l’exercice peuvent être la manifestation princeps de dystrophinopathie ou d’hyperthermie maligne.

Chez les patients atteints de dystrophinopathie, le taux de créatine kinase entre les attaques est habituellement beaucoup plus haut que dans les déficits en myophosphorylase où il se normalise en intercritique.

Dans les cas d’hyperthermie maligne, la transmission est autosomique dominante et il existe une histoire familiale caractéristique de rhabdomyolyse induite par les anesthésiques.

Le déficit en acide adénosine monophosphorique (AMP) désaminase peut se traduire par une intolérance à l’exercice isolée, de même, cette plainte de fatigue et de difficulté à l’effort sans myoglobinurie est une plainte classique chez les patients psychogènes et est une des manifestations de syndrome de fatigue chronique.

Mais ces diagnostics ne doivent être posés qu’après s’être assuré de la normalité des créatines kinases, même dans les jours qui suivent des efforts physiques, de la normalité du test d’effort sous ischémie, et au moindre doute amener à la réalisation d’une biopsie musculaire.

Le diagnostic positif repose sur le test d’effort sous ischémie à l’avant-bras qui montre l’absence d’augmentation de la concentration veineuse de lactate sur une courbe de 10 minutes alors que l’ammoniémie dosée parallèlement monte normalement.

Ce test est anormal dans d’autres glycogénoses, il n’est donc pas spécifique du déficit en myophosphorylase.

Le diagnostic définitif nécessite une biopsie musculaire qui montre une myopathie par surcharge glycogénique visible à la coloration de l’acide périodique Schiff (PAS) et avec absence de coloration à l’analyse histoenzymatique pour la myophosphorylase.

Des dosages biochimiques montrant l’augmentation de concentration du glycogène dans un échantillon musculaire et un déficit partiel de l’activité myophosphorylase sont associés.

De nombreuses mutations différentes sont accessibles sur une étude de l’ADN isolé à partir d’un élément figuré du sang, l’origine ethnique permettant d’orienter la recherche de la mutation.

La mutation la plus commune en Amérique du Nord et en Europe est une substitution de cytosine en thymine dans le codon 49 de l’exon 1 du gène de l’isoenzyme musculaire de la myophosphorylase portée par le chromosome 11.

Il s’agit d’une mutation stop qui représente 81 % des allèles anormaux chez les patients britanniques, 56 % dans la population germanique, 32 % dans une population méditerranéenne.

Dans la population japonaise, plus de 70 % des mutations portent sur le codon 708/709 de l’exon 17.

L’étude en résonance magnétique du phosphore 31 montre l’absence d’acidification pendant l’exercice ischémique et une chute anormale du rapport phosphocréatine sur phosphate inorganique.

* Physiopathologie :

La diminution de l’activité enzymatique entraîne un bloc de la glycolyse anaérobie majoritairement nécessaire dans les exercices isométriques et un bloc dans l’utilisation du glycogène en aérobie lorsque l’exercice dynamique atteint 50 % du VO2max.

La consommation maximale en oxygène peut être rétablie par une perfusion de glucose.

Haller et al ont démontré qu’il existait une diminution de concentration de la pompe à sodium sur des biopsies musculaires de patients porteurs de maladies de McArdle expliquant l’augmentation de la kaliémie lors de l’exercice chez ces patients et la diminution du potentiel d’action lors de stimulations répétitives.

La contracture électriquement silencieuse serait liée à une modification du flux calcique.

La pathogénie des contractures et de la myoglobinurie reste inconnue.

La déplétion en composés phosphorés de haute énergie, particulièrement d’ATP, est depuis longtemps considérée comme responsable, mais il n’y a aucune démonstration expérimentale.

L’augmentation de la créatine kinase sérique est témoin de la nécrose des fibres qui apparaît avec l’activité quotidienne.

L’effet cumulatif de ces microtraumatismes des fibres musculaires finit, au bout d’un certain nombre d’années, par entraîner une faiblesse fixée chez les patients les plus âgés.

DiMauro a démontré que, passé l’âge de 40 ans, la moitié des patients avaient un déficit alors que l’âge moyen des patients diagnostiqués tourne autour de 28 ans. Plus de 16 mutations différentes peuvent entraîner un phénotype de McArdle.

Dans la plupart des cas, l’activité myophosphorylase est non détectable biochimiquement dans le muscle.

Les ARN messagers peuvent aussi être à un taux non détectable, mais aussi diminués en concentration ou de structure tronquée.

Ces variations de niveau d’expression, tout comme les variations d’activité, expliquent les différents degrés de gravité du phénotype.

Ces facteurs peuvent aussi expliquer l’expression préférentielle chez le sujet mâle.

* Traitements :

La plupart des patients atteints apprennent eux-mêmes à adapter leur style de vie et connaissent leurs limites de tolérance à l’exercice.

Le déficit proximal apparaît chez les sujets les plus âgés et entraîne une déficience chronique le plus souvent peu marquée.

L’insuffisance rénale aiguë est la complication la plus grave, présente chez près de 50 % des patients présentant des accès de myoglobinurie.

Dans ces cas, l’hydratation pour induire une diurèse peut être suffisante mais une dialyse rénale est parfois nécessaire.

Il n’y a pas de thérapie spécifique.

Un régime riche en protéines a été rapporté comme bénéfique mais l’administration orale d’aminoacides branchés n’améliore pas les capacités d’effort.

Un entraînement aérobique entraîne une amélioration des capacités à l’exercice et une amélioration des capacités d’oxygénation.

L’utilisation de la vitamine B6, parce qu’elle apporte des phosphates, est une aide simple.

L’administration de créatine a été essayée chez ces patients, l’amélioration des performances semble démontrée mais au prix d’une augmentation de la rhabdomyolyse.

Des essais de thérapie génique ont utilisé un adénovirus recombinant contenant un ADN complémentaire de la myophosphorylase humaine qui a été efficacement implanté dans un modèle de mouton déficient en phosphorylase et dans des myoblastes humains.

3- Déficits en phosphofructokinase :

Dans sa forme typique, le déficit en phosphofructokinase (PFK) (glycogénose type VII ou maladie de Tarui) n’est pas cliniquement différent de la maladie de McArdle.

En revanche, des analyses biologiques simples comme l’augmentation de la concentration de bilirubine et du taux de réticulocytes, témoin d’une anémie hémolytique associée, sont des éléments d’orientation intéressants.

C’est une affection très rare, une quarantaine de cas ont été rapportés dans la littérature.

* Présentation clinique :

Typiquement, il s’agit d’une intolérance à l’exercice accompagnée de douleurs musculaires avec contractures dans les muscles sollicités, cédant au repos.

Cette intolérance apparaît dès la petite enfance et généralement reste, jusqu’à l’adolescence, non prise en considération.

Les symptômes sont plus importants avec les exercices isométriques ou des exercices dynamiques intenses.

L’intolérance à l’exercice s’aggrave lors de la prise de carbohydrates.

Chez quelques patients, le phénomène de second souffle est observé.

Néanmoins, si l’exercice est poursuivi, la nécrose musculaire et la myoglobinurie secondaires apparaissent.

Quelques patients se présentent avec un ictère hémolytique, d’autres ont des crises de goutte hyperuricémiques.

Les faiblesses musculaires permanentes peuvent apparaître après de nombreuses années d’évolution.

Une autre forme clinique est une myopathie sévère de l’enfance avec déficience respiratoire et décès avant l’âge de 2 ans.

Biologiquement, on met en évidence une augmentation des créatines kinases essentiellement fluctuantes avec l’activité physique.

Une réticulocytose modérée et une augmentation de la bilirubinémie, ainsi qu’une hyperuricémie sont présentes chez la plupart des patients.

Le test d’ischémie à l’avant-bras est utile mais non spécifique, donnant la même réponse dans les déficits en myophosphorylase.

Néanmoins, il peut y avoir une augmentation du taux de pyruvate, modérée par la mise en place d’une perfusion de glucose à 5 %, alors que le pic d’ammoniémie est anormalement élevé.

D’une façon générale, la prise de glucose aggrave l’intolérance à l’effort du déficit en PFK.

Les études en résonance magnétique du phosphore 31 montrent l’accumulation des intermédiaires glycolytiques apparaissant avec un exercice même léger sous forme de monoesters phosphorylés, qui apparaissent aussi dans d’autres déficits de la glycolyse mais pas dans les déficits en myophosphorylase.

* Diagnostic :

De même que pour les déficits en myophosphorylase, la distinction doit être faite avec les autres glycogénoses, déficits en CPT II, les dystrophies myopathiques, l’hyperthermie maligne, le déficit en AMPD...

Le diagnostic positif est apporté par la biopsie musculaire qui montre une accumulation glycogénique à la coloration du PAS essentiellement en périphérie des fibres et la présence de polysaccharides anormaux, particulièrement chez les patients les plus âgés, colorée intensément par le PAS mais non digérée par des diastases.

Le déficit enzymatique est démontré par l’analyse histoenzymatique et par le dosage biochimique.

En ultrastructure, le glycogène anormal est composé de matériel finement granulaire et filamenteux semblable aux polysaccharides qui s’accumulent dans les déficits en enzymes branchantes.

La reconnaissance actuelle de plusieurs déficits moléculaires dans le gène de l’isoenzyme musculaire de la PFK permet l’identification de patients simplement suspectés en utilisant de l’ADN isolé à partir d’éléments figurés du sang. Une mutation dans l’exon 5 représente 60 % des cas dans une population juive ashkénaze.

* Physiopathologie :

La PFK est une enzyme tétramérique sous le contrôle de trois loci autosomiques : un porté par le chromosome 1 code l’isoenzyme musculaire, un sur le chromosome 21 code pour l’isoenzyme hépatique et un sur le chromosome 10 pour l’isoenzyme plaquettaire.

Les trois sous-unités sont exprimées de façon variable dans les différents tissus.

Le muscle humain mature n’exprime que la sous-unité musculaire et contient un homotétramère M4 alors que l’érythrocyte exprime à la fois les sous-unités muscle et foie et contient cinq isoenzymes différents : les deux homotétramères M4 et L4, et trois formes hybrides.

Différentes mutations ont été identifiées chez les patients d’origine ethnique différente avec une hétérogénéité génique comparable à celle du déficit en myophosphorylase.

L’érythrocyte contient une sous-unité musculaire, ce qui explique l’anémie hémolytique associée.

L’effet négatif de l’apport en carbohydrates sur la tolérance à l’exercice est attribué au fait que le glucose diminue la concentration sanguine en acide gras et en corps cétonique qui sont les substrats alternatifs et responsables du second souffle chez les patients déficients.

La pathogénie de la contracture et de la myoglobinurie demeure ici également inconnue, l’accumulation de métabolites anormaux comme l’ADP pourrait expliquer le phénomène de fatigue.

Des études d’exercice en flexion plantaire isométrique en aérobie et en anaérobie indiquent une réduction du turn over du cycle des acides tricarboxyliques qui pourrait expliquer la fatigue.

* Traitements :

La plupart des patients adaptent leur style de vie à leurs déficits.

Une faiblesse proximale peut apparaître après l’âge de 50 ou 60 ans, pouvant limiter l’indépendance fonctionnelle.

La myoglobinurie est rare, mais, là encore, peut être source d’insuffisance rénale.

Il n’y a pas de thérapeutique spécifique.

L’administration de sucre pur est non seulement sans effet mais peut aussi être délétère, comme noté plus haut.

Un régime riche en protéines et un entraînement aérobique ont été démontrés comme bénéfiques chez certains patients.

Un régime cétogène peut être considéré chez les enfants porteurs d’une forme sévère.

4- Déficit en phosphoglycérate kinase :

Le déficit en phosphoglycérate kinase (PGK) ou glycogénose type IX est la seule glycogénose à transmission récessive liée à l’X.

Elle est le plus souvent exprimée par une anémie hémolytique et une encéphalopathie.

Un tableau myopathique a été rapporté chez quelques patients.

Tous présentaient une intolérance à l’exercice avec contractures douloureuses et myoglobinurie. Le déficit moléculaire a été confirmé chez deux de ces patients.

Les variations phénotypiques sont difficiles à comprendre puisque la PGK est une enzyme monomérique codée par un seul gène situé en Xq13 exprimé dans tous les tissus, sauf le testicule, et qui porte une isoenzyme spécifique.

PGK II est codé par un gène porté par le chromosome 19.

Différents taux d’activité résiduelle dans les différents tissus n’expliquent pas complètement l’hétérogénéité phénotypique.

5- Déficit en phosphoglycérate mutase :

Le déficit en phosphoglycérate mutase (PGAM) (glycogénose type X) se traduit exclusivement par une pathologie musculaire entraînant un tableau d’intolérance à l’exercice avec contractures douloureuses et myoglobinurie récurrente.

Le test d’exercice sous ischémie montre une élévation du taux de lactate, mais celle-ci reste faible entre 1,5 et 2 fois le taux de base, alors que l’ammoniémie augmente fortement (plus de 7 fois la normale).

La PGAM est une enzyme dimérique constituée d’une sous-unité musculaire spécifique et d’une sous-unité cerveau spécifique, le muscle normal contenant un homodimère MM à 95 %.

Bien que la sous-unité M soit présente dans le coeur, aucune cardiomyopathie n’a été jusque-là rapportée. Une douzaine de patients ont été décrits dans la littérature.

Trois déficits moléculaires distincts ont été identifiés dans le gène de la sous-unité PGAM-M localisé en 7p12- 13.

La contracture musculaire serait ici causée par un flux calcique et, dans cette hypothèse, un traitement par dantrolènesodium a été proposé à la dose de 200 mg par jour.

6- Déficit en lactate déshydrogénase :

La découverte d’un déficit en LDH (glycogénose type XI) a été faite sur l’observation d’un patient avec myoglobinurie intense et dont le taux de créatine kinase était élevé alors que le taux de LDH restait très bas.

À ce tableau évocateur de glycogénose s’associaient des manifestations cutanées.

La LDH est une enzyme tétramérique composée en proportion variable d’une sous-unité muscle spécifique (LDH-M) et d’une sousunité cardiaque.

L’expression des différentes isoenzymes est régulée pendant le développement, la forme M4 prédomine dans le muscle squelettique, la peau, mais aussi le foie et l’utérus.

Lors du test sous ischémie, il n’y a pas d’augmentation de lactate mais une forte augmentation du pyruvate.

Les créatines kinases sont élevées au décours de l’épisode rhabdomyolytique alors que la LDH sérique reste basse.

L’activité LDH dans le muscle ne dépasse pas 5 % de l’activité témoin.

Le gène de la sous-unité musculaire est porté par le chromosome 11.

Trois mutations différentes ont été identifiées chez des patients japonais présentant un tableau d’intolérance à l’exercice, parmi lesquels trois femmes avaient présenté des accouchements dystociques.

B - DÉFICIT DU MÉTABOLISME DES LIPIDES :

1- Déficit en carnitine palmityl transférase II (CPT II) :

Ce déficit enzymatique a été identifié en 1973 chez deux frères qui présentaient un tableau de crise aiguë d’intolérance à l’exercice avec myoglobinurie, décrit au départ comme déficit en CPT, la distinction entre les types I et II n’étant pas faite à cette époque.

Aucun des deux frères ne présentait de manifestation lors d’exercices brefs et intenses, aucun ne présentait d’épisodes douloureux, mais néanmoins des contractures précédant la myoglobinurie et tous deux avaient essentiellement des manifestations lors d’efforts prolongés, tous deux identifiant le jeûne comme un facteur aggravant.

* Présentation clinique :

La forme clinique la plus classique se présente chez l’adolescent ou l’adulte jeune, essentiellement des hommes, avec épisodes aigus myoglobinuriques survenant après un exercice prolongé, non nécessairement important.

Les facteurs favorisants incluent le jeûne mais également l’exposition au froid, le manque de sommeil, spécialement chez l’enfant, une maladie infectieuse intercurrente avec fièvre.

Entre les crises, l’examen clinique est normal.

Les épisodes myoglobinuriques ne sont pas caractérisés par des contractures douloureuses, dans certains cas la manifestation principale est une détresse respiratoire post-effort.

Il n’y a aucun signe de rhabdomyolyse entre les épisodes aigus.

* Diagnostic :

Le diagnostic différentiel doit se faire avec d’autres déficits enzymatiques, notamment les glycogénoses, mais aussi le déficit en coenzyme Q10 ou quelques types de déficits de la b-oxydation.

De même, des dystrophies musculaires peuvent entraîner des myoglobinuries d’effort.

Le diagnostic positif s’appuie sur la normalité du test d’ischémie à l’exercice à l’avant-bras et la normalité de l’examen électromyographique (EMG).

Les épreuves de jeûne peuvent entraîner une augmentation des créatines phosphokinases (CPK) alors qu’il n’y a pas de cétose marquée.

La biopsie musculaire est normale avec parfois une discrète accumulation lipidique.

Le diagnostic n’est affirmé que par l’analyse biochimique de l’activité CPT II sur un échantillon musculaire.

L’analyse moléculaire sur ADN sanguin est relativement facile puisqu’une mutation pathogénique prédomine nettement dans les populations européennes et nord-américaines.

Cette mutation est une transition sérine-leucine en position 113 (SH32) du gène de la CPT II situé en 1p32.

* Pathogénie :

La CPT II est une enzyme clef du cycle de la carnitine nécessaire pour le transport des chaînes longues d’acides gras depuis le cytosol vers la matrice mitochondriale. Deux enzymes CPT sont présentes, une à l’extérieur l’autre à l’intérieur de la membrane interne mitochondriale, codées par des gènes différents.

Bien qu’impliquée dans le même mécanisme, les tableaux cliniques sont totalement différents, le déficit en CPT I entraînant un tableau d’hypoglycémie dans l’enfance induite par le jeûne, parfois accompagné de manifestations neurologiques centrales type syndrome de Reye.

Le déficit en CPT II peut, à côté de la forme musculaire pure, avoir une expression phénotypique infantile grave, soit sous forme d’une hypoglycémie généralisée néonatale, soit sous forme d’une maladie hépatomusculaire avec également hypoglycémie, hépatomégalie, cardiomégalie, arythmie et signes de souffrance neurologique centrale.

* Traitement :

Il n’y a pas de traitement spécifique pour le déficit en CPT II.

Des conseils sont nécessaires pour éviter les exercices prolongés ou le jeûne. Un régime spécifique enrichi en acides gras à chaîne moyenne permet parfois d’améliorer la tolérance à l’exercice et d’espacer les crises myoglobinuriques.

2- Déficit de la b-oxydation :

Une meilleure exploration de la voie métabolique complexe de la b oxydation a montré l’importance potentielle de sa déficience comme cause de myoglobinurie récurrente.

L’acyl-CoA déshydrogénase à très longue chaîne (VLCAD) et la protéine mitochondriale trifonctionnelle (TFP), sont deux enzymes liées à la membrane interne mitochondriale.

Elles sont impliquées dans la dégradation des acides gras à longue chaîne tandis que les enzymes matricielles de la b-oxydation agissent sur les acyl-CoA à chaîne moyenne (MCAD) et à chaîne courte (SCAD).

Bien que les déficits en VLCAD et les déficits en TFP soient associés typiquement à un tableau associant cardiomyopathie, neuropathie périphérique, myopathie ou à un tableau clinique grave infantile avec hypoglycémie et les manifestations d’un pseudosyndrome de Reye ou encore un syndrome de mort subite, de plus en plus de cas sont rapportés avec des épisodes de myoglobinuries récidivantes similaires à ceux connus dans les déficits en CPT II.

Un phénotype de myoglobinurie récidivante a aussi été rapporté avec des déficits des enzymes de la b-oxydation cytosolique incluant les VLCAD et les SCAD.

Ce dernier déficit a été décrit chez une jeune fille de 16 ans présentant des crises aiguës d’encéphalopathie et de myoglobinurie déclenchées par le jeûne, associées à une cardiomyopathie dilatée.

C - DÉFICIT DE LA CHAÎNE RESPIRATOIRE :

Bien que l’intolérance à l’exercice soit une manifestation classique des encéphalopathies mitochondriales, elle passe généralement au deuxième plan derrière les manifestations neurologiques encéphalopathiques.

Ce n’est que récemment que des tableaux d’intolérance à l’exercice avec myalgie et myoglobinurie ont été reconnus comme seules présentations d’un déficit de la chaîne respiratoire.

1- Déficit en complexe I :

Bien qu’apparemment très rare, un déficit en complexe I peut se manifester par un tableau d’intolérance à l’exercice sévère et handicapant sur de très nombreuses années comme démontré chez un homme de 38 ans qui n’avait jamais présenté de myoglobinurie.

Dans cette observation, l’examen clinique et l’ensemble des explorations étaient strictement normaux, incluant le taux de créatine kinase et l’électromyogramme.

Le seul élément était une augmentation des lactates sanguins au repos.

Un cas similaire a été rapporté chez un homme de 43 ans avec un tableau identique d’intolérance à l’exercice depuis de nombreuses années avec myalgie mais néanmoins une faiblesse musculaire proximale.

Dans les deux cas, la biopsie musculaire a montré la présence de fibres ragged-red et une coloration normalement positive pour la cytochrome oxydase.

De même, l’analyse biochimique révélait un déficit modéré partiel en complexe I.

L’analyse moléculaire a identifié une mutation hétéroplasmique en position 11832 du génome mitochondrial dans le gène ND 4 dans le premier cas, mais une mutation pathogène dans le gène ND 1 de l’ADN mitochondrial.

2- Déficit en complexe III :

En 1993, Bouzidi et al ont rapporté un cas de déficit en complexe III mis en évidence dans le muscle d’un homme de 25 ans présentant un tableau d’intolérance à l’exercice et une mutation en position 15615 dans le gène du cytochrome b de l’ADN mitochondrial.

En 1998, une mutation voisine a été rapportée dans le même gène.

Depuis, de nombreux cas ont été identifiés par Andreu et al, faisant que ce phénotype clinique doit, en l’absence de manifestation de glycogénose ou d’accumulation lipidique, évoquer fortement une mutation dans le gène du cytochrome b.

3- Déficit en complexe IV :

Deux cas ont été rapportés dans la littérature, décrivant deux tableaux identiques avec épisodes de myoglobinurie secondaires à un exercice intense et prolongé ou pouvant survenir dans un contexte de fébricule virale.

L’examen clinique reste normal en dehors des accès, de même que tous les examens biologiques incluant le taux de créatine kinase et de lactate.

Seule la biopsie musculaire a permis d’orienter vers une maladie de la chaîne respiratoire mitochondriale en montrant des fibres ragged-red et des fibres négatives pour la coloration de la cytochrome oxydase.

L’analyse biochimique a confirmé le déficit isolé en cytochrome oxydase et l’analyse génétique a révélé dans un cas une microdélétion de l’ADN mitochondrial dans la région du gène COX III de l’ADN mitochondrial, et dans l’autre cas une mutation non-sens hétéroplasmique dans le gène COX I de l’ADN mitochondrial.

4- Déficit en coenzyme Q10 :

Cinq patients ont été décrits à ce jour atteints d’un déficit en coenzyme Q10 musculaire.

Le tableau clinique est caractérisé par la triade : intolérance à l’exercice et myoglobinurie récidivante, atteinte neurologique centrale avec crise épileptique ou retard mental, fibres ragged-red associées à une myopathie lipidique sur la biopsie musculaire.

Il faut certainement considérer comme un important élément d’orientation cette association car la coenzyme Q10, bien que partie intégrante de la chaîne respiratoire mitochondriale en assurant le transfert des électrons depuis les complexes I et II vers le complexe III, représente également l’accepteur final d’électrons à partir de la b-oxydation.

C’est donc à la fois un acteur du métabolisme lipidique et de la phosphorylation oxydative.

5- Autres déficits : le déficit en adénylate déaminase :

Le déficit en adénylate déaminase (AMPD) est une maladie musculaire à manifestations diverses.

Ce déficit est généralement asymptomatique.

La plainte la plus commune est représentée par une sensation de raideur plus ou moins douloureuse après l’exercice.

Chez d’autres, enfin, il s’agit d’un tableau plus complet avec faiblesse permanente et hyporéflexie, paresthésie, épisodes de paralysie périodique et infections répétées dans l’enfance.

Le taux de créatine kinase peut être élevé, mais le plus souvent normal, et la myoglobinurie extrêmement rare.

La biopsie musculaire est histologiquement normale mais un marquage histochimique spécifique apporte le diagnostic en identifiant le déficit enzymatique.

Les analyses moléculaires ont montré qu’une mutation commune dans le gène AMPD-1 (Q12X) qui code pour l’isoenzyme musculaire est retrouvée dans 2 % des déficits objectivés dans la population générale.

La physiopathologie en demeure inconnue, le rôle exact et fonctionnel de l’enzyme restant encore relativement obscur.

Un élément important est apporté par l’observation chez deux enfants d’un déficit en AMPD avec myoglobinurie précoce associé respectivement à un déficit en myophosphorylase et en PFK.

Ce déficit est-il un facteur aggravant ici le phénotype des glycogénoses ou est-ce une association silencieuse purement fortuite ?

De telles associations sont également courantes avec une dystrophinopathie ou une amyotrophie spinale.

Suite

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