Myopathies métaboliques
(Suite)
Cours de Neurologie
Déficits métaboliques accompagnant
une faiblesse musculaire fixée
:
La faiblesse semble n’apparaître que lors de la destruction du
système contractile, puisque dans ce groupe on retrouve des formes
d’expression plus sévères en raison soit de la généralisation du
déficit enzymatique dans les glycogénoses,
soit de la participation
lysosomiale du déficit en maltase acide avec une plus grande
diffusion du mécanisme, soit des déficits primitifs en carnitine où
l’ensemble du transport des acides gras est perturbé.
L’atteinte du
neurone moteur spinal, comme dans la forme infantile de déficits en
maltase acide, ou l’atteinte du nerf périphérique avec accumulation
glycogénique dans la partie terminale du nerf périphérique et dans
les cellules de Schwann, comme dans le déficit en enzyme débranchante, font penser que ces présentations myopathiques
traduisent une atteinte dépassant un déficit purement énergétique.
A - GLYCOGÉNOSES :
1- Déficit en maltase acide
:
Le déficit en maltase acide (a-glucosidase lysosomiale) ou
glycogénose de type II a été décrit pour la première fois en 1932 par
Pompe sur une accumulation glycogénique dans le coeur.
En 1963,
Hers a montré que le déficit atteignait également le foie et le muscle
squelettique alors que Lejeune montrait que la maltase acide était
une enzyme lysosomiale et son déficit est devenu l’exemple type
de maladies lysosomiales.
* Présentation clinique :
La forme infantile ou maladie de Pompe apparaît dès les premières
semaines de la vie avec une hypotonie diffuse et une faiblesse
décrite le plus souvent sous le terme d’« enfant mou ».
L’association à une macroglossie, une cardiomégalie et une
hépatomégalie est extrêmement évocatrice.
Malgré leurs faiblesses,
ces enfants n’ont pas de trouble de développement intellectuel, la
faiblesse des muscles respiratoires et l’insuffisance cardiaque est
généralement cause de la mort vers l’âge de 2 ans.
Le taux de
créatine kinase est élevé, l’EMG montre des potentiels d’action de
type myopathique associés à des potentiels de fibrillation, des
décharges complexes répétitives et parfois des manifestations
myotoniques.
L’électrocardiographie montre un raccourcissement de
l’espace PR, des complexes QRS géants et des signes d’hypertrophie
ventriculaire gauche ou biventriculaire.
La radiographie du thorax
montre une cardiomégalie importante.
Une forme moins sévère de l’enfance est de progression plus lente.
Elle se traduit par un retard du développement moteur avec une pseudohypertrophie des mollets qui peut être trompeur avec un
diagnostic de dystrophie musculaire type Duchenne.
L’insuffisance respiratoire est la cause de la mort à l’âge adulte.
Il
n’y a ni cardiomégalie, ni hépatomégalie et la macroglossie reste
modérée.
Le taux de créatine kinase est modérément augmenté.
À
l’EMG, l’association de potentiels d’action myopathiques avec des
décharges myotoniques et une excitabilité anormale fait fortement
suspecter un déficit en maltase acide.
La forme clinique de l’adulte est une myopathie lentement
progressive débutant vers l’âge de 30-40 ans, parfois plus tard.
La
faiblesse prédomine au niveau du tronc et dans les muscles
proximaux des membres.
Les muscles respiratoires peuvent
aussi être atteints, entraînant une dyspnée d’effort et parfois des
signes de désaturation nocturne avec céphalées matinales.
Le
diagnostic initial est le plus souvent celui d’une myopathie des
ceintures ou d’une polymyosite en raison de l’élévation marquée
des créatines kinases.
Il n’y a pas d’hypertrophie cardiaque, ni
hépatique.
L’accumulation du glycogène dans le muscle lisse des
artères cérébrales peut être responsable d’anévrysmes intracrâniens
décrits dans certaines familles.
Le test d’effort sous ischémie est
normal avec élévation des lactates à plus de trois ou quatre fois le
taux de base.
L’EMG, les potentiels de fibrillation, les décharges
myotoniques et les décharges complexes répétitives sont un indice
évident pour le diagnostic.
La spirométrie montre un déficit
ventilatoire restrictif isolé.
* Diagnostic :
Le diagnostic différentiel chez l’enfant porte surtout sur la maladie
de Werdnig-Hoffmann ou vers des myopathies congénitales.
La
sévère cardiomégalie distingue généralement le déficit en maltase
acide des autres atteintes.
La forme infantile ne doit pas être
confondue avec une maladie de Duchenne que la biopsie musculaire
différenciera clairement.
Les autres myopathies métaboliques de
l’enfant, incluant les déficits en enzymes débranchantes, en
phosphorylase kinase ou les déficits en carnitine sont également
éliminées par les examens complémentaires.
Chez l’adulte, ce
diagnostic doit être évoqué devant toutes dystrophies des ceintures.
Plus trompeuses sont les formes respiratoires pures ou la forme
dominante liée à l’X avec cardiomyopathie, retard mental et
myopathie vacuolaire autophagique dus à une mutation dans le
gène LAMP-2 qui code pour une protéine de la membrane lysosomiale.
Le diagnostic positif repose sur l’affirmation d’une pathologie myopathique avec créatine kinase élevée, associée chez l’enfant à
une organomégalie et à des signes électromyographiques
d’hyperexcitabilité.
Sur la biopsie musculaire, il s’agit d’une
myopathie vacuolaire avec accumulation de glycogène (PAS
positive), les vacuoles étant positives pour la phosphatase acide
montrant leur caractère lysosomial.
Le diagnostic peut être
aidé par la mesure de l’activité maltase neutre et acide et par la
mesure du rapport acides neutres dans le lymphocyte ou sur culture
de fibroblastes.
Le gène codant pour la maltase acide est localisé
sur le bras long du chromosome 17.
De nombreux déficits
moléculaires ont été décrits chez l’enfant comme chez l’adulte.
Il n’y a pas véritablement de corrélation phénotype-génotype.
Les
délétions et les mutations non-sens des exons 14 et 18 sont
habituellement associées aux formes infantiles, alors que les
mutations dans les zones d’épissage de l’exon 2 sont plutôt associées
aux formes adultes.
La corrélation entre la sévérité du génotype
et du phénotype peut être documentée au niveau biochimique et transcriptionnel dans les cellules en culture exprimant les diverses
mutations.
La maltase acide (acide-a-glucosidase) porte à la fois
l’activité a-1,4-glucosidase et a-1,6-glucosidase.
Elle peut, de ce fait,
digérer complètement le glycogène en glucose.
Comme toute
enzyme lysosomiale, la maltase acide est une glycoprotéine avec un
précurseur de haut poids moléculaire qui subit progressivement des
modifications post-translationnelles entre le ribosome et le lysosome
à travers le réticulum endoplasmique et le Golgi.
Le processus posttranslationnel
inclut une glycosylation, l’acquisition de mannose
6-phosphate, la phosphorylation et une mise en forme protéolytique.
À travers ces étapes sur des fibroblastes en culture peut être
démontrée la perte de synthèse de précurseurs, une synthèse réduite
avec maturation normale, une dégradation prématurée, une glycosylation normale mais une modification de la phosphorylation
ou encore une synthèse, une glycosylation, une phosphorylation
normale mais une mise en forme protéolytique déficiente.
En pratique, dans les trois formes, la biopsie musculaire montre une
myopathie vacuolaire.
Dans la forme infantile, tous les muscles et
toutes les fibres contiennent de grosses vacuoles souvent
confluentes.
Dans la forme de l’enfance et chez l’adulte, les vacuoles
sont moins importantes.
Dans tous les cas, les vacuoles contiennent
un matériel PAS positif et sont intensément marquées pour la
phosphatase acide.
Le contenu glycogénique est massivement
augmenté dans les muscles dans les formes infantiles, pouvant
atteindre 10 fois la normale.
Comme prévu pour une maladie lysosomiale, la microscopie électronique montre que le glycogène
est accumulé à l’intérieur de sacs bordés d’une simple membrane
mais, dans les formes infantiles, le glycogène est également libre
dans le cytoplasme.
L’origine de ce glycogène libre reste obscur et,
s’il provient de la rupture de lysosomes surchargés, pourquoi n’est-il
pas digéré par les enzymes glycogénolytiques contenues dans le
cytosol ?
Dans la forme infantile, l’accumulation glycogénique est
également présente dans le coeur mais aussi dans le système
nerveux, et en particulier dans les cellules de la corne antérieure de
la moelle, ce qui contribue probablement à aggraver la quadriplégie
flasque de ces enfants, l’accumulation glycogénique dans les
neurones cérébraux expliquant le retard mental.
* Traitement :
Il n’y a pas de thérapeutique spécifique.
Des résultats prometteurs
avec la thérapie génique ont été obtenus in vitro et in vivo en
utilisant un adénovirus recombinant codant pour l’ a-glucosidase
humaine.
L’injection intramusculaire de la construction chez
des rats nouveau-nés a augmenté de 10 fois l’activité de l’enzyme et
les études en western blot montrent que l’enzyme est normalement
présente dans les espèces matures.
Plus récemment, une étude
consistant en une seule injection intraveineuse d’un vecteur adénoviral codant pour l’ a-glucosidase acide humaine a entraîné
une transduction hépatique efficace et la fabrication du précurseur
enzymatique.
L’utilisation d’un vecteur adénoviral a également
démontré son efficacité sur des modèles de souris knock out sans
a-glucosidase entraînant une disparition de l’accumulation
glycogénique.
Une étude clinique de phase II est en cours au vue
de ces résultats spectaculaires.
Plus classiquement, des résultats controversés ont été obtenus avec
des régimes riches en protéines ou par un entraînement physique
de reconditionnement qui améliorent chez certains patients la
force et les fonctions ventilatoires.
Néanmoins, le recours à la
ventilation mécanique assistée reste indispensable.
2- Déficit en enzymes débranchantes :
Le déficit en enzymes débranchantes (glycogénose type III), encore
appelé maladie de Cori-Forbes, est une maladie considérée comme
bénigne de l’enfance, caractérisée par une hépatomégalie, un retard
mental et une hypoglycémie de jeûne, le tout disparaissant après la puberté.
À distance, après l’âge de 30 à 40 ans, quelques patients
présentent une myopathie distale.
L’amyotrophie des muscles de
jambe et des petits muscles intrinsèques de la main conduit à un
tableau trompeur simulant une maladie du neurone moteur ou une
neuropathie périphérique, d’autant que les enregistrements EMG
sont pseudoneurogènes, des potentiels de fibrillation ou une
diminution des vitesses de conduction nerveuse peuvent être
associés.
Normalement, l’enzyme est présente dans tous les tissus
et son activité peut être mesurée sur leucocytes, érythrocytes ou
cultures de fibroblastes.
Cela permet un diagnostic en sous-type
selon une classification basée sur les caractéristiques enzymatiques
et immunologiques de la protéine qui distingue trois formes
d’enzyme débranchante.
Dans la glycogénose de type IIIa, les
activités transférase et glucosidase sont déficientes et il n’y a pas
d’immunoréactivité.
Dans le type IIIb, les activités sont déficientes
mais le matériel protéique immunodétectable est normalement
présent dans tous les tissus, sauf dans le foie.
Dans le type IIIc, les
activités transférases hépatique et musculaire sont préservées.
Seule
le type IIIa donne la forme myopathique décrite plus haut.
Dans
ce cas, la biopsie musculaire montre une myopathie vacuolaire avec
accumulation glycogénique et le spectre d’absorption de ce
glycogène ressemble à celui de la dextrine.
De très nombreuses
mutations ont été identifiées, particulièrement dans les exons 30
à 32
Il n’y a pas de traitement spécifique mais des repas fréquents, même
nocturnes, riches en glucose et en maïs évitent les crises
hypoglycémiques de l’enfance.
3- Déficit en enzyme branchante :
Le déficit en enzyme branchante (amylo-1,4 - > 1,6-transglycosylase)
ou glycogénose de type IV (maladie d’Andersen) a un spectre très
étendu de phénotypes cliniques. L’enzyme est codée par un gène
porté par le chromosome 3.
Le déficit enzymatique, transmis
selon un mode autosomique récessif, peut être cliniquement
silencieux ou s’exprimer par une atteinte hépatique cardiaque,
musculaire squelettique ou cérébrale.
La présentation la plus
classique dans l’enfance est celle d’une hépatospénomégalie avec
cirrhose progressive.
Après quelques années, la cardiomyopathie
domine le tableau.
Une myopathie isolée a été rapportée dans
quelques cas d’enfants avec développement moteur retardé et
faiblesse proximale chronique des membres.
Chez deux adultes, un
tableau de myopathie des ceintures a été décrit.
L’atteinte cérébrale,
ou maladies à corps polyglucosans, se manifeste par un début tardif
ressemblant à une sclérose latérale amyotrophique avec atteinte du
neurone moteur spinal et central mais également hypoesthésie et
démence.
Le diagnostic repose sur la mise en évidence de l’accumulation
glycogénique (PAS positive) dans les tissus atteints.
L’analyse
enzymatique et l’étude de la structure du glycogène amènent
confirmation.
Le traitement reste symptomatique, la transplantation hépatique
proposée n’empêche pas le développement de la maladie dans
les autres tissus.
4- Déficit en aldolase A
:
Le déficit en aldolase A ou glycogénose de type XII est un membre
relativement récent de la famille des glycogénoses.
L’aldolase A est
l’isoenzyme prédominante dans l’ érythrocyte et les muscles
squelettiques, responsable de la conversion du fructose 1,6-
biphosphate en glyceraldéhyde 3 phosphate et dihydroxyacétone
phosphate.
Son déficit a d’abord été décrit chez des patients porteurs
d’une anémie hémolytique.
Un cas a été rapporté chez un enfant
avec myopathie, épisodes d’intolérance à l’exercice et de faiblesse
musculaire pendant cette période fébrile accompagnée d’une sévère rhabdomyolyse sans myoglobinurie, mais porteur d’une mutation
ponctuelle dans le gène de l’aldolase A.
Il n’est pas rapporté de
véritable surcharge glycogénique dans cette observation mais une
simple variation de taille des fibres, et en microscopie électronique
des anomalies structurales mitochondriales associées à des dépôts
lipidiques intermyofibrillaires, mais l’activité enzymatique est très
basse.
B - DÉFICIT DU MÉTABOLISME DES LIPIDES :
1- Déficit primaire systémique en carnitine :
Le déficit primaire systémique en carnitine est une maladie
autosomique récessive liée à un déficit du transporteur membranaire
carnitine dans le rein, le muscle, le coeur, l’intestin et les fibroblastes,
mais pas le foie.
Une trentaine de patients ont été décrits.
L’âge
de début varie entre 1 mois et 7 ans. Une cardiomyopathie dilatée
progressive est la présentation princeps.
Les biopsies endomyocardiques ou les études post mortem ont montré une
accumulation lipidique massive avec déficit partiel mais important
de la concentration en carnitine myocardique.
Une myopathie est
généralement associée à cette cardiomyopathie ainsi qu’une
encéphalopathie avec un tableau de retard de développement
moteur, hypotonie et faiblesse proximale.
Le taux sérique de créatine
kinase est normal ou discrètement augmenté.
La biopsie musculaire
montre une myopathie lipidique sévère.
L’analyse
biochimique du muscle objective une concentration faible en carnitine libre et carnitine totale.
Un déficit du transporteur carnitine dans le rein entraîne un déficit
en réabsorption de la carnitine et une excrétion accrue.
Il en est de
même pour le déficit du transporteur intestinal.
Un déficit combiné
rénal et intestinal entraîne une chute du taux de carnitine sérique,
ce qui doit être systématiquement recherché chez les enfants
présentant une cardiomyopathie.
Les analyses de liaison ont
montré une localisation en 5q du gène responsable de ce déficit
primaire systémique.
Le transporteur carnitine fonctionne en couplage avec un
transporteur ionique de Na+.
Des mutations dans le gène du
transporteur ont été récemment objectivées.
2- Déficit primaire myopathique en carnitine :
Le déficit primaire myopathique en carnitine, caractérisé par une
baisse de la concentration musculaire en carnitine avec conservation
d’une concentration sérique normale, a été décrit pour la première
fois par Engel et Angelini chez une jeune femme avec faiblesse
musculaire proximale et myopathie lipidique.
Cette entité reste
néanmoins controversée car aucun déficit isolé de l’importation
musculaire de carnitine n’a pu être démontré.
Il est vraisemblable
que les patients décrits comme déficitaires en carnitine ont, de fait,
un autre déficit de l’oxydation des acides gras. Les symptômes
apparaissent chez ces patients dès la première année mais parfois
beaucoup plus tard, voire chez l’adulte jeune.
La faiblesse
musculaire reste fluctuante, touchant essentiellement les muscles
proximaux des membres et les muscles axiaux.
Chez certains
patients une cardiomyopathie est associée.
La biopsie musculaire
montre l’accumulation des triglycérides dans les fibres de type I.
Le
taux de carnitine musculaire est inférieur à 20 % de la normale alors
que les taux de carnitine plasmatique sont normaux.
Un traitement par L-carnitine orale améliore la symptomatologie
chez l’adulte, chez l’enfant la forme injectable est parfois nécessaire.
3- Déficit secondaire en carnitine :
Les déficits secondaires en carnitine sont caractérisés par une
diminution du taux de la carnitine sanguine et parfois dans les
tissus.
Ils accompagnent de nombreuses maladies, et en particulier
des erreurs innées du métabolisme, ou sont présents dans des états
iatrogènes tels que le traitement par valproate, l’hémodialyse ou
l’administration d’antirétroviraux.
Dans le cadre des erreurs
innées du métabolisme, il s’agit le plus souvent des déficits de la b-oxydation ou de déficits de la chaîne respiratoire
mitochondriale.
Ce déficit secondaire peut également apparaître dans des maladies
générales comme une cirrhose hépatique ou chez des enfants prématurés, mais aussi accompagner des états de malnutrition, au
cours de nutrition parentérale prolongée, lors de régime strictement
végétarien ou dans des syndromes de malabsorption.
Dans d’autres
cas, c’est la demande en carnitine qui est accrue comme par exemple
au cours de la grossesse ou de la lactation, ou lors de fuite de
carnitine comme dans le syndrome de Fanconi.
Le dosage de
l’acylcarnitine (carnitine estérifiée) dans le sang est indispensable,
aussi bien dans les déficits primaires que secondaires, car son taux
est anormal dans pratiquement toutes les atteintes du métabolisme
oxydatif même s’il n’y a pas de perturbation métabolique.
Des
tests in vitro sur culture de fibroblastes ou de myoblastes permettent
de plus d’identifier le site du déficit en testant les capacités de
production des intermédiaires.
Ces états doivent être reconnus car leur traitement est simple par la L-carnitine.
4- Déficit en acyl-CoA-synthétase déshydrogénase
à chaîne courte
:
Un cas unique de myopathie lipidique avec déficit en acyl-CoAdéshydrogénase
à chaîne courte, limité au muscle squelettique, a été
décrit.
Il s’agissait vraisemblablement d’une association avec un
déficit métabolique autre puisque aucune forme de cette enzyme
n’est tissu-spécifique.
Les formes généralisées de ce déficit se
manifestent dans l’enfance avec un tableau de vomissements,
d’insuffisance respiratoire, de léthargie et d’hypotonie évoluant vers
une encéphalopathie progressive.
Un cas a été décrit récemment
avec ptosis et ophtalmoplégie externe progressive avec sur la biopsie
musculaire une prédominance des fibres de type I et une myopathie
à multicore.
Une élévation de l’élimination urinaire de l’acide méthylmalonique semble caractéristique.
5- Déficit en flavoprotéines responsables de transfert
d’électrons (ETF) et en ETF coenzyme Q10
oxydoréductase
:
Le déficit en ETF et en ETF Q10 oxydoréductase entraîne une
acidurie organique de type II qui se traduit par trois phénotypes
cliniques possibles : une forme néonatale sévère avec hypotonie
et hépatomégalie, hypoglycémie rapidement mortelle, une forme à
gravité moyenne où prédomine la cardiomyopathie et une forme
tardive avec hypoglycémie, hépatomégalie et faiblesse
accompagnant une myopathie lipidique.
La faiblesse musculaire
peut s’intégrer dans un tableau de dystrophie des ceintures.
Un
traitement par riboflavine semble dans ces cas très efficace pour
limiter l’amyotrophie et la faiblesse.
6- Maladies avec accumulation multisystémique
en triglycérides
:
Une accumulation multisystémique en triglycérides, ou maladie de
Chanarin, est surtout présente sur le pourtour méditerranéen.
La présentation clinique associe une ichthyose, une stéatorrhée et
des manifestations neurologiques avec nystagmus, surdité, ataxie et
faiblesse musculaire proximale des membres.
La biopsie musculaire
révèle une accumulation massive de triglycérides.
Celle-ci est
également présente dans tous les autres tissus.
Les bases
biochimiques sont une incapacité de la cellule à dégrader les
triglycérides endogènes alors que l’utilisation des triglycérides
exogènes et des phospholipides est normale.
C - MALADIES MITOCHONDRIALES :
Myopathies oculaires
:
Les myopathies oculaires sont maintenant parfaitement reconnues
comme myopathie progressive d’origine mitochondriale.
Le concept
contemporain de maladie de la chaîne respiratoire ou myopathie
mitochondriale a débuté avec la description originelle du syndrome
de Kearns et Sayre, désordres multisystémiques caractérisés par une
ophtalmoplégie, une dégénérescence rétinienne, un bloc de branche
cardiaque, une ataxie, une faiblesse musculaire, une surdité, une
acidose lactique, une augmentation de la protéinorachie et des fibres
ragged-red sur la biopsie musculaire ainsi qu’une
dégénérescence spongieuse cérébrale avec un âge de début inférieur
à 20 ans.
Un ptosis d’évolution lentement progressive et une
limitation multidirectionnelle des mouvements des yeux
(ophtalmoparésie) en font une myopathie oculaire.
L’association
avec des manifestations neurologiques (ophtalmoplégie « plus ») est
apparue rapidement comme une variante moins sévère.
Les
patients avec ces manifestations sont maintenant classés en trois
groupes selon l’âge du début et la sévérité des symptômes cliniques.
Le syndrome de Kearns et Sayre apparaît dans l’enfance ou
l’adolescence, l’ophtalmoplégie « plus » chez l’adolescent et l’adulte
jeune alors que l’ophtalmoplégie progressive pure apparaît chez
l’adulte jeune ou plus âgé.
La triade ptosis, ophtalmoplégie et fibres
ragged-red sur la biopsie musculaire est le noyau central évocateur
de cette encéphalopathie mitochondriale.
Le dosage enzymatique de
l’activité des complexes de la chaîne respiratoire confirme le
diagnostic.
Le ptosis peut être unilatéral, parfois asymétrique.
Il
est toujours permanent et d’aggravation progressive.
La limitation
des mouvements oculaires est elle aussi progressive, elle est
rarement à l’origine d’une diplopie.
D’autres manifestations encéphalopathiques peuvent être associées comme une rétinite
pigmentaire, une ataxie, un signe de Babinski, une surdité, une
démence.
L’imagerie cérébrale montre une altération diffuse de la
substance blanche de type leucodystrophique qui correspond à la
dégénérescence spongiforme.
Une atrophie cortico-sous-corticale est
commune dans l’évolution de la maladie.
Approximativement
80 % des patients avec syndrome de Kearns et Sayre, 70 % avec
ophtalmoplégie « plus » et 40 % avec ophtalmoplégie pure
présentent un réarrangement simple de l’ADN mitochondrial, une
grande délétion unique ou duplication qui peut être détectée sur
l’ADN mitochondrial extrait à partir d’un échantillon musculaire,
mais pas à partir du sang.
Les patients avec une délétion de
l’ADN mitochondrial sont des cas sporadiques, les duplications sont
généralement d’hérédité maternelle les délétions multiples sont
d’hérédité mendélienne.
Appendice
:
A - TEST D’EXERCICE SOUS ISCHÉMIE
:
Pratiqué à l’avant-bras, ce test est très utile comme exploration de
première intention d’un diagnostic de glycogénose.
Le principe est
de quantifier la production de lactate dans le sang veineux au repos
et après un exercice en condition anaérobie.
La procédure pratique
consiste à mettre en place une perfusion de sérum salé isotonique
dans une veine de l’avant-bras.
Un prélèvement pour dosage de pyruvate et d’ammoniaque permet de connaître le taux de base.
Un
brassard de sphygmomanomètre est alors placé au niveau du bras
et gonflé à une pression de 80 à 100 millimètres de mercure audessus
de la pression artérielle systolique du sujet.
Des mouvements
répétitifs, volontaires, encouragés, sont alors sollicités sous forme
d’ouverture et de fermeture serrées de la main pendant une minute
(environ 30 fois), pouvant entraîner un phénomène douloureux.
À
ce moment, le brassard est dégonflé et des prélèvements sont
effectués à 1, 2, 5 et 10 minutes pour dosage de lactate et
d’ammoniaque.
Parce que les globules rouges peuvent produire du
lactate par glycolyse à température ambiante, il est indispensable de
s’assurer que les tubes de prélèvement sont conservés dans de la
glace à 4 °C ou mieux de prélever une quantité mesurée de sang
veineux et de la mélanger à un volume connu d’une solution d’acide
perchlorique diluée pour précipiter toutes les protéines.
La réponse
normale est un pic de 3 à 4 fois la valeur de base pour les lactates
dès la première minute avec un retour à la normale à la 10e minute,
alors que la concentration en ammoniaque monte lentement, de 2 à 3 fois le taux de base à partir de la 3e à la 4e minute.
Les patients
avec déficit de la glycogénolyse n’ont pas d’augmentation des
lactates.
Les principales sources d’erreur sont la mauvaise exécution
de l’effort, mais le contrôle de la concentration d’ammoniémie doit
le faire détecter, ou le non-respect des conditions de prélèvement
pour le dosage des lactates.
On accuse ce test de pouvoir déclencher une crise rhabdomyolytique.
Des variantes ont été proposées, en particulier
l’utilisation d’un dynamomètre en pression de type JAMAR.
Il
permet de faire effectuer une contraction isométrique volontaire
maximale précise de 1,5 seconde avec des repos de 0,5 seconde sans
faire d’ischémie, la simple hypertrophie musculaire liée à la
contraction permettant de donner les conditions anaérobies en
minimisant les risques de rhabdomyolyse induite.
Une variante
rigoureuse standardisée, sans ischémie par garrot, a été récemment
proposée et bien décrite par Hogrel.
B - INVESTIGATION DES DÉFICITS DE L’OXYDATION
DES ACIDES GRAS
:
Étude métabolique.
La plupart des anomalies liées à un déficit de la b-oxydation peuvent être détectées en routine par des tests de
laboratoire pendant une phase symptomatique aiguë ou après un
jeûne prolongé.
Les caractéristiques principales sont une
hypoglycémie avec une réponse hypocétonique et une augmentation
de la concentration des acides gras non estérifiés.
Pendant une
période intercritique, l’excrétion urinaire des acides organiques peut
aussi être normale mais après le jeûne les anomalies sont détectées.
C - MESURE DE LA CARNITINE :
La carnitine sérique est dosable en routine. Néanmoins, il est
reconnu que les modifications de concentration peuvent être
primaires ou secondaires.
Les concentrations très faibles sont
présentes dans les atteintes du transporteur de la carnitine mais les
concentrations peuvent être tout à fait normales.
C’est pourquoi il
est important de doser la carnitine estérifiée.
Chez la majorité des
patients, même pendant les phases métaboliquement stables, le taux
de celles-ci est anormal.
De fait, c’est le rapport carnitine estérifiée
qui est le véritable marqueur.
Des tests in vitro sur cultures de
fibroblastes ou de myoblastes permettent de tester les différentes
étapes de la b-oxydation.
D - DIAGNOSTIC MOLÉCULAIRE :
Le diagnostic défini peut dans certains cas être accessible à une
analyse moléculaire.
Les principales difficultés sont liées au fait qu’il
n’existe pas une mutation caractéristique pour la plupart de ces
déficits, sauf le déficit en CPT II.
Diagnostic prénatal et screening néonatal : le diagnostic prénatal par
dosage de carnitine estérifiée peut être prudent dans les atteintes
sévères.