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Neurologie
Myopathies congénitales Myopathies structurales
Cours de Neurologie
 

 

Introduction :

Le terme de myopathie congénitale a été introduit précocement par Shy et Magee en 1956 pour désigner une myopathie découverte dans l’enfance, d’évolution lente et non dystrophique, caractérisée par une anomalie morphologique des fibres musculaires.

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Cette appellation devait différencier cette nouvelle entité des dystrophies musculaires (Duchenne, Becker, myopathies des ceintures, Steinert) et des atrophies neurogènes.

Il s’agissait alors du premier cas identifié en tant que tel de myopathie à axe central (central cores disease).

Très rapidement, c’est à partir des descriptions neuropathologiques que sont donc individualisées les différentes formes de ces maladies, certaines à partir de quelques cas dans un petit nombre de familles.

Plus récemment, les avancées génétiques ont suscité des tentatives d’identification et de classification.

Mais cette approche, importante d’un point de vue scientifique et pour le conseil génétique, offre relativement peu d’intérêt pour la pratique clinique puisque beaucoup de ces myopathies ont un tableau peu spécifique, leur diagnostic reposant d’abord et avant tout sur des anomalies identifiables histologiquement ; à une même entité structurale peuvent correspondre des mutations diverses, portant sur des gènes différents (par exemple, la myopathie à bâtonnets résultant de mutations des gènes de la nébuline, de la tropomyosine ou de l’actine).

L’affinement nosologique a tout de même permis une meilleure appréciation du pronostic de ces maladies.

Longtemps considérées comme une des causes des hypotonies du nourrisson, bénignes et pratiquement non évolutives au cours de la vie adulte, actuellement elles sont séparées en formes à début néonatal et infantile, souvent graves, voire mortelles pour certaines d’entre elles et les formes à début plus tardif, quelquefois révélées à l’âge adulte, dont l’évolutivité est en réalité fréquente et très variable, comportant souvent de multiples complications orthopédiques, respiratoires, parfois cardiaques.

Une classification établissant un lien entre les anomalies structurales qui restent le plus facilement identifiables et les anomalies génétiques a été proposée, sous l’impulsion de Hans Goebel et Andrew Engel qui introduisent le terme myopathies structurales préférentiellement à celui de myopathies congénitales.

Classifications :

En reprenant avec Goebel, Engel et Fardeau les données neuropathologiques, on peut définir quatre catégories de myopathies congénitales.

– Les myopathies avec anomalies de position des noyaux, myopathies myotubulaires et centronucléaires.

– Les myopathies avec altérations des structures intrinsèques de la fibre, essentiellement les sarcomères, myopathies à axe central et à minicores.

– La catégorie des myopathies avec inclusions intracytoplasmiques.

Dans cet ensemble hétérogène, on peut distinguer :

– ce que Engel appelle les myopathies myofibrillaires et qui correspondent à ce que Goebel et d’autres, à une ou deux entités près, appellent les myopathies avec accumulation de desmine ou desminopathies (desmin-related myopathy) ; elles sont caractérisées par l’accumulation de filaments intermédiaires dans lesquels on retrouve de la desmine ;

– les autres comprennent les myopathies à bâtonnets, réelle forme de « transition » entre le 2e groupe et celui des myopathies myofibrillaires, et les myopathies avec présence d’inclusions variées.

– Les myopathies sans pathologie structurale identifiable, avec une anormalité de la répartition des activités enzymatiques.

C’est le groupe des disproportions de taille et de nombre de fibres de Brooke, et de la myopathie avec uniformité des types de fibres (de type I).

Il est préférable de ne pas y rattacher les myopathies avec anomalies minimes dont l’évolution ultérieure se fait souvent vers un type précis.

Toutes ces classifications sont critiquables du fait de leur profonde hétérogénéité génétique.

De plus, elles sont basées sur des constatations histologiques et donc imparfaites, car variables en fonction de l’âge auquel est pratiquée la biopsie, certaines anomalies n’apparaissant que progressivement, et par la topographie de cette biopsie.

Il existe également un problème d’interprétation : peut-on accepter une entité qui ne serait basée que sur une disproportion en taille et nombre de fibres ?

Enfin, certaines myopathies n’ont été décrites que dans un seul cas ou une seule famille, et leur individualisation demeure contestable.

Pour comprendre les altérations structurales et leurs possibles associations, l’évolution des lésions avec le temps…, on peut tenter d’établir un schéma physiopathologique calqué sur la biologie du développement myocytaire.

Présentations cliniques :

A - CARACTÉRISTIQUES COMMUNES :

Les myopathies congénitales sont caractérisées par une faiblesse musculaire, touchant parfois le myocarde et entraînant, à des degrés variables, des complications orthopédiques et respiratoires.

En fait, le tableau clinique est peu spécifique et si on peut tenter une distinction entre les différentes formes en fonction de l’âge de début et de la répartition du déficit musculaire, le diagnostic précis reste histologique.

En fonction de l’âge de révélation, on peut distinguer trois formes.

1- Formes néonatales :

Elles peuvent se révéler par :

– une hypotonie considérable, associée à la réduction de mouvements foetaux ;

– une détresse respiratoire. L’arthrogrypose est possible.

Le micrognatisme, la gracilité costale sont fréquents. Les luxations de hanches sont dites « fréquentes », notion qu’il faut peut-être tempérer de modestie diagnostique.

Le diagnostic différentiel est souvent difficile, avec une atteinte anténatale extrinsèque due à une compression foetale devant un tableau d’arthrogrypose, avec toutes les situations de détresses néonatale, infectieuse ou respiratoire, et avec une atteinte neurologique plus globale touchant également le système nerveux central (malformations cérébrales).

C’est la persistance de l’hypotonie avec éventuellement l’absence de réflexes ostéotendineux en dehors d’autres pathologies associées (infection, asphyxie…) chez un nouveau-né dont l’éveil semble correct qui doit faire poursuivre les explorations musculaires.

Les formes néonatales de maladie de Steinert, certaines affections métaboliques mitochondriales ou glycogéniques et les amyotrophies spinales peuvent donner une présentation clinique voisine justifiant un bilan complémentaire très large.

L’électromyogramme (EMG) est de réalisation et d’interprétation difficiles, comme la biopsie musculaire à cet âge.

Il faut parfois savoir attendre plutôt que d’avoir à refaire une biopsie musculaire non interprétable.

2- Formes infantiles précoces :

Elles se caractérisent par une hypotonie motrice, c’est « l’enfant mou », la « poupée de chiffon » avec un retard des acquisitions motrices.

Les créatines phosphokinases (CPK) sont souvent normales, l’EMG est difficile.

Il est souvent dit « normal » ; dans certains cas, il a un aspect pseudoneurogène, mais sans activité spontanée de dénervation, dans d’autres cas, il est décrit comme myogène.

Le tableau manque de toute spécificité.

3- Formes infantiles tardives et de l’adolescent :

Elles sont plus évocatrices.

Cliniquement, l’enfant est décrit comme « non sportif », lent, « mollasson », et souvent accusé d’avoir un retard mental qui n’existe pas, du fait de l’association de cette grande lenteur à l’effection de l’écriture, avec des anomalies morphologiques craniofaciales.

Le déficit moteur peut être diffus, avec ou sans atrophie musculaire préférentielle ; certains auteurs le nomment « scapulopéronier », terminologie qu’il serait préférable de bannir définitivement car il évoque une répartition qui est rarement présente et qui oriente plus vers une dystrophie musculaire.

L’EMG est souvent dit « normal ».

Il peut être myogène avec des potentiels d’unité motrice de faible amplitude, polyphasiques, avec un recrutement trop riche.

Des activités de repos comme des fibrillations ou des décharges pseudomyotoniques ou des décharges répétitives complexes peuvent parfois être retrouvées.

Enfin, plus rarement, ont été décrits des aspects pseudoneurogènes.

Dans ce dernier cas, il est caractérisé par la présence de potentiels très amples, mais très fins, polyphasiques dont certains pensent qu’ils peuvent correspondre aux aspects de disproportion de taille des unités motrices visibles en histoenzymologie.

Les vitesses de conduction nerveuse sont normales, avec éventuellement une diminution de l’amplitude du potentiel d’action musculaire.

En fait, l’EMG chez l’enfant est souvent difficile pour un examinateur non entraîné et reste au mieux non spécifique.

Le dosage des CPK montre un taux normal ou parfois élevé, généralement inférieur à 10 fois la norme du laboratoire.

L’imagerie, qu’il s’agisse de la tomodensitométrie ou de l’imagerie par résonance magnétique nucléaire (RMN) musculaire, n’a pas acquis de valeur diagnostique dans les myopathies congénitales, au contraire de ce qui se dessine dans les dystrophies musculaires des ceintures ou dans les myopathies inflammatoires acquises. Seule, une atteinte distale isolée peut la faire discuter, en complément de la biopsie.

B - ASPECTS ORTHOPÉDIQUES ET FONCTIONNELS :

1- Manifestations orthopédiques :

Elles sont fréquentes, non spécifiques et résultent de la déficience musculaire.

L’expression clinique dépend davantage de la sévérité de l’atteinte que du type de la myopathie.

Les déformations néonatales sont en règle les plus graves : luxation de hanches, voire arthrogrypose.

Dans les formes plus tardives, la période pubertaire peut démasquer ou aggraver une complication orthopédique.

Quelle que soit l’évolution de la faiblesse musculaire, la croissance est susceptible de compromettre le pronostic fonctionnel.

Les particularités orthopédiques des différentes formes sont détaillées dans leurs présentations cliniques.

2- Pronostic général :

Il dépend de multiples facteurs. Le premier est l’intensité des signes déficitaires, notamment respiratoires, existant in utero et lors de la naissance.

Ils conditionnent l’existence ou non d’une détresse respiratoire avec décompensation possible cardiocirculatoire et les possibilités d’alimentation.

Les formes à début néonatal, comme les myopathies myotubulaires ou certaines myopathies à bâtonnets, ont un pronostic immédiat redoutable, mais une prise en charge réanimatoire bien conduite peut faire passer ce stade.

Le deuxième est lié à l’évolution initiale du déficit moteur suivant qu’il permet (majorité des myopathies congénitales) ou non l’acquisition de la marche.

Il faut cependant se garder de tout pronostic, même favorable, avant l’adolescence quant au maintien d’une ambulation correcte à l’âge adulte.

Le troisième dépend de l’importance des déformations orthopédiques, notamment rachidiennes.

Un autre est l’existence de complications viscérales.

Encore mal connues pour la plupart, il peut s’agir d’atteintes cardiaques (minicores, « desminopathies ») ou de défaillance hépatique ou endocrine (myotubulaires).

3- Pronostic fonctionnel :

Il dépend, une fois le pronostic vital assuré et du fait de la faible évolution habituelle, de la prise en charge commune à toutes les maladies neuromusculaires (Gilardeau).

Cependant, quelques principes dominent : la précocité de la kinésithérapie ou de l’appareillage ; la primauté accordée à l’autonomie plus qu’à l’aspect proprement orthopédique.

On privilégie, par exemple, l’appareillage nocturne pour faciliter les acquisitions motrices.

4- Marche :

Elle peut être tardive ou perdue tôt. Elle dépend, entre autres, du bon maintien des hanches, c’est-à-dire de l’entretien de leur liberté et de leur stabilité.

La chirurgie reste prudente en cas de dysplasie pour ne pas ajouter à la faiblesse des muscles pelviens des enfants qui marchent.

Les luxations opérées récidivent souvent.

La déformation des pieds peut empêcher la déambulation.

L’appareillage est indispensable, essentiellement nocturne, même après chirurgie (Glorion).

5- Préhension :

L’objectif est d’obtenir ou conserver une pince efficace, parfois très particulière dans les arthrogryposes, ainsi que le contact mainbouche.

À l’encontre des postures ou des aides techniques, les orthèses de fonction sont rarement utiles du fait des compensations naturelles développées spontanément, tant pour l’alimentation que pour le graphisme.

6- Alimentation :

La rétraction du rachis cervical en extension s’associe aux anomalies morphologiques et fonctionnelles du carrefour aérodigestif pour provoquer des fausses routes.

Le rachis doit être posturé en délordose par une minerve correctement orientée.

7- Ventilation :

La scoliose comprime le thorax. Le départ en dos creux l’aplatit en verticalisant les côtes.

Si le rachis lombaire est très lordosé, le diaphragme est étiré, donc moins efficace.

Les fausses routes aggravent ou compliquent la situation.

Les corsets ne doivent pas pénaliser la fonction respiratoire.

La chirurgie peut être précoce.

En dehors des formes majeures, l’évaluation clinique est difficile du fait de la faible évolutivité. Même les échelles de Brooke et de Vignos rendent difficilement compte, en termes de handicap, de la pertinence des prises en charge.

La validation de nouveaux outils comme la « mesure de la fonction motrice » (Bérard) devrait mieux orienter les propositions thérapeutiques, qu’elles soient symptomatiques, fonctionnelles ou curatives dans un avenir plus lointain.

Spécificités nosologiques :

Devant ce type de tableau clinique, quelques caractéristiques (âge de début, topographie du déficit musculaire, type et gravité des atteintes orthopédiques) orientent plus précisément vers une forme ou une autre de myopathie congénitale.

A - MYOPATHIES AVEC ANOMALIES DE POSITION DES NOYAUX :

1- Myopathie myotubulaire :

Longtemps fondue dans le groupe des myopathies centronucléaires avec des problèmes terminologiques multiples, elle doit garder maintenant une individualisation propre.

Il s’agit en effet d’une entité homogène, tant sur le plan clinique que génétique.

Elle est transmise par l’X et touche donc les garçons dès la naissance, et même in utero.

Le gène en cause, situé en Xq28, est celui de la myotubularine, une tyrosine-kinase impliquée dans les stades très précoces de maturation cellulaire, particulièrement musculaire.

Elle expliquerait le défaut de maturation des fibres musculaires dans cette myopathie et l’absence d’évolution du myotube vers le myocyte.

À ce jour, on connaît 40 mutations différentes de ce gène. Histologiquement, elle est caractérisée par l’existence d’un muscle totalement pathologique, immature, avec des fibres musculaires de petite taille, arrondies, dont la structure est celle d’un myotube foetal, avec un arrangement circonférenciel des myofibrilles toujours en nombre réduit, un centre cytoplasmique clair dans lequel se loge le noyau.

Cliniquement, le diagnostic est celui d’une détresse néonatale annoncée par une réduction des mouvements foetaux et parfois un hydramnios.

L’enfant présente souvent des anomalies qui peuvent faire évoquer une dystrophie myotonique de Steinert, y compris sur la biopsie dont l’interprétation est délicate ; il existe en effet une atteinte massive de la succion et de la déglutition, une hypotonie faciale, une gracilité des côtes.

Le décès par insuffisance respiratoire est fréquent.

Il était dit constant, mais une étude américaine sur 55 dossiers génétiquement prouvés montre que 72 % des enfants survivent au-delà de l’âge de 1 an, 80 % étant dépendants d’une assistance respiratoire.

Des complications hépatiques, endocriniennes et hématologiques peuvent survenir au long cours.

Certaines femmes conductrices peuvent présenter une symptomatologie modeste, faite d’une simple difficulté à l’effort.

La biopsie musculaire, dans ces cas, montre des anomalies non spécifiques.

2- Myopathies centronucléaires :

Il s’agit d’un groupe apparemment moins homogène, dont la caractéristique est histologique, à savoir l’existence d’une centralisation nucléaire.

Pour l’instant, aucune anomalie génétique reproductible n’a été mise en évidence.

De nombreux cas sont sporadiques, alors que certaines observations illustrent une hérédité autosomique dominante.

Histologiquement, il existe un pourcentage très important de noyaux centraux, généralement uniques, rarement multiples dans les fibres musculaires.

Au contraire de ce qui s’observe dans la myopathie myotubulaire avec ses aspects francs d’immaturité, le noyau est ici inclus dans une fibre musculaire de taille et de diamètre variables, mais qui présente par ailleurs un aspect mature ; le cytoplasme périnucléaire est très peu abondant, mais existe avec une disposition radiaire très particulière.

On a longtemps pensé que cette anomalie n’était que le stade évolutif ultérieur de la précédente, avec une absence de migration latérale des noyaux alors que la maturation du reste de la fibre musculaire se faisait.

L’existence d’un petit nombre d’observations de myopathies congénitales, suivies par biopsies répétées le long de leur vie, a montré que l’aspect précoce (quelques mois de vie) comportait de nombreux myotubes avec maturation secondaire (plusieurs années) vers des cellules à noyaux centralisés. Néanmoins, d’autres études biopsiques et longitudinales ont montré que, vraisemblablement, le mécanisme pouvait être différent.

Certains enfants présentent dans les premières années de la vie un aspect non spécifique ou identique à une disproportion de taille et de nombre de fibres.

La centralisation nucléaire n’apparaît que beaucoup plus tardivement ; il pourrait donc s’agir, non pas d’un défaut de migration centrifuge des noyaux, mais plutôt d’un excès d’internalisation, centripète sous l’effet d’un facteur « X ».

Quelques observations sont caractérisées par l’adjonction d’une anomalie histologique supplémentaire, à savoir une prédominance numérique des fibres de type I avec hypotrophie de ces fibres.

Cliniquement, les myopathies centronucléaires se présentent de manière identique aux autres myopathies congénitales avec quelques anomalies plus fréquemment observées et qui peuvent orienter le diagnostic :

– ophtalmoplégie ;

– hypertrophie musculaire, notamment des mollets ;

– altération mentale, exceptionnelle sinon absente dans les autres formes de myopathie congénitale ;

– présence parfois de décharges myotoniques à l’EMG, par ailleurs myogène.

B - MYOPATHIES AVEC ALTÉRATIONS DES STRUCTURES INTRINSÈQUES DE LA FIBRE :

1- Myopathie central core, à axe central :

La génétique de cette myopathie est imprécise.

Il s’agit, vraisemblablement, comme dans le cas précédent, d’un groupe hétérogène. Les observations d’hérédité dominante sont moindres que les cas sporadiques.

Il existe des relations entre le central core et l’hyperthermie maligne.

On retrouve d’une part une susceptibilité à l’hyperthermie maligne, et des observations authentiques d’accident par hyperthermie maligne chez des patients atteints de central core ; d’autre part, la moins exceptionnelle des altérations histologiques visibles sur les biopsies de familles d’hyperthermie maligne reste la formation d’axes centraux.

Quelques observations privilégiées de central core ont d’ailleurs permis d’identifier une mutation sur le gène des récepteurs à la ranyodine, du chromosome 19, impliqué dans certaines familles d’hyperthermie maligne.

Les observations central core et myopathie à bâtonnets notées dans une même biopsie sont devenues classiques.

Le tableau clinique ne se démarque pas de celui d’un central core, et la localisation génique reste encore à préciser tout comme la physiopathologie d’une anomalie qui fait coexister ces deux altérations structurales.

La biopsie musculaire révèle les cores caractéristiques dès l’étude des fragments fixés et inclus en paraffine.

Sur les colorations trichromiques, les axes centraux sont bien visibles, avec un amas souvent amorphe, situé au centre ou en périphérie de la substance contractile, toujours unique.

Sur les coupes longitudinales, l’axe s’étend sur toute la longueur de la fibre musculaire avec des modifications très nettes de la striation Z : conservé dans le cas des cores dits « structurés », remplacé par un aspect amorphe sans striation transversale dans les cores non structurés, décrits par Brooke et Neville.

En microscopie électronique, les coupes longitudinales révèlent facilement l’absence de toute mitochondrie, la diminution sensible du volume du sarcoplasme, et de discrètes irrégularités de la strie Z.

Dans les axes non structurés, la structure normale myofibrillaire est perdue, la striation disparaît.

Cette différence morphologique n’acquiert aucun intérêt clinique, puisque les deux aspects se retrouvent aussi bien au sein d’une même famille que chez un même patient.

Ils correspondent vraisemblablement à des degrés d’évolution différents de l’anomalie myofibrillaire.

Mais l’aspect le plus caractéristique est obtenu sur coupes transversales du muscle congelé, notamment avec les réactions oxydatives.

L’axe correspond à une zone dépourvue d’activité mitochondriale, comme d’ailleurs d’activité phosphorylasique, clairement délimitée par rapport au reste du cytoplasme. Ils sont parfois soulignés d’un mince cercle plus prononcé, qui accentue leur ressemblance avec les images de fibres en « cible ».

Ils n’affectent pratiquement que les fibres de type I.

Une fibre musculaire peut avoir un axe isolé, central, ou excentrique, mais peut parfois en contenir plusieurs.

La distribution des images est différente suivant les muscles chez un même patient, ou diffère encore d’un patient à l’autre dans une même famille.

Il existe parfois, avec l’évolution, une modification du core dont la structure semble s’accentuer avec le vieillissement.

La structure générale du muscle est conservée.

Le calibre des fibres musculaires apparaît assez souvent régulier et il n’existe pas d’altération dystrophique.

Une nette prédominance des fibres de type I est fréquemment retrouvée, signalée dans pratiquement toutes les observations ; elle n’a aucune spécificité puisqu’elle se retrouve dans les autres myopathies congénitales.

Historiquement la première décrite, sa présentation clinique répond donc le mieux aux critères classiques de diagnostic : hypotonie néonatale, retard d’acquisition motrice, atteinte musculaire diffuse non sélective avec amyotrophie, atteinte faciale discrète sans ophtalmoplégie, aréflexie ostéotendineuse fréquente.

Globalement, c’est la moins caractéristique des myopathies congénitales.

Chez l’adulte, le tableau peut se présenter comme une myopathie des ceintures, ou simuler parfois une myopathie facio-scapulohumérale.

Certaines observations de crampes et intolérance à l’effort chez des adolescents et adultes jeunes ont été décrites.

Les déformations orthopédiques restent modérées et il n’y a pas de rétraction.

La luxation de hanche est dite fréquente, mais il peut s’agir d’une instabilité chez ce nourrisson hypotonique. Une platitude du thorax est fréquente, mais c’est surtout une cyphoscoliose qui vient compliquer cette myopathie.

L’EMG comporte des altérations des potentiels d’unités motrices caractéristiques d’une affection myogène chez la plupart des patients.

Très fréquemment, se surajoutent des potentiels polyphasiques, plus souvent de durée normale qu’allongée, de grande amplitude.

Certains ont cru y voir un élément neurogène, bien qu’aucune des caractéristiques spécifiques des atteintes neurogènes n’ait été rencontrée.

L’EMG peut être normal chez des patients peu symptomatiques mais, à l’inverse, peut être myogène chez un sujet asymptomatique et fournir ainsi des indications précieuses sur le mode de transmission.

Quelques rares études en fibre unique et macro-EMG ont montré une augmentation de la densité en fibres des unités motrices, suggérant des anomalies de l’innervation terminale.

Les vitesses de conduction nerveuse motrices et sensitives sont toujours normales.

Le dosage sanguin de l’activité créatine kinase est normal ou seulement légèrement augmenté.

2- Myopathie minicores :

Elle a été décrite primitivement en 1966 par Engel et Gomez, sous le terme de myopathie congénitale avec dégénérescence multifocale des fibres musculaires, puis redécrite par les mêmes auteurs en 1971 sous le vocable de multicore disease.

Ultérieurement, le terme de multicore disparaît dans bon nombre de descriptions pour laisser place à celui de minicore.

De fréquence difficile à apprécier (de nombreux cas sont mal diagnostiqués du fait des caractéristiques histologiques), aucune localisation génétique n’a, pour l’instant, été rapportée.

La transmission est le plus souvent compatible avec une hérédité autosomique récessive, et les cas sporadiques sont les plus nombreux.

D’exceptionnelles transmissions dominantes ont été rapportées (pour la plupart, le diagnostic est contestable).

L’anomalie histologique principale apparaît sur les coupes longitudinales du matériel fixé sous forme de multiples foyers peu colorés usuellement où la striation transversale, notamment la strie Z, disparaît suivant un axe perpendiculaire à celui de la fibre musculaire.

Les zones anormales mesurent généralement de 5 à 7 µm de large et sont distribuées sur l’ensemble de la longueur de la fibre musculaire.

Elles ne s’étendent jamais sur toute sa longueur comme le fait l’axe central.

Sur les coupes transversales de tissu congelé, la présence d’axes multiples donne un aspect mité aux fibres musculaires, avec disparition de l’activité mitochondriale normale à leur niveau.

Les anomalies sont retrouvées dans les fibres de types I et II, contrairement aux axes centraux.

Mais il existe pratiquement toujours une nette prédominance des fibres de type I, avec une réduction du diamètre de ces fibres.

Les autres altérations structurales des fibres musculaires sont peu nombreuses : essentiellement une variation du calibre des fibres musculaires et la présence de noyaux centraux.

Il n’y a généralement pas d’évolution histologique dystrophique, sauf dans une observation de Dubowitz.

En microscopie électronique, les axes multiples ressemblent beaucoup aux axes centraux non structurés.

Comme eux, ils représentent une zone dépourvue de toute mitochondrie, avec une déstructuration complète, mais limitée, de l’arrangement myofibrillaire et de la striation transversale.

Les lésions d’étalement et de rupture de la strie Z sont particulièrement significatives.

La délimitation avec les myofibrilles normales est toujours nette.

L’innervation intramusculaire, notamment la structure des plaques motrices, apparaît normale.

Souvent précédée d’une réduction des mouvements foetaux, rarement d’un hydramnios, l’affection se révèle cliniquement par une hypotonie du nourrisson et moins fréquemment par un syndrome myopathique de l’adolescent.

On retrouve un retard des différentes acquisitions motrices et un déficit moteur prédominant nettement sur les muscles proximaux avec une assez fréquente prépondérance aux membres supérieurs.

Quelques rares observations mentionnent un ptôsis, une parésie faciale ou vélaire.

Les cyphoscolioses semblent très fréquentes avec des rétractions marquées, conséquence vraisemblable de l’atteinte préférentielle des muscles proximaux et axiaux.

On remarque assez fréquemment un aspect dysmorphique avec dolicocéphalie, palais ogival et déformations des pieds.

L’hyperlaxité ligamentaire serait très évocatrice et peut parfois laisser croire à l’existence d’un syndrome de Marfan.

L’EMG est généralement décrit comme myopathique et le taux sérique des créatines kinases apparaît normal ou peu élevé.

L’affection apparaît classiquement peu évolutive, mais l’insuffisance respiratoire restrictive fait toute sa gravité, cause majeure d’incapacité et de décès.

Différentes anomalies cardiaques très disparates ont été décrites en association avec cette myopathie, comme des communications interauriculaires et interventriculaires, des blocs de conduction ou une cardiomyopathie.

Leur fréquence est difficilement appréciable mais probablement élevée (un quart des cas ?).

3- Myopathie à bâtonnets :

Elles constituent certainement les myopathies congénitales structurellement définies les plus fréquentes.

Si leur identification est attribuée à Shy et Conen en 1963, en réalité la première description en revient à Reye en 1958. Actuellement, l’hétérogénéité génétique des myopathies à bâtonnets est admise.

– Le premier gène isolé a été celui de la tropomyosine situé sur le chromosome 1 ; il est en cause dans les formes dominantes, qui représentent moins de 5 % des myopathies à bâtonnets, mais aussi parfois rencontré dans quelques formes récessives graves, qui sont homozygotes pour la mutation.

– Le deuxième gène incriminé est celui de la nébuline, situé sur le chromosome 2 et qui semble le plus souvent en cause dans les formes récessives.

La nébuline est une molécule permettant l’accrochage des myofilaments aux stries Z.

– Une mutation sur le gène de l’actine est retrouvée dans de rares observations de myopathies à bâtonnets de gravité et de transmission variables, mais aussi dans des myopathies avec accumulation de filaments fins.

Le terme de nemaline myopathy vient du grec nema, signifiant fil.

En effet, la signature histologique caractérise le mieux cette myopathie congénitale, avec présence de bâtonnets ou rods dans le cytoplasme ; il s’agit de structures rouges brillantes et allongées, en amas, dans le cytoplasme des cellules musculaires sur les colorations trichromiques.

Leur structure pseudocristalline, extrêmement dense aux électrons, fortement osmiophile, finement quadrillée, se prolongeant avec des filaments fins de type myofibrillaire est celle des stries Z.

Elles sont souvent en continuité anatomique avec la strie Z, mais d’autres peuvent être éparses dans le cytoplasme.

En immunohistochimie, ces bâtonnets sont composés de protéines structuralement présentes dans les myofibrilles et notamment dans la strie Z, avec de l’a-actinine comme composant principal.

Ces structures sont présentes dans un pourcentage variable de fibres musculaires et retrouvées de façon très inégale d’un muscle à l’autre.

Chez certains patients décédés, l’analyse histologique après autopsie révèle qu’un nombre très réduit de muscles est porteur de l’anomalie, notamment le diaphragme.

Il existe également des bâtonnets intranucléaires, dont on s’explique mal la genèse et la localisation, sans que des différences cliniques viennent les différencier.

Les autres altérations des fibres musculaires sont contingentes.

La plus fréquente est une disproportion de taille et de nombre des fibres musculaires avec une hypertrophie des fibres de type II dont le nombre est réduit, alors que prédomine une population de fibres I, de taille réduite.

Des altérations myogènes non spécifiques sont visibles et une évolution « dystrophique » avec une sclérose conjonctive endo- et périmysiale est possible.

Des accumulations de filaments d’actine s’observent dans les formes liées à une mutation du gène de cette protéine.

Il existe quelques formes de passage histologique avec la myopathie central core, sans que le tableau clinique soit plus évocateur.

La forme néonatale se caractérise souvent par un début précoce in utero avec réduction des mouvements foetaux et hydramnios.

À la naissance, il existe une défaillance respiratoire grave qui entraîne généralement le décès.

L’atteinte faciale et pharyngolaryngée est habituelle, associée à des aspects d’arthrogrypose.

La forme infantile classique est caractérisée par une hypotonie de l’enfant, un développement moteur retardé et l’apparition de différentes déformations orthopédiques.

L’atteinte faciale est assez caractéristique, donnant un aspect parfois un peu inexpressif, une ébauche de ptôsis, un visage très allongé avec un palais ogival.

Les scolioses sont fréquentes mais rarement très évolutives.

Les rétractions tendineuses et notamment achilléennes sont souvent très marquées.

Une atteinte respiratoire d’origine diaphragmatique est assez fréquemment notée.

Une seule observation d’atteinte cardiomyopathique est signalée dans la littérature.

Les formes plus bénignes, notamment dans les hérédités dominantes, sont extrêmement fréquentes.

Le diagnostic est souvent une surprise histologique.

Il s’agit d’enfants ou d’adolescents lents avec une faiblesse musculaire relativement diffuse et souvent les déformations orthopédiques déjà décrites.

Quelques cas de forme « infraclinique » caractérisée uniquement par le caractère « non athlétique » des patients ont été décrits.

Les formes de l’adulte sont hétérogènes et répondent parfois, vraisemblablement, à des erreurs ou des oublis diagnostiques.

Il semble qu’il existe deux types de forme adulte : d’une part des formes génétiquement déterminées dont la révélation s’est faite tellement lentement que ce n’est qu’à l’âge adulte que l’on découvre l’insuffisance respiratoire diaphragmatique ou que l’on se préoccupe des déformations orthopédiques.

D’autres observations, assez rares, sont particulières ; elles évoluent souvent sous un masque de polymyosite subaiguë, s’accompagnent systématiquement d’une gammapathie monoclonale immunoglobuline G (IgG) k, et évoluent rapidement de manière fatale, indépendamment de toute hémopathie lymphoïde.

4- Myopathies avec inclusions cytoplasmiques :

Les desmin-related myopathy (Goebel, 1997) ou les myopathies myofibrillaires (Engel 1999) comprennent :

– les myopathies distales avec cardiomyopathies et accumulation de desmine ;

– les myopathies à corps cyto[sarco]plasmiques ;

– les myopathies à corps sphéroïdes ;

– les myopathies avec accumulation d’actine, « excès de filaments fins » ;

– les myopathies à corps filamenteux ;

– les myopathies à corps de Mallory.

D’un point de vue histologique, elles comportent :

– des lésions lytiques des myocytes ;

– des composants compactés et dégradés des myofibrilles donc de l’actine, associés en des masses plus ou moins structurées de filaments fins dits « intermédiaires » ;

– une accumulation de desmine, d’actine, de b-lamine, a-cristalline, gelsoline, associées à l’ubiquitine dont le rôle est de conduire le catabolisme de ces excès de filaments, d’où leur appellation par Engel de myopathies myofibrillaires.

Elles comportent des similarités comme des différences phénotypiques :

– une atteinte de la musculature distale prédominante ;

– une cardiomyopathie, le plus souvent restrictive, dans un grand nombre de cas ;

– une hérédité dominante dans un tiers des cas ;

– un aspect mixte à l’EMG, voire une authentique neuropathie ;

– un taux normal ou modestement élevé des CPK.

Certaines comportent une atteinte respiratoire majeure (corps cytoplasmiques), beaucoup sont de révélation précoce alors que d’autres (accumulation de desmine + cardiopathie) sont de révélation tardive (après 20 ou 30 ans).

Leur hétérogénéité génétique est grande :

– quatre mutations connues du gène 2q35 ;

– une sur celui de la a-cristalline en 11q21-23 ;

– gènes localisés en 2q24.3, 10q22.3.

5- Entités discutées :

* Disproportion en type et taille de fibres, maladie de Brooke :

Historiquement, c’est Farkas-Bargeton qui attira, la première, l’attention en 1968 sur la disproportion de taille avec prédominance et hypotrophie des fibres de type I, contrastant avec une hypertrophie relative des fibres de type II, plus rare, qui existait dans certaines myopathies.

En 1969 puis 1973, Brooke décrit l’affection qui porte parfois son nom, par une méthode d’ « exclusion ».

Une fois éliminées les myopathies congénitales clairement définies et les dystrophies musculaires, dans le cadre des biopsies musculaires pratiquées au cours d’hypotonies néonatales ou d’affections peu évolutives de l’enfant, il isole un groupe de patients chez lesquels la lésion essentielle est constituée par une répartition histoenzymologique anormale des fibres qu’il propose d’appeler congenital fiber type disproportion.

Les limites de cette définition restent floues et une des observations illustrant les propos de l’auteur correspond, trait pour trait, à la myopathie centronucléaire avec hypotrophie des fibres de type I décrite par Engel...

La génétique de l’affection est difficile à définir et 50 % des observations apparaissent sporadiques.

Les deux sexes sont également touchés.

L’aspect clinique, notamment le faciès, l’apparence histoenzymologique et certaines données épidémiologiques rendent incertaine la frontière entre maladie de Brooke et myopathie à bâtonnets.

Seule l’identification du gène causal permet de séparer ou de rassembler en une seule ces deux entités.

L’aspect histologique caractérise cette affection.

Sur les réactions ATPasiques, les fibres de type I apparaissent plus petites que les fibres de type II et prédominent en nombre, dépassant souvent 80 %, quel que soit le muscle biopsié.

Il existe, en général, un déficit des fibres II, notamment en fibres II B qui peuvent être particulièrement hypertrophiées.

Pour Brooke, il est nécessaire que le nombre de fibres de type I dépasse 65 % et que le diamètre des fibres de type II soit supérieur de 40 % à celui des fibres de type I.

Les autres anomalies structurales sont minimes, pour ne pas dire absentes : leur abondance doit faire remettre en cause le diagnostic.

Cliniquement, toutes les caractéristiques communes aux autres myopathies congénitales se retrouvent ici : hypotonie néonatale ou syndrome myopathique diffus de l’enfant ou de l’adolescent, absence de signe neurogène périphérique, abolition des réflexes ostéotendineux.

L’EMG est, soit myogène, soit peu significatif. Les enzymes musculaires sont parfois élevées.

La caractéristique essentielle de la maladie de Brooke demeure l’existence de complications orthopédiques précoces, parfois intenses, souvent multiples : déformations rachidiennes, avec cyphoscoliose, hyperlordose, déformations thoraciques, anomalies des pieds, luxation congénitale de hanche, anomalies orthodontiques et stomatologiques.

La taille du patient est souvent petite.

Il n’existe jamais de retard mental. Une insuffisance respiratoire est parfois présente, certains enfants décédant du fait de cette complication. Néanmoins, l’affection est généralement non évolutive, certains cas d’amélioration de la force motrice ayant été rapportés.

* Myopathies avec prédominance des fibres de type I : « congenital fiber type uniformity » :

Elles ne constituent pas un groupe réel, mais se « définissent » par l’aspect histologique.

Il s’agit d’observations disparates d’enfants mous ou encore d’hypotonie accompagnant des pathologies neurologiques variées, en particulier cérébelleuses.

* Myopathies avec anomalies histologiques minimes : (« minimal changes myopathy ») :

À défaut d’une meilleure identification, Dubowitz a proposé de dénommer « myopathies avec anomalies histologiques minimes » (minimal changes myopathy) toutes les observations de syndromes myopathiques pouvant rentrer dans le cadre d’une myopathie congénitale et dont la biopsie musculaire s’avère « subnormale ».

Certaines descriptions comportent manifestement des altérations non ou peu spécifiques qui précèdent l’apparition de lésions structurales plus caractéristiques, comme les minicores par exemple.

5- Entités variées :

Elles comportent des entités parfois discutables, uniquement décrites d’après l’aspect histologique.

Citons comme moins contestable le cap disease, les myopathies à corps réducteurs et les myopathies sarcotubulaires.

Sont en revanche discutées, souvent réduites à une observation isolée, les myopathies à corps zébrés, trilaminaire, à bande A élargie, avec inclusions cristallines, etc.

Les myopathies vacuolaires liées à l’X sont d’individualisation plus récente.

Sans autres caractères cliniques propres que leur hérédité et une certaine incidence de cardiomyopathies, elles sont surtout caractérisées par l’histologie : aspect microvacuolaire des fibres musculaires, avec vacuoles d’endocytose comportant des débris variés.

Elles n’ont pas forcément leur place dans le cadre des myopathies congénitales.

Conclusion :

La présentation ainsi faite des myopathies congénitales et/ou structurales est en profond remaniement, plus du fait des apports de la génétique que de la description de nouvelles entités qui demeurent souvent réduites à l’étude d’un cas isolé.

Il est vraisemblable que dans les quelques années à venir, une nouvelle classification verra le jour, associée à un schéma plus précis de la physiopathologie et de l’évaluation fonctionnelle de ces maladies musculaires.

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