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Appareil locomoteur
Myélome multiple Traitement
Cours de l'appareil locomoteur
 


 

Introduction :

Classiquement, l’objectif du traitement du myélome multiple (MM) était double : ralentir la prolifération plasmocytaire et contrôler les manifestations spécifiques du MM.

Les avancées récentes dans la compréhension des mécanismes moléculaires du MM faisant espérer l’arrivée prochaine de thérapeutiques novatrices, doivent rendre aujourd’hui plus exigeant sur les critères d’efficacité des traitements.

Moyens thérapeutiques :

A - CHIMIOTHÉRAPIE CONVENTIONNELLE :

1- Association melphalan et prednisone (MP) :

Cette association a été proposée par Raymond Alexanian en 1969, et est longtemps restée la chimiothérapie de référence du MM.

Elle permet d’obtenir une réponse chez 50 % des malades environ, mais les rémissions complètes sont rares, de 0 à 6%.

Le schéma thérapeutique est : Alkérant : 9 mg/m2/j j1-4, prednisone : 60 mg/m2/j j1-4, administrés par voie orale.

Le melphalan doit être donné à jeun car l’alimentation réduit son absorption.

Un moyen indirect de vérifier son absorption est l’obtention d’une neutropénie modérée au 10e jour. Les cures sont répétées toutes les 4 semaines.

L’adaptation des doses de melphalan (administration des deux tiers) est habituelle chez les sujets de plus de 75 ans, ou en insuffisance rénale chronique ; toutefois cette adaptation pour la tolérance ne doit pas pénaliser l’efficacité.

2- Polychimiothérapies :

Des associations de plusieurs médicaments cytotoxiques ont été testées depuis le milieu des années 1970.

Ces schémas reposent le plus souvent sur l’adjonction au melphalan (M) de diverses drogues : cyclophosphamide (C), BNCU (B), vincristine (V), Adriamycine (A). Les protocoles les plus utilisés sont les associations de type MCP, VMCP, VBMCP ou l’alternance VMCP/VBAP.

Ils n’ont pas une efficacité supérieure à l’association MP en termes de survie.

Une méta-analyse regroupant l’ensemble des études comparant ces polychimiothérapies à l’association MP a montré qu’elles augmentent parfois le pourcentage de malades répondeurs, mais n’améliorent pas la survie par rapport au classique MP.

Il n’y a pas d’avantage prouvé à utiliser ces polychimiothérapies plutôt que le MP chez les patients ayant des facteurs de mauvais pronostic.

3- Traitement de type VAD ou VAMP :

L’association vincristine, adriamycine, dexaméthasone ou méthylprednisolone (VAD ou VAMP) permet d’obtenir une réduction plus rapide de la masse tumorale et un taux élevé de réponse.

Chez des malades non préalablement traités, le pourcentage de répondeurs est de 84 %, et une rémission complète est observée dans 28 % des cas.

Ces résultats sont supérieurs à ceux obtenus avec d’autres protocoles, cependant la survie globale ne semble pas prolongée par le protocole VAD.

Le protocole VAD (vincristine 0,4 mg/j, doxorubicine 9 mg/m2/j, dexaméthasone 40 mg/j) permet aussi d’obtenir une bonne réponse chez 40 % des malades réfractaires et 70 % des malades en rechute après une première ligne de traitement, si la rechute survient plus de 1 année après l’arrêt.

Ce protocole a peu de toxicité hématologique et est donc privilégié dans la perspective d’un recueil de cellules souches en première ligne de traitement avant la réalisation d’une intensification thérapeutique.

Il est utilisé en première intention en cas d’insuffisance rénale.

Ses complications essentielles sont infectieuses, liées à la corticothérapie à forte dose avec risque accru d’infections à Pneumocystis carinii.

La vincristine est actuellement le plus souvent délaissée, dans ce protocole, du fait de son activité antitumorale probablement mineure et de sa toxicité neurologique fréquente, pouvant gêner l’utilisation ultérieure du thalidomide.

La corticothérapie et notamment la dexaméthasone est une drogue majeure du MM.

Elle est administrée à la dose de 40 mg/j pendant 4 jours toutes les 2 semaines, et semble être un des éléments déterminants de l’efficacité du protocole VAD.

Seule, cette corticothérapie permet d’obtenir un taux de réponse comparable au VAD chez les malades réfractaires.

La dexaméthasone semble cependant moins efficace que le VAD chez les malades en rechute ou comme traitement de première intention. La corticothérapie peut être associée au thalidomide.

B - TRAITEMENTS INTENSIFS DU MYÉLOME MULTIPLE :

Les traitements intensifs ont été introduits dans le myélome multiple par Mc Elwain et Powles en 1983.

1- Melphalan à fortes doses sans support hématopoïétique :

Une injection unique de melphalan à fortes doses (90 à 140 mg/m2) permet d’obtenir une bonne réponse chez 70 à 80 % des malades, une rémission complète chez près de 30 % des malades non préalablement traités, et chez 10 à 15 % des malades réfractaires aux chimiothérapies classiques.

Cependant, les rémissions obtenues ne sont jamais définitives et la rechute survient après un délai médian de 18 mois.

Par ailleurs la toxicité de ce traitement est importante.

L’aplasie consécutive à l’injection de melphalan est profonde et prolongée (durée médiane de neutropénie de 20 à 30 jours) et s’accompagne d’un taux de mortalité précoce élevé (20 %).

L’adjonction de facteurs de croissance hématopoïétiques de type granulocyte-macrophage colony-stimulating-factor (GM-CSF) à la dose de 5 µg/kg/j permet de réduire la durée de la neutropénie à 23 jours environ.

Néanmoins, le taux de décès toxiques ne semble pas significativement modifié.

2- Traitement intensif et support hématopoïétique :

Trois types de supports hématopoïétiques peuvent être utilisés pour réduire la toxicité des traitements intensifs : allogreffe de moelle, autogreffe de moelle et autogreffe de cellules souches périphériques.

* Allogreffe de moelle classique :

Celle-ci n’est envisageable que lorsqu’il existe un donneur familial human leucocyte antigen (HLA) identique dans la fratrie, un patient donné ayant statistiquement une chance sur quatre que chaque frère ou soeur lui soit HLA identique.

L’autre limite à la pratique de l’allogreffe de moelle est l’âge du receveur : la plupart des équipes n’envisage pas ce type de procédure au-delà de 50-55 ans, alors que l’âge moyen au diagnostic du MM est de 64 ans.

L’allogreffe de moelle ne peut donc s’adresser qu’à une minorité de patients.

La réinjection du greffon se fait après un conditionnement intensif associant melphalan/Endoxant ou Endoxant/irradiation corporelle totale (ICT), ou bien encore melphalan/ICT.

Ce traitement s’accompagne d’un taux de mortalité toxique élevé (40 à 50 % de décès dans les 6 mois suivant la transplantation), essentiellement lié à la réaction du greffon contre l’hôte (GvH), qui augmente avec l’âge.

Ces résultats ont été obtenus dans des séries de patients allogreffés à des stades évolutifs différents. Une réduction du risque de décès toxique a été rapportée quand la greffe est pratiquée tôt après le diagnostic, chez des patients ayant reçu peu de chimiothérapies au préalable.

La probabilité de survie sans rechute semble plus élevée qu’au décours d’une autogreffe.

Deux avantages de l’allogreffe pourraient expliquer ces rémissions prolongées et peut-être des guérisons.

Tout d’abord le greffon réinjecté est sain (non contaminé par des cellules tumorales).

Par ailleurs l’existence d’un effet « greffon contre le myélome » (GvM) identique à l’effet GvL (graft versus leukemia) a été démontré.

* Allogreffe avec conditionnement allégé non myéloablatif :

La mortalité importante liée à la procédure de greffe dans les allogreffes classiques avec conditionnement lourd, justifie les essais de greffes avec conditionnements non myéloablatifs.

Une prise de greffe allogénique stable est obtenue après un conditionnement par irradiation corporelle totale à faible dose (200 Gy) et une combinaison de traitement immunosuppresseur postgreffe associant mycophénolate mofétil (MMF) et ciclosporine.

L’intérêt pratique de ces procédures de greffe (testées dans d’autres maladies hématologiques) repose sur l’obtention d’un chimérisme associé à un effet antitumoral, avec une moindre toxicité du fait d’un conditionnement essentiellement immunosuppresseur et peu myélosuppresseur, ce qui est important chez des patients souvent âgés et déjà lourdement traités.

Ce type de procédure semble pouvoir être proposé à des patients dans la tranche d’âge 55-70 ans.

Les conditionnements de greffe sont encore à l’étude : melphalan seul à 100 mg/m2, association melphalan et fludarabine. Des réinjections de lymphocytes du donneur peuvent être pratiquées en postgreffe, afin d’augmenter le chimérisme postgreffe ou pour obtenir un effet antimyélomateux maximum.

La prise de greffe est rapide avec peu ou pas de mortalité dans les premiers 100 jours postgreffe.

Un chimérisme donneur total est obtenu entre 30 et 100 jours postgreffe dans la plupart des cas.

La fréquence des GvH n’est pas négligeable, avec environ 50 % de GvH aiguës et 30 à 70 % de GvH chroniques.

Des études préliminaires démontrent la possibilité d’obtention de rémission complète chez des malades de mauvais pronostic déjà lourdement traités.

Cependant, les reculs ne sont pas très importants pour une pathologie de ce type, et rien ne permet d’affirmer la possibilité de guérison, notamment dans les formes les plus graves avec del(13).

Les études actuelles tendent également à définir le moment optimal de pratique d’une telle procédure : au diagnostic et après une phase de réduction tumorale intensive avec melphalan à haute dose et autogreffe de cellules souches périphériques, ou en rechute après autogreffe, éventuellement après une deuxième autogreffe.

* Greffes autologues ou autogreffes :

Deux types de supports peuvent être utilisés pour ces greffes : les greffons médullaires d’une part, les cellules souches périphériques d’autre part.

Le greffon médullaire est prélevé chez le malade lors d’une anesthésie générale au cours d’une période de rémission de la maladie, après réduction de la plasmocytose médullaire.

Les cellules souches périphériques sont prélevées par cytaphérèse au décours d’une chimiothérapie avec l’aide de facteurs de croissance hématopoïétiques de type G-CSF.

Les avantages de l’autogreffe de cellules souches par rapport à l’autogreffe de moelle sont :

– une reconstitution hématopoïétique plus rapide après réinjection d’un greffon sanguin qu’après autogreffe de moelle.

La durée d’aplasie postgreffe et donc la durée d’hospitalisation sont ainsi réduites de 1 semaine environ ;

– une contamination du greffon sanguin par des cellules tumorales plus faible ;

– un plus grand pourcentage de succès pour récupérer suffisamment de cellules souches.

Le recueil est suffisant chez la quasi-totalité des malades depuis l’utilisation des facteurs de croissance.

Tous ces avantages justifient le développement préférentiel de l’autogreffe de cellules souches périphériques.

L’Intergroupe français du myélome a montré dans un essai randomisé incluant 200 patients au diagnostic la supériorité d’un traitement intensif suivi d’autogreffe de moelle par rapport à une chimiothérapie classique pour les myélomes de stades II ou III.

Après randomisation, les patients ont reçu soit un traitement intensif (melphalan 140 mg/m2 et irradiation corporelle totale à 8 Gy) suivie d’une autogreffe, soit une chimiothérapie conventionnelle (alternance VMCP/VBAP).

La probabilité de survie sans rechute à 5 ans était de 28 % dans le groupe traitement intensif, et de 10 % dans le groupe de traitement conventionnel (p = 0,01).

La survie estimée à 5 ans était de 52 % pour le traitement intensif et de 12 % pour le traitement conventionnel (p = 0,03).

Cette étude a montré l’intérêt de ce traitement chez les sujets de moins de 60 ans.

Une autre stratégie a été proposée chez des sujets d’âge médian 64 ans : deux à trois cures de melphalan 100 mg/m2, suivies d’autogreffe.

Les patients ainsi traités ont été comparés (sans randomisation) à un groupe de sujets de même âge traités par un protocole melphalan-prednisone.

Une rémission complète a été obtenue chez 47 % d’entre eux, contre 5 % des contrôles, et la médiane de survie a été de 56 mois, contre 48.

Dans une série de 185 patients traités avec trois-quatre cures de VAD et ensuite randomisés entre intensification thérapeutique avec chimiothérapie à haute dose, ou chimiothérapie conventionnelle avec autogreffe en cas de maladie réfractaire primaire ou en rechute, il n’y avait pas de différence significative en médiane de survie entre les deux groupes (65 versus 64 mois).

L’avantage de la greffe précoce était une durée plus courte de chimiothérapie.

Ces études indiquent donc que ces procédures d’autogreffe de cellules souches sont applicables dans de nombreux cas de MM avec une mortalité faible : 1-4 % selon les études. Néanmoins, elles soulignent aussi :

– que l’éradication du myélome n’est le plus souvent pas obtenue, même avec de fortes doses de chimiothérapie (± irradiation corporelle) ;

– que les cellules souches périphériques sont contaminées par des cellules plasmocytaires clonales ou par leurs précurseurs.

Deux axes peuvent être étudiés afin d’améliorer les résultats obtenus : intensifier le traitement prégreffe afin d’éradiquer la maladie, et réinjecter un greffon non contaminé.

Pour améliorer le taux de réponse complète, plusieurs études testent l’effet de doubles autogreffes.

L’évaluation de cette méthode est en cours.

Pour certains, elle pourrait être utile chez les patients porteurs d’un MM de bon pronostic, c’est-à-dire ayant une bêta2- microglobuline normale et pas d’anomalie du chromosome 13, en l’absence de rémission complète à l’issue de la première intensification.

Dans la même optique d’augmenter le taux de rémission complète en réalisant plusieurs traitements intensifs successifs, l’équipe de Barlogie propose un traitement séquentiel appelé « total therapy ».

Celui-ci associe successivement trois cures de VAD, une cure de cyclophosphamide à forte dose (6 g/m2), une cure d’EDAP (étoposide, dexaméthasone, adriamycine et cisplatine) puis une cure de melphalan (200 mg/m2) suivi d’autogreffe, et enfin une seconde cure de melphalan (140 mg/m2) et ICT suivie d’une seconde autogreffe.

L’ensemble de ce programme thérapeutique n’a pu être réalisé que chez 75 % des patients candidats.

La mortalité est d’environ 2 % à chaque phase thérapeutique.

Le taux de rémissions complètes augmente à chaque phase de traitement, pour atteindre 47 % après le dernier traitement intensif.

La réalisation séquentielle de traitements intensifs ou semi-intensifs permet donc d’augmenter le taux de rémission complète, mais l’impact réel de ces traitements sur la survie et la survie sans progression reste à évaluer.

Si la contamination des greffons sanguins est moindre que celle des greffons médullaires, la présence de cellules myélomateuses est mise en évidence par des techniques de détection sensibles par polymérisation en chaîne (PCR : polymerase chain reaction) permettant de détecter une cellule tumorale pour 106 cellules.

L’impact éventuel de ces cellules tumorales réinjectées n’est pas connu, mais il semble logique d’essayer de réinjecter un greffon non contaminé.

Différentes techniques de purge sont actuellement utilisées.

La sélection positive de cellules CD34+ (cellules souches hématopoïétiques indifférenciées) permet une réduction pouvant atteindre jusqu’à 6 log du nombre de cellules myélomateuses.

Cependant, malgré ces techniques, des cellules clonales restent détectables dans le greffon, et aucun malade greffé dans ces conditions ne semble guéri.

Différentes techniques permettent donc de réduire efficacement le degré de contamination des greffons autologues, mais l’impact réel de ces techniques coûteuses sur la survie des malades reste à démontrer.

Des premiers résultats indiquent que la greffe avec un greffon purgé n’apporte pas d’avantages ni en termes de rémission complète ni en termes de survie, par rapport à une greffe non manipulée.

De plus, les greffes CD34 sont associées à une augmentation importante de la fréquence d’infections graves et potentiellement mortelles dans les premiers mois suivant la greffe, expliquées par le déficit de l’immunité cellulaire induit par la déplétion T.

C - THALIDOMIDE ET IMIDS :

Le thalidomide est un dérivé synthétique de l’acide glutamique, utilisé depuis les années cinquante.

Sa prescription a été interrompue, sauf exceptions, en 1961, en raison de son effet tératogène.

Toutefois, un regain d’intérêt existe pour ce traitement.

Les effets biologiques du thalidomide sont multiples : diminution de la synthèse de tumor necrosis factor (TNF)-alpha par les monocytes et les lymphocytes, inhibition de la synthèse du vascular endothedial growth factor (VEGF) et du basic fibroblast growth factor (bêta-FGF), activité antiangiogénique in vivo.

Le rationnel initial à l’utilisation du thalidomide dans le MM était son effet antiangiogénique, mais l’efficacité observée en clinique ne semble pas passer par une diminution significative de l’angiogenèse.

D’autres mécanismes pourraient être en jeu. Le thalidomide et ses analogues immunomodulateurs (IMiDs) ont en effet des effets directs sur les cellules plasmocytaires.

Ils induisent une apoptose et un arrêt de croissance des plasmocytes en sensibilisant les cellules à l’apoptose induite par Fas et en diminuant l’activité du complexe NF-kB ; ils diminuent leur adhésion au stroma et diminuent la synthèse d’interleukine (IL) 6 et de VEGF ; ils stimuleraient la réponse cellulaire T CD8+.

Singhal et al ont traité 84 patients ayant des MM réfractaires ou en rechute par le thalidomide, à des doses croissantes de 200 à 800 mg/j.

Ils ont obtenu un taux de réponse de 32 %, dont 10 % de réponses complètes.

Il est peut-être possible d’observer un taux de réponse plus élevé chez les patients à haut risque ayant pu recevoir rapidement de fortes doses de thalidomide de 42 g en 3 mois, suggérant l’existence d’un effet dose-réponse.

Néanmoins, certains patients semblent répondre à de faibles doses et le schéma d’administration optimal n’est pas défini.

Le plus souvent, l’effet thérapeutique est observé dans les 2 premiers mois de traitement.

L’augmentation des doses se fait par palier hebdomadaire de 50 à 100 mg, mais est souvent limitée par les effets secondaires, dosedépendants : somnolence, constipation et neuropathie périphérique.

La dose efficace doit donc être adaptée à chaque patient.

Des cas de thrombose et d’hypothyroïdie ont été rapportés.

L’association du thalidomide à la doxorubicine est particulièrement thrombogène, avec environ 30 % de thromboses veineuses profondes avec cette association.

Un effet synergique avec la dexaméthasone ou avec d’autres chimiothérapies pourrait exister.

La place du thalidomide dans le traitement du myélome reste à clarifier, aux phases initiales de la maladie, ou en entretien après un traitement intensif.

Il est aujourd’hui largement utilisé dans les formes chimioréfractaires.

Des données récentes obtenues dans des études non randomisées suggèrent une efficacité importante de l’association thalidomide et dexaméthasone en phase initiale du traitement.

Les IMiDs sont en cours d’investigation clinique.

Ils sont biologiquement beaucoup plus efficaces que le thalidomide in vitro.

Administrables à faibles doses, ils seraient plus efficaces que le thalidomide dans les MM en rechute, et peut-être dans les MM de mauvais pronostic biologique, avec moins de toxicité.

D - RADIOTHÉRAPIE :

En dehors des plasmocytomes solitaires dont elle constitue le traitement de première intention, la radiothérapie est utilisée dans le traitement des épidurites, des lésions douloureuses localisées résistantes à la chimiothérapie et aux antalgiques, et dans le traitement des lésions ostéolytiques à haut risque fracturaire, et parfois en complément de la chirurgie.

Les effets myélosuppresseurs de la chimiothérapie et de la radiothérapie sont cumulatifs.

Idéalement, la radiothérapie devrait être terminée 3 semaines avant le début d’une chimiothérapie.

La dose d’irradiation est de 40 à 50 Gy.

Chez les malades réfractaires aux traitements habituels, certaines équipes ont proposé la réalisation d’une irradiation corporelle totale en deux temps (hémi-irradiation corporelle) qui semble avoir un effet antalgique parfois remarquable.

E - CHIRURGIE :

La chirurgie est indiquée en cas de fracture périphérique ; certaines lésions préfacturaires des os longs peuvent bénéficier de consolidation chirurgicale.

En cas de lésion lytique volumineuse du rachis, l’indication repose sur le risque d’instabilité et de fracture.

La chirurgie est parfois nécessaire en cas de compression médullaire, essentiellement lorsque la compression est d’origine osseuse (fracture) ou sur un rachis déjà irradié.

Sinon, l’association d’assauts cortisoniques et de radiothérapie peut suffire.

F - BISPHOSPHONATES :

Les bisphosphonates sont des agents antiostéoclastiques puissants, modifiant la différenciation, le recrutement et l’activité des ostéoclastes.

Les bisphosphonates peuvent inhiber la production d’IL 6 par les cellules stromales médullaires de malades atteints de myélome ; l’existence d’un effet antitumoral direct des bisphosphonates a été suggéré.

Expérimentalement, ils sont capables de stimuler des sous-populations de lymphocytes T cytotoxiques pour les cellules plasmocytaires anormales.

Le pamidronate et le zolédronate induisent in vitro l’apoptose des cellules myélomateuses et agissent sur les cellules stromales en augmentant leur apoptose et en diminuant la synthèse induite par l’IL 1b de certaines métalloprotéases (MMP-1).

Mais une augmentation de la production de MMP-2 a été également montrée, dont l’effet reste à évaluer.

Leur activité antiostéoclastique a logiquement conduit à utiliser les bisphosphonates chez des malades atteints de myélome multiple : dans un premier temps pour traiter les hypercalcémies, puis pour tenter de ralentir la progression des lésions ostéolytiques.

L’efficacité du clodronate a fait l’objet de plusieurs études.

Dans un essai portant sur 536 malades, les patients ont reçu en plus de leur chimiothérapie soit le clodronate à la dose de 1 600 mg/j par voie orale, soit un placebo.

Le traitement par clodronate a entraîné une réduction de la fréquence des hypercalcémies sévères (5,1 % versus 10,1 % ; p = 0,06), des fractures non vertébrales (6,8 % versus 13,2 % ; p = 0,04) et des fractures vertébrales (38 % versus 55 % ; p = 0,01).

De même, la fréquence des douleurs lombaires à 24 mois était moindre dans le groupe traité par clodronate (10,9 % versus 19,9 % ; p = 0,05).

Aucune différence en termes de survie n’a été observée.

Deux essais randomisés utilisant le pamidronate ont également été réalisés.

Dans la première étude randomisée en double aveugle, 392 malades atteints d’un myélome de stade III et ayant au moins une lésion osseuse lytique ont reçu des perfusions mensuelles de 90 mg de pamidronate ou de placebo, en plus de leur chimiothérapie.

Les malades étaient stratifiés selon qu’ils recevaient une chimiothérapie en première intention ou en seconde intention.

Après neuf cycles de traitement, le pourcentage de malades ayant un événement osseux (fractures pathologiques, compression médullaire secondaire à un tassement vertébral, geste chirurgical pour traiter ou prévenir une fracture pathologique ou une compression médullaire, irradiation d’une lésion osseuse) était de 24 % dans le groupe traité par pamidronate, et de 41 % dans le groupe traité par placebo (p < 0,001).

Cette étude a été poursuivie : après 21 mois de traitement, le pourcentage de malades ayant développé un événement osseux était inférieur dans le groupe traité par pamidronate (p = 0,015).

Le nombre moyen d’événements osseux par an était de 1,3 dans le groupe traité par pamidronate et de 2,2 dans le groupe traité par placebo (p = 0,008), mais la survie ne différait pas pour l’ensemble des malades inclus selon le traitement reçu.

Dans le groupe des malades recevant une chimiothérapie de seconde ligne, la survie des malades traités par pamidronate semblait supérieure à celle des malades traités par placebo après ajustement sur la bêta2-microglobuline et l’indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncological Group (ECOG).

Dans un autre essai randomisé en double aveugle versus placebo, l’efficacité du pamidronate utilisé par voie orale à la dose de 300 mg/j n’a pas été observée.

La différence entre ces deux derniers essais est probablement expliquée par la faible absorption digestive des bisphosphonates.

La voie orale ne peut être conseillée pour les aminobisphosphonates comme le pamidronate, en raison d’effets digestifs importants.

Chez les patients ayant une hypercalcémie maligne, le zolédronate est plus efficace que le pamidronate : le pourcentage de patients normocalcémiques est plus important à 4 et 10 jours, et le temps avant rechute plus long.

L’efficacité sur les événements osseux du zoledronate 2, 4 et 8 mg a été comparée à celle du pamidronate 90 mg, dans deux études prospectives randomisées en double aveugle.

L’une a inclus 280 patients, l’autre 1 648, souffrants de lésions ostéolytiques secondaires à un cancer du sein ou un myélome.

L’efficacité des deux traitements est comparable pour l’incidence des événements osseux, sauf pour le recours à la radiothérapie, moins fréquent dans les groupes zolédronate.

La tolérance est comparable.

En raison d’un possible risque rénal associé aux fortes doses, la dose recommandée de zolédronate est de 4 mg/mois, administrés en perfusion de 15 minutes.

L’intérêt des bisphosphonates utilisés par voie intraveineuse apparaît donc clairement démontré pour traiter l’hypercalcémie, et pour réduire la progression des lésions ostéolytiques chez les malades atteints de myélome multiple.

Il n’y a pas de preuve que ce traitement ne bénéficie qu’aux patients ayant des marqueurs de résorption osseux augmentés.

L’intérêt de leur utilisation dans des MM de stades I et II de la classification de Durie et Salmon n’est pas déterminé.

La durée optimale du traitement n’est pas connue.

Certains préconisent l’arrêt des perfusions chez les patients en rémission de leur maladie, d’autres, la poursuite indéfinie du traitement.

G - INTERFÉRON ALPHA :

L’interféron alpha a été largement étudié au cours des 15 dernières années chez des malades atteints de myélome multiple, mais les résultats obtenus sont décevants et la place de l’interféron apparaît limitée.

Utilisé seul en traitement initial, il permet d’obtenir une régression tumorale chez moins de 20 % des malades.

De larges essais ont conclu que ce produit n’améliore pas la survie des malades, tant lorsqu’il est utilisé en association à la chimiothérapie, en traitement d’induction, qu’en entretien après une phase de plateau.

H - ANTIBIOPROPHYLAXIE :

Les infections sont la première cause de mortalité au cours du MM.

Les épisodes infectieux, particulièrement fréquents et sévères pendant les premiers mois de la chimiothérapie, sont responsables d’une importante mortalité ou d’un retard dans l’administration des traitements cytotoxiques.

L’intérêt de l’association d’une antibiothérapie prophylactique à la chimiothérapie a été mis en évidence dans un essai randomisé.

L’administration orale de triméthoprime-sulfaméthoxazole à la dose de 180/800 mg deux fois par jour, pendant les 2 premiers mois de la chimiothérapie, réduisait significativement le nombre d’épisodes infectieux bactériens (2,43 infections/an versus 0,29 ; p = 0,001) et de décès infectieux survenus au cours des 3 premiers mois, par rapport à un groupe contrôle non traité.

Néanmoins, la toxicité cutanée de cette association antibiotique nécessitait un arrêt du traitement chez 25 % des malades.

I - ÉRYTHROPOÏÉTINE :

L’administration d’érythropoïétine recombinante à la dose de 150 UI/kg (injections sous-cutanées) trois fois par semaine a montré des résultats encourageants dans le traitement des anémies persistantes au cours du MM.

Deux études randomisées ont mis en évidence une diminution des besoins transfusionnels lors du traitement par érythropoïétine.

Ce traitement semble d’autant plus efficace que les taux d’érythropoïétine sériques endogènes sont bas (ou inadaptés à l’anémie), surtout s’il existe une insuffisance rénale associée.

La prescription d’érythropoïétine nécessite, pour être pleinement efficace, la correction de toute inflammation, et l’assurance d’un stock ferrique suffisant pour éviter une carence en fer dite fonctionnelle.

Cependant, la prescription d’érythropoïétine doit être guidée par l’état clinique du patient plus que par le chiffre d’hémoglobine.

Par ailleurs, il faut rappeler que le meilleur traitement à long terme de l’anémie du myélome repose sur le traitement efficace de la prolifération plasmocytaire.

Un effet antitumoral lié à l’injection d’érythropoïétine a été suggéré dans un modèle de MM murin.

J - AUTRES MODALITÉS THÉRAPEUTIQUES :

L’épuration de la protéine monoclonale par des échanges plasmatiques peut être utile, en association à un traitement cytotoxique, en cas de syndrome d’hyperviscosité.

L’hémodialyse peut être nécessaire en cas d’insuffisance rénale sévère, et le pronostic des patients dialysés pour insuffisance rénale liée à une tubulopathie myélomateuse est considéré actuellement comme suffisamment bon pour ne pas considérer cette pathologie comme une contre-indication à la mise en dialyse chronique.

Les hypercalcémies nécessitent réhydratation et administration de bisphosphonates.

Les douleurs rebelles en rapport avec un tassement vertébral peuvent justifier d’une vertébroplastie lorsque la localisation de la lésion responsable des symptômes peut être certaine.

K - PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES :

1- Mécanismes de résistances aux chimiothérapies :

L’expression du gène MDR (multidrug resistance) à la surface des cellules cancéreuses (P-glycoprotéine) est un des mécanismes impliqué dans la résistance des cellules myélomateuses à la polychimiothérapie.

L’utilisation de certaines molécules telles la ciclosporine ou le PSC 833 pourrait en théorie permettre, en les associant au VAD, de surmonter la résistance chez certains malades, mais ceci n’a pas été confirmé pour la ciclosporine dans une étude randomisée.

2- Antioestrogènes :

L’existence de récepteurs aux oestrogènes sur les cellules myélomateuses explique l’effet favorable du tamoxifène à très forte dose in vitro, inducteur d’apoptose et bloquant les cellules en phase G0-G1.

L’intérêt des antioestrogènes reste à étudier in vivo.

3- Cytokines et anti VEGF :

L’administration de cytokines ou d’anticorps anticytokines au cours du MM est en cours d’évaluation. L’IL 2, l’IL 4, l’interféron, et l’acide tout-trans rétinoïque ont été étudiés au cours d’études pilotes.

Les anticorps monoclonaux anti-IL 6 murins ont permis d’obtenir des réponses transitoires dans des maladies à des stades avancés.

Il existe actuellement des peptides inhibiteurs du récepteur du VEGF.

4- Immunothérapie :

La vaccination basée sur l’immunisation contre un ou plusieurs antigènes tumoraux spécifiques, ou bien sur le transfert adoptif de lymphocytes générés ex vivo réagissant spécifiquement contre des antigènes tumoraux, est une approche thérapeutique séduisante.

Dans le MM, l’idiotype qui définit l’immunoglobuline monoclonale constitue un marqueur tumoral spécifique.

Bien que modeste et transitoire, une réponse immunitaire spécifique de l’idiotype est générée chez 25 à 100 % des patients.

Cependant, les réponses cliniques jugées sur la diminution du composant monoclonal dans le sérum sont rares.

Cela pourrait s’expliquer par le fait que l’idiotype est faiblement immunisant, ou bien par une déplétion des lymphocytes T spécifiques de l’idiotype du fait de la forte concentration d’immunoglobuline monoclonale dans le sérum.

Il est cependant possible de générer des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques des cellules tumorales, en utilisant comme cellules présentatrices d’antigène des cellules dendritiques dérivées des cellules adhérentes du sang et pulsées avec des lysats de cellules myélomateuses.

De même, une protéine identifiée initialement à la surface des cellules de cancer du testicule, la protéine Sp17, est également exprimée par les plasmocytes malins et pourrait se comporter comme un antigène tumoral.

5- Inhibiteurs du protéasome (PS-341) :

Le protéasome a un rôle essentiel dans le contrôle de la régulation du cycle cellulaire.

Présent dans toutes les cellules eucaryotes, ce complexe protéasique contrôle, en les dégradant, la stabilité de nombreuses protéines qui régulent la progression dans le cycle cellulaire et l’apoptose, telles que les cyclines, les kinases dépendantes des cyclines, des antioncogènes et le facteur de transcription NF-kB.

Ainsi, l’inhibition du protéasome a un intérêt potentiel en oncologie.

Le PS-341 (bortezomib) est une petite molécule qui inhibe puissamment et spécifiquement le protéasome.

In vitro, cet inhibiteur a un effet dans le myélome multiple, la LLC-B, les cancers de prostate, du poumon et du côlon.

Le PS-341 inhibe la prolifération et induit l’apoptose de lignées de myélome et aussi de plasmocytes primaires, malgré une accumulation des inhibiteurs du cycle cellulaire p21Cip1 et p27Kip1.

Il diminue l’adhésion des plasmocytes au stroma et augmente la sensibilité à l’apoptose induite par la dexaméthasone.

L’inhibition de la translocation nucléaire du complexe NF-kB pourrait avoir un rôle essentiel dans ces effets.

Des données préliminaires d’utilisation du PS-341 (jusqu’à 6 mois de traitement) dans des MM réfractaires ou bien en rechute font état de réponse ou de stabilisation de la maladie, avec des effets secondaires contrôlables. Un essai de phase III est en cours.

6- Sytème TRAIL :

Ce système a été précédemment discuté.

L’apoptose induite par TRAIL induit une cascade apoptotique dépendante des caspases.

Cette sensibilité retrouvée in vitro à l’apoptose induite par TRAIL est en cours d’évaluation clinique.

7- Arsenic trioxyde :

Des résultats obtenus in vitro indiquent que l’arsenic trioxyde induit un arrêt du cycle cellulaire avec accumulation de p21Cip1 et une apoptose de lignées de myélome multiples et de cellules plasmocytaires fraîches issues de patients.

Des essais de phase II sont en cours pour évaluer l’effet de l’arsenic trioxyde en monothérapie dans le MM.

Évaluation de la réponse au traitement :

L’évaluation de la réponse au traitement repose habituellement sur la surveillance du composant monoclonal par la quantification du pic à l’électrophorèse des protéines sériques.

Elle se fait entre le 3e et le 6e mois de traitement.

La réponse au traitement est définie selon le pourcentage de réduction du taux du composant monoclonal sérique et/ou urinaire, par rapport à sa valeur initiale avant traitement.

Il est classique de définir une réponse dite complète, une bonne réponse, une réponse partielle et l’absence de réponse.

Une bonne réponse est définie comme une diminution de 50 % du composant monoclonal sérique par certains groupes et de 75 % par d’autres (SWOG).

La disparition des plasmocytes malins dans la moelle fait partie de la définition du SWOG, mais n’est pas utilisée en pratique.

La réponse complète, définie par la disparition du composant monoclonal (sang et urines), et la présence du moins de 5 % de plasmocytes médullaires est aujourd’hui un objectif des traitements intensifs.

Après l’obtention d’une réponse, on définit un plateau comme la stabilité du pic pendant au moins 6 mois.

L’absence de réponse, ou échec, correspond à une réponse inférieure à 25 %, ou une progression de la maladie.

Adaptation du traitement :

A - MYÉLOMES DE FAIBLE MASSE TUMORALE ASYMPTOMATIQUES :

Tous les malades atteints de myélome multiple ne doivent pas être traités.

Les patients atteints d’un myélome de stade I dans la classification de Durie et Salmon, asymptomatiques, ne nécessitent qu’une surveillance clinique et biologique régulière : la réponse au traitement et la survie sont comparables chez ces patients, qu’ils soient traités immédiatement au diagnostic, ou seulement lors de la progression.

L’initiation d’un traitement n’est donc effectuée que devant l’apparition de symptômes ou en cas d’augmentation significative du composant monoclonal sanguin ou urinaire.

La progression peut être définie comme un passage au stade II ou III de Durie et Salmon.

La médiane de survie sans progression de ces malades, asymptomatiques et n’ayant pas de lésion lytique initialement, est supérieure à 10 ans.

Chez les patients à ce stade de la maladie, la place des bisphosphonates nécessite des études prospectives.

B - MYÉLOMES SYMPTOMATIQUES :

Pour ces malades, l’attitude dépend surtout de l’âge.

Les facteurs pronostiques peuvent être pris en considération à l’échelle individuelle, mais ne sont pas utilisés encore classiquement pour bâtir une stratégie.

Bien sûr, cette classification selon l’âge reste arbitraire, et il faut tenir compte de l’âge physiologique et de la gravité de la maladie pour définir la stratégie la plus adaptée.

1- Malades âgés de moins de 55 ans :

Un traitement intensif suivi d’autogreffe de cellules souches périphériques doit être envisagé.

Le recueil de cellules souches doit être réalisé avant que le malade n’ait reçu un traitement par alkylants.

En effet, ceux-ci entraînent des dommages irréversibles des cellules souches hématopoïétiques et rendent difficile l’obtention ultérieure d’un greffon satisfaisant.

Une fois ce greffon recueilli, l’autogreffe peut être réalisée d’emblée ou après échec d’un traitement par chimiothérapie classique.

Néanmoins, les malades greffés d’emblée restent plus longtemps sans symptômes et sans traitement par rapport aux malades greffés en seconde intention.

Le conditionnement de greffe actuellement reconnu est la perfusion de melphalan à 200 mg/m2.

La double autogreffe peut être envisagée chez les patients ayant au diagnostic une bêta2-microglobulinémie normale, pas d’anomalie du chromosome 13, et pour lesquels la première autogreffe n’a pas permis la rémission complète.

Lors d’une rechute survenant au décours d’une autogreffe, quatre possibilités thérapeutiques peuvent être envisagées :

– une chimiothérapie conventionnelle ;

– une nouvelle autogreffe de cellules souches périphériques si le nombre de cellules prélevées initialement permet de réaliser plusieurs greffes ;

– le thalidomide ;

– une allogreffe de moelle classique ou une allogreffe avec conditionnement allégé.

Ces différentes options sont discutées en fonction de différents paramètres, parmi lesquels l’âge du malade, le délai entre la première autogreffe et la rechute, l’existence d’un greffon disponible.

L’allogreffe n’est par exemple envisagée, en raison de sa toxicité, que si le malade a moins de 50 ans et un donneur familial HLA identique.

Les modalités du traitement optimal dans le MM évoluent rapidement.

Certains groupes testent la pratique d’une miniallogreffe d’emblée, chez les patients jeunes ayant des facteurs de mauvais pronostic comme des anomalies du chromosome 13, dans les suites immédiates d’un programme de réduction tumorale intensif avec hautes doses de melphalan.

L’adjonction avant ou après la procédure d’autogreffe de thérapeutiques agissant sur des composantes biologiques de la cellule myélomateuse : thalidomide ou dérivés, inhibiteurs du protéasome, seuls ou en association, est envisagée dans un avenir proche.

2- Malades âgés de 55 à 65 ans :

Autogreffe et chimiothérapie classique doivent être discutées, et c’est l’âge physiologique qui est considéré.

Il a été montré, dans un essai randomisé conduit dans cette tranche d’âge, chez 185 patients jamais traités, que ces deux options thérapeutiques (greffe en première intention ou bien greffe en cas d’échec ou de rechute après chimiothérapie classique) étaient équivalentes en termes de survie ; la seule différence était dans le délai sans symptômes et sans traitement, plus long de 6 mois chez les patients greffés.

Chez les patients en bon état physiologique, une procédure de réduction tumorale, avec chimiothérapie de type VAD et intensification thérapeutique avec melphalan 140-200 mg/m2 est souvent envisageable d’emblée.

3- Malades âgés de plus de 65 ans :

On utilise en première intention une chimiothérapie associant melphalan et prednisone par voie orale.

Un traitement plus intensif est proposé par certains, et des protocoles d’évaluation des greffes sont en cours pour les patients de moins de 75 ans.

Pour les patients traités par MP, le traitement est poursuivi jusqu’au plateau.

La poursuite d’une chimiothérapie afin d’allonger la phase de plateau n’est pas utile, car elle n’améliore pas la survie des malades et augmente le risque secondaire de myélodysplasies et de leucémies myéloides secondaires.

Lors d’une rechute survenant plus de 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie, la reprise du traitement initial est proposée.

Si la rechute survient moins de 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie, la reprise d’une chimiothérapie différente de type VAD est conseillée.

La place du thalidomide, seul ou en association avec la dexaméthasone, reste à établir.

Quelles que soient les modalités thérapeutiques retenues, l’utilisation de bisphosphonates pour réduire ou retarder la survenue d’événements osseux, doit être envisagée dans chaque situation.

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