Les myopathies métaboliques sont dues à une incapacité de la
cellule musculaire à produire l’énergie suffisante à l’activité
mécanique du cycle association/dissociation actine-myosine
responsable de la contraction.
En d’autres termes, les myopathies
métaboliques sont la traduction d’une inadéquation entre les
disponibilités et capacités à produire de l’adénosine triphosphate
(ATP) et la demande locale en énergie chimique transformable en
énergie mécanique.
Cette inadéquation peut être liée à une baisse
des capacités intrinsèques par déficit génétique d’un maillon des
voies métaboliques ou à un élément extrinsèque qui en réduit le
fonctionnement.
Ce déficit peut être total et s’exprimer dès les
phases précoces de la vie par une hypotonie des muscles
squelettiques et du diaphragme dans un contexte de défaillance multitissulaire, ou être partiel et ne s’exprimer qu’à l’adolescence ou
chez l’adulte à l’occasion d’efforts physiques ou lors du jeûne par
un épisode aigu avec contractures musculaires douloureuses,
nécroses musculaires intenses et brutales (rhabdomyolyse), ailleurs,
enfin, la souffrance chronique conduit à un tableau progressif
myopathique.
Nous décrivons ici les anomalies du métabolisme du glycogène et
des acides gras responsables de manifestations neuromusculaires.
Il
n’existe pas de données épidémiologiques précises de ces
pathologies qui sont considérées comme des maladies rares.
Leur
présentation clinique est différente chez l’enfant et chez l’adulte.
Les
formes à expression infantile sont des formes graves, mettant en jeu
le pronostic vital correspondant à des déficits enzymatiques
complets, rarement purement myopathiques, l’élément de premier
plan étant une hypotonie généralisée avec défaillance respiratoire et
troubles métaboliques associés de type hypoglycémie, acidose
lactique et hyperammoniémie.
Les formes à révélation adulte
sont des formes moins sévères correspondant à des déficits partiels
pouvant se traduire soit par des accès récurrents de souffrance
musculaire aiguë lors d’exercices physiques ou du moins à
l’occasion d’exercices physiques avec rhabdomyolyse plus au moins
intenses, soit sous forme d’une myopathie déficitaire, simple
fatigabilité ou véritable myopathie des ceintures.
C’est pourquoi,
dans ce contexte pratique et limité, nous ne décrivons pas les
maladies métaboliques de l’enfant ou erreurs innées du métabolisme
mais nous limitons à ne considérer que les maladies du métabolisme
énergétique à expression purement musculaire, représentées le plus
souvent par des formes à révélation adulte.
Elles sont ici classées
selon une approche clinique en accès récurrents d’intolérance à
l’exercice avec rhabdomyolyse ou en formes myopathiques pures
avec faiblesse fixée d’évolution chronique.
C’est un groupe
hétérogène réunissant des maladies de surcharge : en glycogène ou
glycogénose, en lipides ou lipidose ou myopathie lipidique ; des
maladies lysosomiales comme le déficit en maltase acide et des
maladies mitochondriales.
Histologiquement, cette classification se
retrouve avec des myopathies vacuolaires dans le cadre des
maladies de surcharge et lysosomiales ou des myopathies
mitochondriales quand il s’agit de déficit de la chaîne respiratoire avec fibres rouges déchiquetées au trichrome (fibres ragged-red).
Ailleurs, on ne détecte que les stigmates de la rhabdomyolyse par
des signes de nécrose-régénération.
Rappels physiologiques
et moléculaires :
L’énergétique musculaire et ses substrats varient essentiellement en
fonction du type, de l’intensité et de la durée de l’exercice, mais
aussi en fonction de l’alimentation et de l’entraînement physique.
Au repos, le muscle utilise essentiellement des acides gras.
À
l’opposé, l’énergie pour un exercice intense proche de la
consommation maximale en oxygène (VO2max), lors d’un exercice
dynamique ou du développement d’une force maximale
isométrique, provient de la glycolyse anaérobie, particulièrement
lorsque l’activité est brutale et l’accélération maximale.
Pour un
exercice sous-maximal, l’énergie utilisée dépend de l’intensité de
l’exercice : pour une faible intensité, inférieure à 50 % du VO2max,
la source essentielle est le glucose sanguin et les acides gras.
À une
intensité plus élevée, la proportion d’énergie provenant de
l’oxydation des carbohydrates augmente et le glycogène devient la
source énergétique la plus importante.
À 70-80 % du VO2max, le
glycogène est essentiel et la fatigue apparaît lorsqu’il n’est plus
disponible.
Le type de substrat utilisé pendant un exercice moyen
varie avec le temps de l’exercice selon une augmentation progressive
de l’utilisation des acides gras plutôt que du glucose jusqu’à
quelques heures d’exercice, après quelques heures d’exercice
l’oxydation lipidique est la source unique d’énergie.
La disponibilité
des acides gras est sans limite chez l’animal et chez une personne
de masse grasse normalement présente.
Les myopathies métaboliques sont dues à un dysfonctionnement des
voies de dégradation des principaux substrats énergétiques
cellulaires.
La répartition des différents types de fibres varie selon
les groupes musculaires et leur activité : les fibres de type II ont une
potentialité anaérobie quasi exclusive, les fibres de type I sont
équipées pour des réactions chimiques aérobies.
Le métabolisme
anaérobie consiste principalement en la dégradation du glycogène
et du glucose conduisant à la production de pyruvate (glycogénolyse
et glycolyse anaérobie).
Il permet une réponse au fur et à mesure
des besoins énergétiques.
Les étapes enzymatiques sont successives.
La dégradation du glycogène implique la libération progressive de
résidus glucoses soit dans le cytosol, soit par l’intermédiaire
d’enzymes lysosomiales, aboutissant à la formation de glucose
6-phosphate, élément charnière de la dégradation glycolytique
musculaire.
Chaque molécule de glucose est ensuite convertie en
deux molécules de pyruvate selon une voie cytosolique résultant en
la production nette de deux molécules d’ATP par molécules de
glucose transformées selon un processus strictement régulé pour ne
couvrir exclusivement que les besoins en ATP de la cellule.
Le pyruvate peut être converti en lactate dans le cytosol avec
intervention de l’enzyme lacticodéshydrogénase, selon un
mécanisme biologique de fermentation anaérobie lorsque la cellule
ne dispose pas de l’oxygène suffisant pour mettre en route la
deuxième voie princeps du métabolisme énergétique cellulaire que
représente la voie aérobie.
Cette deuxième voie est conditionnée par
le fonctionnement des mitochondries qui assurent la respiration
cellulaire (consommation d’oxygène et production de CO2) couplée
à la phosphorylation de l’acide adénosine disphosphorique (ADP)
en ATP (phosphorylation oxydative).
Cette voie aérobie est
alimentée par l’entrée du pyruvate produit dans le cytosol entrant
dans la mitochondrie grâce à un complexe multiprotéique : la
pyruvate déshydrogénase qui permet la production d’acétyl-CoA.
Concernant les acides gras, la b-oxydation mitochondriale est un
processus complexe qui implique le transport d’acyl-CoA activé à
l’intérieur de la mitochondrie (transporteurs carnitine et protéines
translocases : carnitine palmityl transférase [CPT]) et le retrait
séquentiel de deux unités carbonées acétyl-CoA nécessitant
l’intervention de plusieurs enzymes essentiellement des acyl-CoA
déshydrogénases (ADs).
L’acétyl-CoA est ainsi la résultante
commune de la dégradation des carbohydrates et des acides gras.
L’acétyl-CoA est lui-même transformé soit en la production de corps
cétoniques, soit utilisé pour alimenter le cycle des acides
tricarboxyliques par son union avec l’oxaloacétate pour former du
citrate qui est à son tour métabolisé pour produire des équivalents
réduits (NADH+H+, FADH2) dans des réactions de décarboxylations
produisant du CO2.
Les équivalents réduits sont conduits jusqu’à
l’oxygène moléculaire à travers les complexes multiprotéiques
enzymatiques de la chaîne respiratoire mitochondriale, finalement
couplés à la phosphorylation de l’ADP en ATP.
Cette dernière étape,
ou couplage oxydation-phosphorylation, repose sur l’activité
fonctionnelle de quatre complexes pour le transfert des électrons
(complexe I à IV ou cytochrome oxydase) le long de la membrane
mitochondriale avec efflux de protons et l’activité du complexe V
(ou ATP synthase) qui utilise en retour un influx de protons.
À
de rares exceptions près, l’ensemble des maladies primitives
déficitaires atteignant ces voies métaboliques est dû à des mutations
génétiques dans les gènes des enzymes et protéines participant aux
complexes protéiques impliqués.
Le mode de transmission de la
majorité des maladies du métabolisme du glycogène et du glucose,
ainsi que des maladies du métabolisme lipidique, est de type
autosomique récessif.
La plupart des composants structuraux de la
mitochondrie sont codés par des gènes nucléaires et assemblés à
l’intérieur de la mitochondrie, la transmission de leur déficience
génétique répond aux lois mendéliennes.
Treize sous-unités
protéiques des composants de la chaîne respiratoire et du couplage
oxydation-phosphorylation, deux acides ribonucléiques (ARN)
ribosomaux et 22 ARN de transferts sont codés par l’acide
désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial d’hérédité maternelle.
Quant aux myopathies métaboliques secondaires, elles
correspondent à des processus toxiques agissant sur l’un des
maillons de ces voies énergétiques.
Déficits métaboliques responsables
d’accès d’intolérance à l’exercice
avec rhabdomyolyse :
Conformément au concept selon lequel le métabolisme du glycogène
est indispensable pour les exercices intenses, les patients présentant
une glycogénose ont une symptomatologie accompagnant l’effort
physique survenant pendant celui-ci et corrélée à son intensité.
De
plus, ce sont les muscles qui ont été impliqués dans l’exercice qui
présentent les manifestations oedémateuses ou contracturantes les
plus importantes.
En ce qui concerne les désordres métaboliques
lipidiques comme les déficits en CPT II, des épisodes
rhabdomyolytiques, d’intensité suffisante pour s’accompagner de
myoglobinurie, apparaissent dans les suites d’un exercice modéré
mais prolongé marqué par des myalgies dans les muscles les plus
sollicités, mais jamais accompagnés d’un phénomène de contracture
pendant l’effort.
La chaîne respiratoire mitochondriale, bien que
maillon important du métabolisme oxydatif où est fabriqué l’ATP
par l’oxydation des carbohydrates et des lipides, a, jusqu’à
récemment, été peu prise en considération.
Pourtant, les déficits de
la chaîne respiratoire peuvent, au même titre que les déficits
enzymatiques du métabolisme glucidique et du métabolisme
lipidique, entraîner une intolérance à l’exercice, des contractures
musculaires et une rhabdomyolyse avec ou sans myoglobinurie,
comme cela est maintenant parfaitement admis dans la littérature.
A - GLYCOGÉNOSE :
Les différents déficits sont successivement envisagés par ordre
d’apparition dans la voie métabolique.
1- Déficit en phosphorylase kinase
:
L’enzyme phosphorylase kinase est une enzyme importante de la
glycogénolyse parce qu’elle active la myophosphorylase en réponse
à une stimulation hormonale via un signal AMPcylique, ou à une
commande neuronale via un signal calcique.
Quatre manifestations
cliniques principales sont décrites selon le tissu impliqué (foie,
muscle...) et le mode de transmission (autosomique récessif ou
récessif lié à l’X). L’enzyme est un multimère composé de quatre
sous-unités a, b, c répétées quatre fois.
Les isoformes musculaires et
hépatiques de la sous-unité a sont codées par un gène porté par le
chromosome X ainsi que les isoformes muscles et testicules de la
sous-unité c.
Les autres sous-unités sont portées par des autosomes.
La forme purement musculaire du déficit en phosphorylase kinase
se manifeste chez l’adulte par un tableau d’intolérance à l’exercice
avec contractures musculaires douloureuses pendant l’exercice et
épisodes de rhabdomyolyse d’intensité suffisante pour entraîner une
myoglobinurie.
Le test d’exercice sous ischémie montre une
élévation normale des lactates.
Le diagnostic repose sur l’analyse de
la biopsie musculaire avec accumulation glycogénique modérée,
essentiellement dans les espaces sous-sarcolemmiques et
intermyofibrillaires en électronique, alors qu’en histochimie on
détecte une faible coloration pour la phosphorylase « a ».
Le déficit
de l’activité enzymatique est détectable par le dosage biochimique
dans le muscle et/ou sur éléments figurés du sang.
Une douzaine
de cas ont été décrits dans la littérature, essentiellement chez des
hommes, dont deux ont été rapportés à une mutation dans le gène
de l’isoforme am.
La forme clinique touchant muscles et foie qui se traduit par une
hépatomégalie avec hypoglycémie de jeûne avec faiblesse
musculaire et retard du développement a été décrite chez l’enfant.
Sa transmission est autosomique récessive.
Les mutations décrites
à ce jour concernent le gène de la sous-unité b.
2- Déficit en myophosphorylase :
Le déficit en myophosphorylase (isoenzyme musculaire de la
phosphorylase a) est la glycogénose musculaire la plus
représentative (glycogénose de type V, maladie de McArdle).
La
description a été faite en 1951 par McArdle qui notait que
l’exercice ischémique entraînait des contractures douloureuses de
l’avant-bras électriquement silencieuses, insistant sur la différence
avec des crampes neurogènes.
Sa fréquence est sans doute
mésestimée.
* Tableau clinique :
La présentation est stéréotypée, dominée par l’intolérance à
l’exercice avec myalgie, fatigue, raideur et faiblesse dans les muscles
sollicités, cédant avec le repos.
L’exercice nécessaire pour faire
apparaître les symptômes varie considérablement d’un patient à
l’autre mais se produit toujours pour des exercices brefs, intenses
isométriques, comme soulever un poids lourd ou maintenir un
exercice dynamique même mineur (monter une côte en marchant,
lire un livre tenu dans les mains).
Paradoxalement, la marche en
terrain plat est parfaitement bien tolérée.
Le phénomène dit de
second souffle est classique : un bref repos lorsque apparaissent les
myalgies induites par l’exercice permet de reprendre l’activité.
Un signe fréquent et caractéristique est l’incapacité à étendre les
doigts après avoir effectué un exercice forcé de maintien en flexion.
La sévérité des symptômes est extrêmement variable. Certains
patients se plaignent d’une simple fatigue, souvent considérée
comme psychogène.
Dans d’autres cas, les épisodes sont purement rhabdomyolytiques sans manifestation douloureuse.
La découverte
sur une insuffisance rénale aiguë postmyoglobinurique n’est pas
rare.
Quelques observations de déficits musculaires fixés,
notamment scapulaires, ont été rapportées.
Une variante clinique
grave est possible chez l’enfant avec hypotonie, déficit ventilatoire
ou syndrome de mort subite.
* Diagnostic
:
Sur un plan purement clinique, les diagnostics différentiels doivent
se faire avec les autres glycogénoses musculaires et certaines
maladies du métabolisme lipidique, essentiellement le déficit en CPT.
Des myoglobinuries à l’exercice peuvent être la manifestation
princeps de dystrophinopathie ou d’hyperthermie maligne.
Chez les
patients atteints de dystrophinopathie, le taux de créatine kinase
entre les attaques est habituellement beaucoup plus haut que dans
les déficits en myophosphorylase où il se normalise en intercritique.
Dans les cas d’hyperthermie maligne, la transmission est
autosomique dominante et il existe une histoire familiale
caractéristique de rhabdomyolyse induite par les anesthésiques.
Le
déficit en acide adénosine monophosphorique (AMP) désaminase
peut se traduire par une intolérance à l’exercice isolée, de même,
cette plainte de fatigue et de difficulté à l’effort sans myoglobinurie
est une plainte classique chez les patients psychogènes et est une
des manifestations de syndrome de fatigue chronique.
Mais ces
diagnostics ne doivent être posés qu’après s’être assuré de la
normalité des créatines kinases, même dans les jours qui suivent
des efforts physiques, de la normalité du test d’effort sous ischémie,
et au moindre doute amener à la réalisation d’une biopsie
musculaire.
Le diagnostic positif repose sur le test d’effort sous ischémie à
l’avant-bras qui montre l’absence d’augmentation de la
concentration veineuse de lactate sur une courbe de 10 minutes alors
que l’ammoniémie dosée parallèlement monte normalement.
Ce test
est anormal dans d’autres glycogénoses, il n’est donc pas spécifique
du déficit en myophosphorylase.
Le diagnostic définitif nécessite
une biopsie musculaire qui montre une myopathie par surcharge
glycogénique visible à la coloration de l’acide périodique Schiff
(PAS) et avec absence de coloration à l’analyse histoenzymatique
pour la myophosphorylase.
Des dosages biochimiques
montrant l’augmentation de concentration du glycogène dans un
échantillon musculaire et un déficit partiel de l’activité myophosphorylase sont associés.
De nombreuses mutations
différentes sont accessibles sur une étude de l’ADN isolé à partir
d’un élément figuré du sang, l’origine ethnique permettant
d’orienter la recherche de la mutation.
La mutation la plus
commune en Amérique du Nord et en Europe est une substitution de cytosine en thymine dans le codon 49 de l’exon 1 du gène de
l’isoenzyme musculaire de la myophosphorylase portée par le
chromosome 11.
Il s’agit d’une mutation stop qui représente 81 %
des allèles anormaux chez les patients britanniques, 56 % dans la
population germanique, 32 % dans une population méditerranéenne.
Dans la population japonaise, plus de 70 % des
mutations portent sur le codon 708/709 de l’exon 17.
L’étude en résonance magnétique du phosphore 31 montre l’absence
d’acidification pendant l’exercice ischémique et une chute anormale
du rapport phosphocréatine sur phosphate inorganique.
* Physiopathologie :
La diminution de l’activité enzymatique entraîne un bloc de la
glycolyse anaérobie majoritairement nécessaire dans les exercices
isométriques et un bloc dans l’utilisation du glycogène en aérobie
lorsque l’exercice dynamique atteint 50 % du VO2max.
La
consommation maximale en oxygène peut être rétablie par une
perfusion de glucose.
Haller et al ont démontré qu’il existait
une diminution de concentration de la pompe à sodium sur des
biopsies musculaires de patients porteurs de maladies de McArdle
expliquant l’augmentation de la kaliémie lors de l’exercice chez ces
patients et la diminution du potentiel d’action lors de stimulations
répétitives.
La contracture électriquement silencieuse serait liée à
une modification du flux calcique.
La pathogénie des contractures
et de la myoglobinurie reste inconnue.
La déplétion en composés
phosphorés de haute énergie, particulièrement d’ATP, est depuis
longtemps considérée comme responsable, mais il n’y a aucune
démonstration expérimentale.
L’augmentation de la créatine kinase
sérique est témoin de la nécrose des fibres qui apparaît avec l’activité
quotidienne.
L’effet cumulatif de ces microtraumatismes des fibres
musculaires finit, au bout d’un certain nombre d’années, par
entraîner une faiblesse fixée chez les patients les plus âgés.
DiMauro
a démontré que, passé l’âge de 40 ans, la moitié des patients avaient
un déficit alors que l’âge moyen des patients diagnostiqués tourne autour de 28 ans. Plus de 16 mutations différentes peuvent
entraîner un phénotype de McArdle.
Dans la plupart des cas,
l’activité myophosphorylase est non détectable biochimiquement
dans le muscle.
Les ARN messagers peuvent aussi être à un taux
non détectable, mais aussi diminués en concentration ou de
structure tronquée.
Ces variations de niveau d’expression, tout
comme les variations d’activité, expliquent les différents degrés de
gravité du phénotype.
Ces facteurs peuvent aussi expliquer
l’expression préférentielle chez le sujet mâle.
* Traitements :
La plupart des patients atteints apprennent eux-mêmes à adapter
leur style de vie et connaissent leurs limites de tolérance à l’exercice.
Le déficit proximal apparaît chez les sujets les plus âgés et entraîne
une déficience chronique le plus souvent peu marquée.
L’insuffisance rénale aiguë est la complication la plus grave, présente
chez près de 50 % des patients présentant des accès de myoglobinurie.
Dans ces cas, l’hydratation pour induire une diurèse
peut être suffisante mais une dialyse rénale est parfois nécessaire.
Il n’y a pas de thérapie spécifique.
Un régime riche en protéines a
été rapporté comme bénéfique mais l’administration orale
d’aminoacides branchés n’améliore pas les capacités d’effort.
Un
entraînement aérobique entraîne une amélioration des capacités à
l’exercice et une amélioration des capacités d’oxygénation.
L’utilisation de la vitamine B6, parce qu’elle apporte des phosphates,
est une aide simple.
L’administration de créatine a été essayée
chez ces patients, l’amélioration des performances semble démontrée
mais au prix d’une augmentation de la rhabdomyolyse.
Des
essais de thérapie génique ont utilisé un adénovirus recombinant
contenant un ADN complémentaire de la myophosphorylase
humaine qui a été efficacement implanté dans un modèle de mouton
déficient en phosphorylase et dans des myoblastes humains.
3- Déficits en phosphofructokinase :
Dans sa forme typique, le déficit en phosphofructokinase (PFK)
(glycogénose type VII ou maladie de Tarui) n’est pas cliniquement
différent de la maladie de McArdle.
En revanche, des analyses
biologiques simples comme l’augmentation de la concentration de
bilirubine et du taux de réticulocytes, témoin d’une anémie hémolytique
associée, sont des éléments d’orientation intéressants.
C’est une affection très rare, une quarantaine de cas ont été
rapportés dans la littérature.
* Présentation clinique :
Typiquement, il s’agit d’une intolérance à l’exercice accompagnée
de douleurs musculaires avec contractures dans les muscles
sollicités, cédant au repos.
Cette intolérance apparaît dès la petite
enfance et généralement reste, jusqu’à l’adolescence, non prise en
considération.
Les symptômes sont plus importants avec les
exercices isométriques ou des exercices dynamiques intenses.
L’intolérance à l’exercice s’aggrave lors de la prise de carbohydrates.
Chez quelques patients, le phénomène de second souffle est observé.
Néanmoins, si l’exercice est poursuivi, la nécrose musculaire et la myoglobinurie secondaires apparaissent.
Quelques patients se
présentent avec un ictère hémolytique, d’autres ont des crises de
goutte hyperuricémiques.
Les faiblesses musculaires permanentes
peuvent apparaître après de nombreuses années d’évolution.
Une autre forme clinique est une myopathie sévère de l’enfance avec
déficience respiratoire et décès avant l’âge de 2 ans.
Biologiquement, on met en évidence une augmentation des créatines
kinases essentiellement fluctuantes avec l’activité physique.
Une
réticulocytose modérée et une augmentation de la bilirubinémie,
ainsi qu’une hyperuricémie sont présentes chez la plupart des
patients.
Le test d’ischémie à l’avant-bras est utile mais non
spécifique, donnant la même réponse dans les déficits en myophosphorylase.
Néanmoins, il peut y avoir une augmentation
du taux de pyruvate, modérée par la mise en place d’une perfusion
de glucose à 5 %, alors que le pic d’ammoniémie est anormalement
élevé.
D’une façon générale, la prise de glucose aggrave
l’intolérance à l’effort du déficit en PFK.
Les études en résonance
magnétique du phosphore 31 montrent l’accumulation des
intermédiaires glycolytiques apparaissant avec un exercice même
léger sous forme de monoesters phosphorylés, qui apparaissent
aussi dans d’autres déficits de la glycolyse mais pas dans les déficits
en myophosphorylase.
* Diagnostic
:
De même que pour les déficits en myophosphorylase, la distinction
doit être faite avec les autres glycogénoses, déficits en CPT II, les
dystrophies myopathiques, l’hyperthermie maligne, le déficit en
AMPD...
Le diagnostic positif est apporté par la biopsie musculaire
qui montre une accumulation glycogénique à la coloration du PAS
essentiellement en périphérie des fibres et la présence de
polysaccharides anormaux, particulièrement chez les patients les
plus âgés, colorée intensément par le PAS mais non digérée par des
diastases.
Le déficit enzymatique est démontré par l’analyse histoenzymatique et par le dosage biochimique.
En ultrastructure, le
glycogène anormal est composé de matériel finement granulaire et
filamenteux semblable aux polysaccharides qui s’accumulent dans
les déficits en enzymes branchantes.
La reconnaissance actuelle de
plusieurs déficits moléculaires dans le gène de l’isoenzyme
musculaire de la PFK permet l’identification de patients simplement
suspectés en utilisant de l’ADN isolé à partir d’éléments figurés du
sang. Une mutation dans l’exon 5 représente 60 % des cas dans une
population juive ashkénaze.
* Physiopathologie
:
La PFK est une enzyme tétramérique sous le contrôle de trois loci
autosomiques : un porté par le chromosome 1 code l’isoenzyme
musculaire, un sur le chromosome 21 code pour l’isoenzyme
hépatique et un sur le chromosome 10 pour l’isoenzyme
plaquettaire.
Les trois sous-unités sont exprimées de façon variable
dans les différents tissus.
Le muscle humain mature n’exprime que
la sous-unité musculaire et contient un homotétramère M4 alors que
l’érythrocyte exprime à la fois les sous-unités muscle et foie et
contient cinq isoenzymes différents : les deux homotétramères M4
et L4, et trois formes hybrides.
Différentes mutations ont été identifiées chez les patients d’origine
ethnique différente avec une hétérogénéité génique comparable à
celle du déficit en myophosphorylase.
L’érythrocyte contient une sous-unité musculaire, ce qui explique l’anémie hémolytique
associée.
L’effet négatif de l’apport en carbohydrates sur la tolérance
à l’exercice est attribué au fait que le glucose diminue la
concentration sanguine en acide gras et en corps cétonique qui sont
les substrats alternatifs et responsables du second souffle chez les
patients déficients.
La pathogénie de la contracture et de la myoglobinurie demeure ici également inconnue, l’accumulation de
métabolites anormaux comme l’ADP pourrait expliquer le
phénomène de fatigue.
Des études d’exercice en flexion plantaire
isométrique en aérobie et en anaérobie indiquent une réduction du turn over du cycle des acides tricarboxyliques qui pourrait expliquer
la fatigue.
* Traitements :
La plupart des patients adaptent leur style de vie à leurs déficits.
Une faiblesse proximale peut apparaître après l’âge de 50 ou 60 ans,
pouvant limiter l’indépendance fonctionnelle.
La myoglobinurie est
rare, mais, là encore, peut être source d’insuffisance rénale.
Il n’y a
pas de thérapeutique spécifique.
L’administration de sucre pur est
non seulement sans effet mais peut aussi être délétère, comme noté
plus haut.
Un régime riche en protéines et un entraînement aérobique ont été démontrés comme bénéfiques chez certains
patients.
Un régime cétogène peut être considéré chez les enfants
porteurs d’une forme sévère.
4- Déficit en phosphoglycérate kinase
:
Le déficit en phosphoglycérate kinase (PGK) ou glycogénose type
IX est la seule glycogénose à transmission récessive liée à l’X.
Elle est le plus souvent exprimée par une anémie hémolytique et une
encéphalopathie.
Un tableau myopathique a été rapporté chez
quelques patients.
Tous présentaient une intolérance à
l’exercice avec contractures douloureuses et myoglobinurie. Le
déficit moléculaire a été confirmé chez deux de ces patients.
Les variations phénotypiques sont difficiles à comprendre puisque
la PGK est une enzyme monomérique codée par un seul gène situé
en Xq13 exprimé dans tous les tissus, sauf le testicule, et qui porte
une isoenzyme spécifique.
PGK II est codé par un gène porté par le
chromosome 19.
Différents taux d’activité résiduelle dans les
différents tissus n’expliquent pas complètement l’hétérogénéité
phénotypique.
5- Déficit en phosphoglycérate mutase :
Le déficit en phosphoglycérate mutase (PGAM) (glycogénose
type X) se traduit exclusivement par une pathologie musculaire
entraînant un tableau d’intolérance à l’exercice avec contractures
douloureuses et myoglobinurie récurrente.
Le test
d’exercice sous ischémie montre une élévation du taux de lactate,
mais celle-ci reste faible entre 1,5 et 2 fois le taux de base, alors que
l’ammoniémie augmente fortement (plus de 7 fois la normale).
La PGAM est une enzyme dimérique constituée d’une sous-unité
musculaire spécifique et d’une sous-unité cerveau spécifique, le
muscle normal contenant un homodimère MM à 95 %.
Bien que la sous-unité M soit présente dans le coeur, aucune cardiomyopathie
n’a été jusque-là rapportée. Une douzaine de patients ont été décrits
dans la littérature.
Trois déficits moléculaires distincts ont été
identifiés dans le gène de la sous-unité PGAM-M localisé en 7p12-
13.
La contracture musculaire serait ici causée par un flux
calcique et, dans cette hypothèse, un traitement par dantrolènesodium
a été proposé à la dose de 200 mg par jour.
6- Déficit en lactate déshydrogénase :
La découverte d’un déficit en LDH (glycogénose type XI) a été faite
sur l’observation d’un patient avec myoglobinurie intense et dont le
taux de créatine kinase était élevé alors que le taux de LDH restait
très bas.
À ce tableau évocateur de glycogénose s’associaient des
manifestations cutanées.
La LDH est une enzyme tétramérique composée en proportion
variable d’une sous-unité muscle spécifique (LDH-M) et d’une sousunité
cardiaque.
L’expression des différentes isoenzymes est régulée
pendant le développement, la forme M4 prédomine dans le muscle
squelettique, la peau, mais aussi le foie et l’utérus.
Lors du test
sous ischémie, il n’y a pas d’augmentation de lactate mais une forte
augmentation du pyruvate.
Les créatines kinases sont élevées au
décours de l’épisode rhabdomyolytique alors que la LDH sérique
reste basse.
L’activité LDH dans le muscle ne dépasse pas 5 % de
l’activité témoin.
Le gène de la sous-unité musculaire est porté par
le chromosome 11.
Trois mutations différentes ont été identifiées
chez des patients japonais présentant un tableau d’intolérance à
l’exercice, parmi lesquels trois femmes avaient présenté des
accouchements dystociques.
B - DÉFICIT DU MÉTABOLISME DES LIPIDES :
1- Déficit en carnitine palmityl transférase II (CPT II)
:
Ce déficit enzymatique a été identifié en 1973 chez deux frères qui
présentaient un tableau de crise aiguë d’intolérance à l’exercice avec myoglobinurie, décrit au départ comme déficit en CPT, la distinction
entre les types I et II n’étant pas faite à cette époque.
Aucun des
deux frères ne présentait de manifestation lors d’exercices brefs et
intenses, aucun ne présentait d’épisodes douloureux, mais
néanmoins des contractures précédant la myoglobinurie et tous
deux avaient essentiellement des manifestations lors d’efforts
prolongés, tous deux identifiant le jeûne comme un facteur
aggravant.
* Présentation clinique :
La forme clinique la plus classique se présente chez l’adolescent ou
l’adulte jeune, essentiellement des hommes, avec épisodes aigus myoglobinuriques survenant après un exercice prolongé, non
nécessairement important.
Les facteurs favorisants incluent le jeûne
mais également l’exposition au froid, le manque de sommeil,
spécialement chez l’enfant, une maladie infectieuse intercurrente
avec fièvre.
Entre les crises, l’examen clinique est normal.
Les
épisodes myoglobinuriques ne sont pas caractérisés par des
contractures douloureuses, dans certains cas la manifestation
principale est une détresse respiratoire post-effort.
Il n’y a aucun
signe de rhabdomyolyse entre les épisodes aigus.
* Diagnostic
:
Le diagnostic différentiel doit se faire avec d’autres déficits
enzymatiques, notamment les glycogénoses, mais aussi le déficit en
coenzyme Q10 ou quelques types de déficits de la b-oxydation.
De
même, des dystrophies musculaires peuvent entraîner des myoglobinuries d’effort.
Le diagnostic positif s’appuie sur la
normalité du test d’ischémie à l’exercice à l’avant-bras et la
normalité de l’examen électromyographique (EMG).
Les épreuves
de jeûne peuvent entraîner une augmentation des créatines phosphokinases (CPK) alors qu’il n’y a pas de cétose marquée.
La
biopsie musculaire est normale avec parfois une discrète
accumulation lipidique.
Le diagnostic n’est affirmé que par l’analyse
biochimique de l’activité CPT II sur un échantillon musculaire.
L’analyse moléculaire sur ADN sanguin est relativement facile
puisqu’une mutation pathogénique prédomine nettement dans les
populations européennes et nord-américaines.
Cette mutation est
une transition sérine-leucine en position 113 (SH32) du gène de la
CPT II situé en 1p32.
* Pathogénie
:
La CPT II est une enzyme clef du cycle de la carnitine nécessaire
pour le transport des chaînes longues d’acides gras depuis le cytosol
vers la matrice mitochondriale. Deux enzymes CPT sont présentes,
une à l’extérieur l’autre à l’intérieur de la membrane interne
mitochondriale, codées par des gènes différents.
Bien qu’impliquée
dans le même mécanisme, les tableaux cliniques sont totalement
différents, le déficit en CPT I entraînant un tableau d’hypoglycémie
dans l’enfance induite par le jeûne, parfois accompagné de
manifestations neurologiques centrales type syndrome de Reye.
Le
déficit en CPT II peut, à côté de la forme musculaire pure, avoir une
expression phénotypique infantile grave, soit sous forme d’une
hypoglycémie généralisée néonatale, soit sous forme d’une maladie
hépatomusculaire avec également hypoglycémie, hépatomégalie,
cardiomégalie, arythmie et signes de souffrance neurologique
centrale.
* Traitement
:
Il n’y a pas de traitement spécifique pour le déficit en CPT II.
Des
conseils sont nécessaires pour éviter les exercices prolongés ou le
jeûne. Un régime spécifique enrichi en acides gras à chaîne moyenne
permet parfois d’améliorer la tolérance à l’exercice et d’espacer les
crises myoglobinuriques.
2- Déficit de la b-oxydation :
Une meilleure exploration de la voie métabolique complexe de la
b oxydation a montré l’importance potentielle de sa déficience
comme cause de myoglobinurie récurrente.
L’acyl-CoA
déshydrogénase à très longue chaîne (VLCAD) et la protéine
mitochondriale trifonctionnelle (TFP), sont deux enzymes liées à la
membrane interne mitochondriale.
Elles sont impliquées dans la
dégradation des acides gras à longue chaîne tandis que les enzymes
matricielles de la b-oxydation agissent sur les acyl-CoA à chaîne
moyenne (MCAD) et à chaîne courte (SCAD).
Bien que les déficits
en VLCAD et les déficits en TFP soient associés typiquement à un
tableau associant cardiomyopathie, neuropathie périphérique,
myopathie ou à un tableau clinique grave infantile avec
hypoglycémie et les manifestations d’un pseudosyndrome de
Reye ou encore un syndrome de mort subite, de plus en plus de
cas sont rapportés avec des épisodes de myoglobinuries récidivantes
similaires à ceux connus dans les déficits en CPT II.
Un phénotype de myoglobinurie récidivante a aussi été rapporté
avec des déficits des enzymes de la b-oxydation cytosolique incluant
les VLCAD et les SCAD.
Ce dernier déficit a été décrit chez une
jeune fille de 16 ans présentant des crises aiguës d’encéphalopathie
et de myoglobinurie déclenchées par le jeûne, associées à une
cardiomyopathie dilatée.
C - DÉFICIT DE LA CHAÎNE RESPIRATOIRE :
Bien que l’intolérance à l’exercice soit une manifestation classique
des encéphalopathies mitochondriales, elle passe généralement au
deuxième plan derrière les manifestations neurologiques encéphalopathiques.
Ce n’est que récemment que des tableaux
d’intolérance à l’exercice avec myalgie et myoglobinurie ont été
reconnus comme seules présentations d’un déficit de la chaîne
respiratoire.
1- Déficit en complexe I
:
Bien qu’apparemment très rare, un déficit en complexe I peut se
manifester par un tableau d’intolérance à l’exercice sévère et
handicapant sur de très nombreuses années comme démontré chez
un homme de 38 ans qui n’avait jamais présenté de myoglobinurie.
Dans cette observation, l’examen clinique et l’ensemble
des explorations étaient strictement normaux, incluant le taux de
créatine kinase et l’électromyogramme.
Le seul élément était une
augmentation des lactates sanguins au repos.
Un cas similaire a été
rapporté chez un homme de 43 ans avec un tableau identique
d’intolérance à l’exercice depuis de nombreuses années avec myalgie
mais néanmoins une faiblesse musculaire proximale.
Dans les
deux cas, la biopsie musculaire a montré la présence de fibres ragged-red et une coloration normalement positive pour la
cytochrome oxydase.
De même, l’analyse biochimique révélait un
déficit modéré partiel en complexe I.
L’analyse moléculaire a
identifié une mutation hétéroplasmique en position 11832 du
génome mitochondrial dans le gène ND 4 dans le premier cas, mais
une mutation pathogène dans le gène ND 1 de l’ADN
mitochondrial.
2-
Déficit en complexe III :
En 1993, Bouzidi et al ont rapporté un cas de déficit en
complexe III mis en évidence dans le muscle d’un homme de 25 ans
présentant un tableau d’intolérance à l’exercice et une mutation en
position 15615 dans le gène du cytochrome b de l’ADN
mitochondrial.
En 1998, une mutation voisine a été rapportée
dans le même gène.
Depuis, de nombreux cas ont été identifiés
par Andreu et al, faisant que ce phénotype clinique doit, en
l’absence de manifestation de glycogénose ou d’accumulation
lipidique, évoquer fortement une mutation dans le gène du
cytochrome b.
3- Déficit en complexe IV
:
Deux cas ont été rapportés dans la littérature, décrivant deux
tableaux identiques avec épisodes de myoglobinurie secondaires à
un exercice intense et prolongé ou pouvant survenir dans un
contexte de fébricule virale.
L’examen clinique reste normal en
dehors des accès, de même que tous les examens biologiques
incluant le taux de créatine kinase et de lactate.
Seule la biopsie
musculaire a permis d’orienter vers une maladie de la chaîne
respiratoire mitochondriale en montrant des fibres ragged-red et des
fibres négatives pour la coloration de la cytochrome oxydase.
L’analyse biochimique a confirmé le déficit isolé en cytochrome
oxydase et l’analyse génétique a révélé dans un cas une microdélétion de l’ADN mitochondrial dans la région du gène
COX III de l’ADN mitochondrial, et dans l’autre cas une mutation
non-sens hétéroplasmique dans le gène COX I de l’ADN
mitochondrial.
4- Déficit en coenzyme Q10
:
Cinq patients ont été décrits à ce jour atteints d’un déficit en
coenzyme Q10 musculaire.
Le tableau clinique est caractérisé
par la triade : intolérance à l’exercice et myoglobinurie récidivante,
atteinte neurologique centrale avec crise épileptique ou retard
mental, fibres ragged-red associées à une myopathie lipidique sur la
biopsie musculaire.
Il faut certainement considérer comme un
important élément d’orientation cette association car la coenzyme
Q10, bien que partie intégrante de la chaîne respiratoire
mitochondriale en assurant le transfert des électrons depuis les
complexes I et II vers le complexe III, représente également
l’accepteur final d’électrons à partir de la b-oxydation.
C’est donc à
la fois un acteur du métabolisme lipidique et de la phosphorylation
oxydative.
5- Autres déficits : le déficit en adénylate déaminase :
Le déficit en adénylate déaminase (AMPD) est une maladie
musculaire à manifestations diverses.
Ce déficit est généralement
asymptomatique.
La plainte la plus commune est représentée par
une sensation de raideur plus ou moins douloureuse après
l’exercice.
Chez d’autres, enfin, il s’agit d’un tableau plus complet
avec faiblesse permanente et hyporéflexie, paresthésie, épisodes de
paralysie périodique et infections répétées dans l’enfance.
Le taux
de créatine kinase peut être élevé, mais le plus souvent normal, et la myoglobinurie extrêmement rare.
La biopsie musculaire est
histologiquement normale mais un marquage histochimique
spécifique apporte le diagnostic en identifiant le déficit enzymatique.
Les analyses moléculaires ont montré qu’une mutation commune
dans le gène AMPD-1 (Q12X) qui code pour l’isoenzyme musculaire
est retrouvée dans 2 % des déficits objectivés dans la population
générale.
La physiopathologie en demeure inconnue, le rôle exact et
fonctionnel de l’enzyme restant encore relativement obscur.
Un
élément important est apporté par l’observation chez deux enfants
d’un déficit en AMPD avec myoglobinurie précoce associé
respectivement à un déficit en myophosphorylase et en PFK.
Ce
déficit est-il un facteur aggravant ici le phénotype des glycogénoses
ou est-ce une association silencieuse purement fortuite ?
De telles
associations sont également courantes avec une dystrophinopathie
ou une amyotrophie spinale.
