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Neurologie
Myopathies métaboliques (Suite)
Cours de Neurologie
 

 

Déficits métaboliques accompagnant une faiblesse musculaire fixée :

La faiblesse semble n’apparaître que lors de la destruction du système contractile, puisque dans ce groupe on retrouve des formes d’expression plus sévères en raison soit de la généralisation du déficit enzymatique dans les glycogénoses,

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soit de la participation lysosomiale du déficit en maltase acide avec une plus grande diffusion du mécanisme, soit des déficits primitifs en carnitine où l’ensemble du transport des acides gras est perturbé.

L’atteinte du neurone moteur spinal, comme dans la forme infantile de déficits en maltase acide, ou l’atteinte du nerf périphérique avec accumulation glycogénique dans la partie terminale du nerf périphérique et dans les cellules de Schwann, comme dans le déficit en enzyme débranchante, font penser que ces présentations myopathiques traduisent une atteinte dépassant un déficit purement énergétique.

A - GLYCOGÉNOSES :

1- Déficit en maltase acide :

Le déficit en maltase acide (a-glucosidase lysosomiale) ou glycogénose de type II a été décrit pour la première fois en 1932 par Pompe sur une accumulation glycogénique dans le coeur.

En 1963, Hers a montré que le déficit atteignait également le foie et le muscle squelettique alors que Lejeune montrait que la maltase acide était une enzyme lysosomiale et son déficit est devenu l’exemple type de maladies lysosomiales.

* Présentation clinique :

La forme infantile ou maladie de Pompe apparaît dès les premières semaines de la vie avec une hypotonie diffuse et une faiblesse décrite le plus souvent sous le terme d’« enfant mou ».

L’association à une macroglossie, une cardiomégalie et une hépatomégalie est extrêmement évocatrice.

Malgré leurs faiblesses, ces enfants n’ont pas de trouble de développement intellectuel, la faiblesse des muscles respiratoires et l’insuffisance cardiaque est généralement cause de la mort vers l’âge de 2 ans.

Le taux de créatine kinase est élevé, l’EMG montre des potentiels d’action de type myopathique associés à des potentiels de fibrillation, des décharges complexes répétitives et parfois des manifestations myotoniques.

L’électrocardiographie montre un raccourcissement de l’espace PR, des complexes QRS géants et des signes d’hypertrophie ventriculaire gauche ou biventriculaire.

La radiographie du thorax montre une cardiomégalie importante. Une forme moins sévère de l’enfance est de progression plus lente.

Elle se traduit par un retard du développement moteur avec une pseudohypertrophie des mollets qui peut être trompeur avec un diagnostic de dystrophie musculaire type Duchenne.

L’insuffisance respiratoire est la cause de la mort à l’âge adulte.

Il n’y a ni cardiomégalie, ni hépatomégalie et la macroglossie reste modérée.

Le taux de créatine kinase est modérément augmenté.

À l’EMG, l’association de potentiels d’action myopathiques avec des décharges myotoniques et une excitabilité anormale fait fortement suspecter un déficit en maltase acide.

La forme clinique de l’adulte est une myopathie lentement progressive débutant vers l’âge de 30-40 ans, parfois plus tard.

La faiblesse prédomine au niveau du tronc et dans les muscles proximaux des membres.

Les muscles respiratoires peuvent aussi être atteints, entraînant une dyspnée d’effort et parfois des signes de désaturation nocturne avec céphalées matinales.

Le diagnostic initial est le plus souvent celui d’une myopathie des ceintures ou d’une polymyosite en raison de l’élévation marquée des créatines kinases.

Il n’y a pas d’hypertrophie cardiaque, ni hépatique.

L’accumulation du glycogène dans le muscle lisse des artères cérébrales peut être responsable d’anévrysmes intracrâniens décrits dans certaines familles.

Le test d’effort sous ischémie est normal avec élévation des lactates à plus de trois ou quatre fois le taux de base.

L’EMG, les potentiels de fibrillation, les décharges myotoniques et les décharges complexes répétitives sont un indice évident pour le diagnostic.

La spirométrie montre un déficit ventilatoire restrictif isolé.

* Diagnostic :

Le diagnostic différentiel chez l’enfant porte surtout sur la maladie de Werdnig-Hoffmann ou vers des myopathies congénitales.

La sévère cardiomégalie distingue généralement le déficit en maltase acide des autres atteintes.

La forme infantile ne doit pas être confondue avec une maladie de Duchenne que la biopsie musculaire différenciera clairement.

Les autres myopathies métaboliques de l’enfant, incluant les déficits en enzymes débranchantes, en phosphorylase kinase ou les déficits en carnitine sont également éliminées par les examens complémentaires.

Chez l’adulte, ce diagnostic doit être évoqué devant toutes dystrophies des ceintures.

Plus trompeuses sont les formes respiratoires pures ou la forme dominante liée à l’X avec cardiomyopathie, retard mental et myopathie vacuolaire autophagique dus à une mutation dans le gène LAMP-2 qui code pour une protéine de la membrane lysosomiale.

Le diagnostic positif repose sur l’affirmation d’une pathologie myopathique avec créatine kinase élevée, associée chez l’enfant à une organomégalie et à des signes électromyographiques d’hyperexcitabilité.

Sur la biopsie musculaire, il s’agit d’une myopathie vacuolaire avec accumulation de glycogène (PAS positive), les vacuoles étant positives pour la phosphatase acide montrant leur caractère lysosomial.

Le diagnostic peut être aidé par la mesure de l’activité maltase neutre et acide et par la mesure du rapport acides neutres dans le lymphocyte ou sur culture de fibroblastes.

Le gène codant pour la maltase acide est localisé sur le bras long du chromosome 17.

De nombreux déficits moléculaires ont été décrits chez l’enfant comme chez l’adulte.

Il n’y a pas véritablement de corrélation phénotype-génotype.

Les délétions et les mutations non-sens des exons 14 et 18 sont habituellement associées aux formes infantiles, alors que les mutations dans les zones d’épissage de l’exon 2 sont plutôt associées aux formes adultes.

La corrélation entre la sévérité du génotype et du phénotype peut être documentée au niveau biochimique et transcriptionnel dans les cellules en culture exprimant les diverses mutations.

La maltase acide (acide-a-glucosidase) porte à la fois l’activité a-1,4-glucosidase et a-1,6-glucosidase.

Elle peut, de ce fait, digérer complètement le glycogène en glucose.

Comme toute enzyme lysosomiale, la maltase acide est une glycoprotéine avec un précurseur de haut poids moléculaire qui subit progressivement des modifications post-translationnelles entre le ribosome et le lysosome à travers le réticulum endoplasmique et le Golgi.

Le processus posttranslationnel inclut une glycosylation, l’acquisition de mannose 6-phosphate, la phosphorylation et une mise en forme protéolytique.

À travers ces étapes sur des fibroblastes en culture peut être démontrée la perte de synthèse de précurseurs, une synthèse réduite avec maturation normale, une dégradation prématurée, une glycosylation normale mais une modification de la phosphorylation ou encore une synthèse, une glycosylation, une phosphorylation normale mais une mise en forme protéolytique déficiente.

En pratique, dans les trois formes, la biopsie musculaire montre une myopathie vacuolaire.

Dans la forme infantile, tous les muscles et toutes les fibres contiennent de grosses vacuoles souvent confluentes.

Dans la forme de l’enfance et chez l’adulte, les vacuoles sont moins importantes.

Dans tous les cas, les vacuoles contiennent un matériel PAS positif et sont intensément marquées pour la phosphatase acide.

Le contenu glycogénique est massivement augmenté dans les muscles dans les formes infantiles, pouvant atteindre 10 fois la normale.

Comme prévu pour une maladie lysosomiale, la microscopie électronique montre que le glycogène est accumulé à l’intérieur de sacs bordés d’une simple membrane mais, dans les formes infantiles, le glycogène est également libre dans le cytoplasme.

L’origine de ce glycogène libre reste obscur et, s’il provient de la rupture de lysosomes surchargés, pourquoi n’est-il pas digéré par les enzymes glycogénolytiques contenues dans le cytosol ?

Dans la forme infantile, l’accumulation glycogénique est également présente dans le coeur mais aussi dans le système nerveux, et en particulier dans les cellules de la corne antérieure de la moelle, ce qui contribue probablement à aggraver la quadriplégie flasque de ces enfants, l’accumulation glycogénique dans les neurones cérébraux expliquant le retard mental.

* Traitement :

Il n’y a pas de thérapeutique spécifique.

Des résultats prometteurs avec la thérapie génique ont été obtenus in vitro et in vivo en utilisant un adénovirus recombinant codant pour l’ a-glucosidase humaine.

L’injection intramusculaire de la construction chez des rats nouveau-nés a augmenté de 10 fois l’activité de l’enzyme et les études en western blot montrent que l’enzyme est normalement présente dans les espèces matures.

Plus récemment, une étude consistant en une seule injection intraveineuse d’un vecteur adénoviral codant pour l’ a-glucosidase acide humaine a entraîné une transduction hépatique efficace et la fabrication du précurseur enzymatique.

L’utilisation d’un vecteur adénoviral a également démontré son efficacité sur des modèles de souris knock out sans a-glucosidase entraînant une disparition de l’accumulation glycogénique.

Une étude clinique de phase II est en cours au vue de ces résultats spectaculaires.

Plus classiquement, des résultats controversés ont été obtenus avec des régimes riches en protéines ou par un entraînement physique de reconditionnement qui améliorent chez certains patients la force et les fonctions ventilatoires.

Néanmoins, le recours à la ventilation mécanique assistée reste indispensable.

2- Déficit en enzymes débranchantes :

Le déficit en enzymes débranchantes (glycogénose type III), encore appelé maladie de Cori-Forbes, est une maladie considérée comme bénigne de l’enfance, caractérisée par une hépatomégalie, un retard mental et une hypoglycémie de jeûne, le tout disparaissant après la puberté.

À distance, après l’âge de 30 à 40 ans, quelques patients présentent une myopathie distale.

L’amyotrophie des muscles de jambe et des petits muscles intrinsèques de la main conduit à un tableau trompeur simulant une maladie du neurone moteur ou une neuropathie périphérique, d’autant que les enregistrements EMG sont pseudoneurogènes, des potentiels de fibrillation ou une diminution des vitesses de conduction nerveuse peuvent être associés.

Normalement, l’enzyme est présente dans tous les tissus et son activité peut être mesurée sur leucocytes, érythrocytes ou cultures de fibroblastes.

Cela permet un diagnostic en sous-type selon une classification basée sur les caractéristiques enzymatiques et immunologiques de la protéine qui distingue trois formes d’enzyme débranchante.

Dans la glycogénose de type IIIa, les activités transférase et glucosidase sont déficientes et il n’y a pas d’immunoréactivité.

Dans le type IIIb, les activités sont déficientes mais le matériel protéique immunodétectable est normalement présent dans tous les tissus, sauf dans le foie.

Dans le type IIIc, les activités transférases hépatique et musculaire sont préservées.

Seule le type IIIa donne la forme myopathique décrite plus haut.

Dans ce cas, la biopsie musculaire montre une myopathie vacuolaire avec accumulation glycogénique et le spectre d’absorption de ce glycogène ressemble à celui de la dextrine.

De très nombreuses mutations ont été identifiées, particulièrement dans les exons 30 à 32

Il n’y a pas de traitement spécifique mais des repas fréquents, même nocturnes, riches en glucose et en maïs évitent les crises hypoglycémiques de l’enfance.

3- Déficit en enzyme branchante :

Le déficit en enzyme branchante (amylo-1,4 - > 1,6-transglycosylase) ou glycogénose de type IV (maladie d’Andersen) a un spectre très étendu de phénotypes cliniques. L’enzyme est codée par un gène porté par le chromosome 3.

Le déficit enzymatique, transmis selon un mode autosomique récessif, peut être cliniquement silencieux ou s’exprimer par une atteinte hépatique cardiaque, musculaire squelettique ou cérébrale.

La présentation la plus classique dans l’enfance est celle d’une hépatospénomégalie avec cirrhose progressive.

Après quelques années, la cardiomyopathie domine le tableau.

Une myopathie isolée a été rapportée dans quelques cas d’enfants avec développement moteur retardé et faiblesse proximale chronique des membres.

Chez deux adultes, un tableau de myopathie des ceintures a été décrit.

L’atteinte cérébrale, ou maladies à corps polyglucosans, se manifeste par un début tardif ressemblant à une sclérose latérale amyotrophique avec atteinte du neurone moteur spinal et central mais également hypoesthésie et démence.

Le diagnostic repose sur la mise en évidence de l’accumulation glycogénique (PAS positive) dans les tissus atteints.

L’analyse enzymatique et l’étude de la structure du glycogène amènent confirmation.

Le traitement reste symptomatique, la transplantation hépatique proposée n’empêche pas le développement de la maladie dans les autres tissus.

4- Déficit en aldolase A :

Le déficit en aldolase A ou glycogénose de type XII est un membre relativement récent de la famille des glycogénoses.

L’aldolase A est l’isoenzyme prédominante dans l’ érythrocyte et les muscles squelettiques, responsable de la conversion du fructose 1,6- biphosphate en glyceraldéhyde 3 phosphate et dihydroxyacétone phosphate.

Son déficit a d’abord été décrit chez des patients porteurs d’une anémie hémolytique.

Un cas a été rapporté chez un enfant avec myopathie, épisodes d’intolérance à l’exercice et de faiblesse musculaire pendant cette période fébrile accompagnée d’une sévère rhabdomyolyse sans myoglobinurie, mais porteur d’une mutation ponctuelle dans le gène de l’aldolase A.

Il n’est pas rapporté de véritable surcharge glycogénique dans cette observation mais une simple variation de taille des fibres, et en microscopie électronique des anomalies structurales mitochondriales associées à des dépôts lipidiques intermyofibrillaires, mais l’activité enzymatique est très basse.

B - DÉFICIT DU MÉTABOLISME DES LIPIDES :

1- Déficit primaire systémique en carnitine :

Le déficit primaire systémique en carnitine est une maladie autosomique récessive liée à un déficit du transporteur membranaire carnitine dans le rein, le muscle, le coeur, l’intestin et les fibroblastes, mais pas le foie.

Une trentaine de patients ont été décrits.

L’âge de début varie entre 1 mois et 7 ans. Une cardiomyopathie dilatée progressive est la présentation princeps.

Les biopsies endomyocardiques ou les études post mortem ont montré une accumulation lipidique massive avec déficit partiel mais important de la concentration en carnitine myocardique.

Une myopathie est généralement associée à cette cardiomyopathie ainsi qu’une encéphalopathie avec un tableau de retard de développement moteur, hypotonie et faiblesse proximale.

Le taux sérique de créatine kinase est normal ou discrètement augmenté.

La biopsie musculaire montre une myopathie lipidique sévère.

L’analyse biochimique du muscle objective une concentration faible en carnitine libre et carnitine totale.

Un déficit du transporteur carnitine dans le rein entraîne un déficit en réabsorption de la carnitine et une excrétion accrue.

Il en est de même pour le déficit du transporteur intestinal.

Un déficit combiné rénal et intestinal entraîne une chute du taux de carnitine sérique, ce qui doit être systématiquement recherché chez les enfants présentant une cardiomyopathie.

Les analyses de liaison ont montré une localisation en 5q du gène responsable de ce déficit primaire systémique.

Le transporteur carnitine fonctionne en couplage avec un transporteur ionique de Na+.

Des mutations dans le gène du transporteur ont été récemment objectivées.

2- Déficit primaire myopathique en carnitine :

Le déficit primaire myopathique en carnitine, caractérisé par une baisse de la concentration musculaire en carnitine avec conservation d’une concentration sérique normale, a été décrit pour la première fois par Engel et Angelini chez une jeune femme avec faiblesse musculaire proximale et myopathie lipidique.

Cette entité reste néanmoins controversée car aucun déficit isolé de l’importation musculaire de carnitine n’a pu être démontré.

Il est vraisemblable que les patients décrits comme déficitaires en carnitine ont, de fait, un autre déficit de l’oxydation des acides gras. Les symptômes apparaissent chez ces patients dès la première année mais parfois beaucoup plus tard, voire chez l’adulte jeune.

La faiblesse musculaire reste fluctuante, touchant essentiellement les muscles proximaux des membres et les muscles axiaux.

Chez certains patients une cardiomyopathie est associée.

La biopsie musculaire montre l’accumulation des triglycérides dans les fibres de type I.

Le taux de carnitine musculaire est inférieur à 20 % de la normale alors que les taux de carnitine plasmatique sont normaux.

Un traitement par L-carnitine orale améliore la symptomatologie chez l’adulte, chez l’enfant la forme injectable est parfois nécessaire.

3- Déficit secondaire en carnitine :

Les déficits secondaires en carnitine sont caractérisés par une diminution du taux de la carnitine sanguine et parfois dans les tissus.

Ils accompagnent de nombreuses maladies, et en particulier des erreurs innées du métabolisme, ou sont présents dans des états iatrogènes tels que le traitement par valproate, l’hémodialyse ou l’administration d’antirétroviraux.

Dans le cadre des erreurs innées du métabolisme, il s’agit le plus souvent des déficits de la b-oxydation ou de déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale.

Ce déficit secondaire peut également apparaître dans des maladies générales comme une cirrhose hépatique ou chez des enfants prématurés, mais aussi accompagner des états de malnutrition, au cours de nutrition parentérale prolongée, lors de régime strictement végétarien ou dans des syndromes de malabsorption.

Dans d’autres cas, c’est la demande en carnitine qui est accrue comme par exemple au cours de la grossesse ou de la lactation, ou lors de fuite de carnitine comme dans le syndrome de Fanconi.

Le dosage de l’acylcarnitine (carnitine estérifiée) dans le sang est indispensable, aussi bien dans les déficits primaires que secondaires, car son taux est anormal dans pratiquement toutes les atteintes du métabolisme oxydatif même s’il n’y a pas de perturbation métabolique.

Des tests in vitro sur culture de fibroblastes ou de myoblastes permettent de plus d’identifier le site du déficit en testant les capacités de production des intermédiaires.

Ces états doivent être reconnus car leur traitement est simple par la L-carnitine.

4- Déficit en acyl-CoA-synthétase déshydrogénase à chaîne courte :

Un cas unique de myopathie lipidique avec déficit en acyl-CoAdéshydrogénase à chaîne courte, limité au muscle squelettique, a été décrit.

Il s’agissait vraisemblablement d’une association avec un déficit métabolique autre puisque aucune forme de cette enzyme n’est tissu-spécifique.

Les formes généralisées de ce déficit se manifestent dans l’enfance avec un tableau de vomissements, d’insuffisance respiratoire, de léthargie et d’hypotonie évoluant vers une encéphalopathie progressive.

Un cas a été décrit récemment avec ptosis et ophtalmoplégie externe progressive avec sur la biopsie musculaire une prédominance des fibres de type I et une myopathie à multicore.

Une élévation de l’élimination urinaire de l’acide méthylmalonique semble caractéristique.

5- Déficit en flavoprotéines responsables de transfert d’électrons (ETF) et en ETF coenzyme Q10 oxydoréductase :

Le déficit en ETF et en ETF Q10 oxydoréductase entraîne une acidurie organique de type II qui se traduit par trois phénotypes cliniques possibles : une forme néonatale sévère avec hypotonie et hépatomégalie, hypoglycémie rapidement mortelle, une forme à gravité moyenne où prédomine la cardiomyopathie et une forme tardive avec hypoglycémie, hépatomégalie et faiblesse accompagnant une myopathie lipidique.

La faiblesse musculaire peut s’intégrer dans un tableau de dystrophie des ceintures.

Un traitement par riboflavine semble dans ces cas très efficace pour limiter l’amyotrophie et la faiblesse.

6- Maladies avec accumulation multisystémique en triglycérides :

Une accumulation multisystémique en triglycérides, ou maladie de Chanarin, est surtout présente sur le pourtour méditerranéen.

La présentation clinique associe une ichthyose, une stéatorrhée et des manifestations neurologiques avec nystagmus, surdité, ataxie et faiblesse musculaire proximale des membres.

La biopsie musculaire révèle une accumulation massive de triglycérides.

Celle-ci est également présente dans tous les autres tissus.

Les bases biochimiques sont une incapacité de la cellule à dégrader les triglycérides endogènes alors que l’utilisation des triglycérides exogènes et des phospholipides est normale.

C - MALADIES MITOCHONDRIALES :

Myopathies oculaires :

Les myopathies oculaires sont maintenant parfaitement reconnues comme myopathie progressive d’origine mitochondriale.

Le concept contemporain de maladie de la chaîne respiratoire ou myopathie mitochondriale a débuté avec la description originelle du syndrome de Kearns et Sayre, désordres multisystémiques caractérisés par une ophtalmoplégie, une dégénérescence rétinienne, un bloc de branche cardiaque, une ataxie, une faiblesse musculaire, une surdité, une acidose lactique, une augmentation de la protéinorachie et des fibres ragged-red sur la biopsie musculaire ainsi qu’une dégénérescence spongieuse cérébrale avec un âge de début inférieur à 20 ans.

Un ptosis d’évolution lentement progressive et une limitation multidirectionnelle des mouvements des yeux (ophtalmoparésie) en font une myopathie oculaire.

L’association avec des manifestations neurologiques (ophtalmoplégie « plus ») est apparue rapidement comme une variante moins sévère.

Les patients avec ces manifestations sont maintenant classés en trois groupes selon l’âge du début et la sévérité des symptômes cliniques.

Le syndrome de Kearns et Sayre apparaît dans l’enfance ou l’adolescence, l’ophtalmoplégie « plus » chez l’adolescent et l’adulte jeune alors que l’ophtalmoplégie progressive pure apparaît chez l’adulte jeune ou plus âgé.

La triade ptosis, ophtalmoplégie et fibres ragged-red sur la biopsie musculaire est le noyau central évocateur de cette encéphalopathie mitochondriale.

Le dosage enzymatique de l’activité des complexes de la chaîne respiratoire confirme le diagnostic.

Le ptosis peut être unilatéral, parfois asymétrique.

Il est toujours permanent et d’aggravation progressive.

La limitation des mouvements oculaires est elle aussi progressive, elle est rarement à l’origine d’une diplopie.

D’autres manifestations encéphalopathiques peuvent être associées comme une rétinite pigmentaire, une ataxie, un signe de Babinski, une surdité, une démence.

L’imagerie cérébrale montre une altération diffuse de la substance blanche de type leucodystrophique qui correspond à la dégénérescence spongiforme.

Une atrophie cortico-sous-corticale est commune dans l’évolution de la maladie.

Approximativement 80 % des patients avec syndrome de Kearns et Sayre, 70 % avec ophtalmoplégie « plus » et 40 % avec ophtalmoplégie pure présentent un réarrangement simple de l’ADN mitochondrial, une grande délétion unique ou duplication qui peut être détectée sur l’ADN mitochondrial extrait à partir d’un échantillon musculaire, mais pas à partir du sang.

Les patients avec une délétion de l’ADN mitochondrial sont des cas sporadiques, les duplications sont généralement d’hérédité maternelle les délétions multiples sont d’hérédité mendélienne.

Appendice :

A - TEST D’EXERCICE SOUS ISCHÉMIE :

Pratiqué à l’avant-bras, ce test est très utile comme exploration de première intention d’un diagnostic de glycogénose.

Le principe est de quantifier la production de lactate dans le sang veineux au repos et après un exercice en condition anaérobie.

La procédure pratique consiste à mettre en place une perfusion de sérum salé isotonique dans une veine de l’avant-bras.

Un prélèvement pour dosage de pyruvate et d’ammoniaque permet de connaître le taux de base.

Un brassard de sphygmomanomètre est alors placé au niveau du bras et gonflé à une pression de 80 à 100 millimètres de mercure audessus de la pression artérielle systolique du sujet.

Des mouvements répétitifs, volontaires, encouragés, sont alors sollicités sous forme d’ouverture et de fermeture serrées de la main pendant une minute (environ 30 fois), pouvant entraîner un phénomène douloureux.

À ce moment, le brassard est dégonflé et des prélèvements sont effectués à 1, 2, 5 et 10 minutes pour dosage de lactate et d’ammoniaque.

Parce que les globules rouges peuvent produire du lactate par glycolyse à température ambiante, il est indispensable de s’assurer que les tubes de prélèvement sont conservés dans de la glace à 4 °C ou mieux de prélever une quantité mesurée de sang veineux et de la mélanger à un volume connu d’une solution d’acide perchlorique diluée pour précipiter toutes les protéines.

La réponse normale est un pic de 3 à 4 fois la valeur de base pour les lactates dès la première minute avec un retour à la normale à la 10e minute, alors que la concentration en ammoniaque monte lentement, de 2 à 3 fois le taux de base à partir de la 3e à la 4e minute.

Les patients avec déficit de la glycogénolyse n’ont pas d’augmentation des lactates.

Les principales sources d’erreur sont la mauvaise exécution de l’effort, mais le contrôle de la concentration d’ammoniémie doit le faire détecter, ou le non-respect des conditions de prélèvement pour le dosage des lactates.

On accuse ce test de pouvoir déclencher une crise rhabdomyolytique.

Des variantes ont été proposées, en particulier l’utilisation d’un dynamomètre en pression de type JAMAR.

Il permet de faire effectuer une contraction isométrique volontaire maximale précise de 1,5 seconde avec des repos de 0,5 seconde sans faire d’ischémie, la simple hypertrophie musculaire liée à la contraction permettant de donner les conditions anaérobies en minimisant les risques de rhabdomyolyse induite.

Une variante rigoureuse standardisée, sans ischémie par garrot, a été récemment proposée et bien décrite par Hogrel.

B - INVESTIGATION DES DÉFICITS DE L’OXYDATION DES ACIDES GRAS :

Étude métabolique.

La plupart des anomalies liées à un déficit de la b-oxydation peuvent être détectées en routine par des tests de laboratoire pendant une phase symptomatique aiguë ou après un jeûne prolongé.

Les caractéristiques principales sont une hypoglycémie avec une réponse hypocétonique et une augmentation de la concentration des acides gras non estérifiés.

Pendant une période intercritique, l’excrétion urinaire des acides organiques peut aussi être normale mais après le jeûne les anomalies sont détectées.

C - MESURE DE LA CARNITINE :

La carnitine sérique est dosable en routine. Néanmoins, il est reconnu que les modifications de concentration peuvent être primaires ou secondaires.

Les concentrations très faibles sont présentes dans les atteintes du transporteur de la carnitine mais les concentrations peuvent être tout à fait normales.

C’est pourquoi il est important de doser la carnitine estérifiée.

Chez la majorité des patients, même pendant les phases métaboliquement stables, le taux de celles-ci est anormal.

De fait, c’est le rapport carnitine estérifiée qui est le véritable marqueur.

Des tests in vitro sur cultures de fibroblastes ou de myoblastes permettent de tester les différentes étapes de la b-oxydation.

D - DIAGNOSTIC MOLÉCULAIRE :

Le diagnostic défini peut dans certains cas être accessible à une analyse moléculaire.

Les principales difficultés sont liées au fait qu’il n’existe pas une mutation caractéristique pour la plupart de ces déficits, sauf le déficit en CPT II.

Diagnostic prénatal et screening néonatal : le diagnostic prénatal par dosage de carnitine estérifiée peut être prudent dans les atteintes sévères.

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