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Neurologie
Myasthénie et syndromes myasthéniques
Cours de Neurologie
 

 

Transmission neuromusculaire :

La jonction (ou synapse) neuromusculaire met en contact la terminaison d’une fibre nerveuse (partie présynaptique) et un segment privilégié d’une fibre musculaire, la plaque motrice.

À ce niveau, la membrane postsynaptique ou sous-jonctionnelle présente un épaississement et de nombreux replis au sommet desquels se condensent les récepteurs d’acétylcholine (RACh).

Les deux parties pré- et postsynaptique sont séparées par un espace ou fente intersynaptique de 50 nm environ.

Au niveau de la membrane présynaptique, les techniques de freeze fracture ont permis de distinguer des zones actives (ou particules actives) ; les études ultramicroscopiques sur les synapses géantes de pieuvres suggèrent que ces particules de la zone active représentent les canaux calciques voltage-dépendants.

Les RACh se condensent au sommet des replis de la membrane postsynaptique.

Il s’agit d’une glycoprotéine (poids moléculaire [PM)] de 250 000 environ), intégrée à la membrane musculaire et constituée de cinq sous-unités deux a, une b, une c, une d.

Ces dernières traversent chacune la membrane postsynaptique et sont assemblées comme des douves de tonneau autour d’un canal central à travers lequel se font les échanges ioniques.

Chacune des deux sous-unités a a un site de liaison à l’acétylcholine (ACh) situé à la partie aminée terminale extracellulaire de la molécule.

C’est au voisinage du site de liaison de l’ACh sur les sous-unités que se situerait la région immunogénique principale ou main immunogenic region (MIR) sur laquelle se fixent les anticorps anti-RACh.

La demivie des RACh est en moyenne de 6 à 13 jours.

Ils subissent une endocytose, et sont dégradés dans le réseau lysosomial.

Leur concentration reste constante grâce à leur renouvellement rapide.

Ces dernières années, une grande avancée dans la biologie moléculaire du RACh a été le séquençage et le clonage des gènes de toutes les sous-unités du RACh de nombreuses espèces, en particulier humaine.

Grâce à la technologie du génie génétique, il est possible de produire des RACh structurellement et fonctionnellement intacts en insérant l’acide ribonucléique (ARN) messager des sous-unités dans des cellules telles que les ovocytes de grenouille.

L’ACh, médiateur de la transmission neuromusculaire, est synthétisée dans la terminaison du nerf moteur et est stockée dans des vésicules.

Un quantum d’ACh est la quantité libérée par une vésicule dans la fente intersynaptique (environ 8 à 10 000 molécules d’ACh).

Spontanément, des quanta d’ACh sont libérés en petit nombre, donnant naissance à une dépolarisation locale de faible amplitude ou potentiel miniature de plaque motrice (miniature end plate potential [MEPP]).

À l’arrivée d’un potentiel d’action à la terminaison nerveuse, il y a un influx d’ions calciques qui déclenche la libération du transmetteur par exocytose des vésicules synaptiques au voisinage des zones actives de la membrane présynaptique.

La combinaison de l’ACh à son récepteur entraîne l’ouverture transitoire et sélective du canal aux cations et une dépolarisation de la membrane postsynaptique.

Lors d’une stimulation nerveuse, une grande quantité d’ACh est libérée ; le potentiel de plaque motrice dépasse le seuil critique, engendrant alors un potentiel d’action qui se propage le long de la membrane de la fibre musculaire, provoquant la contraction de celleci.

Le processus de la transmission est très rapide, de l’ordre de la milliseconde.

Il prend fin par la diffusion de l’ACh hors de la synapse et par son hydrolyse in situ par l’acétylcholinestérase.

L’acétylcholinestérase est localisée sur la partie externe de la membrane postsynaptique.

Seule une fraction des molécules d’ACh libérées par la terminaison nerveuse se combine avec les sites récepteurs ; le reste représente la marge de sécurité de la transmission neuromusculaire.

L’ACh est resynthétisée par la choline-acétyl transférase et recaptée dans les vésicules synaptiques.

Myasthénie :

A - HISTORIQUE :

Modèle de maladie auto-immune acquise, la myasthénie (MG) est consécutive à un désordre de la transmission neuromusculaire secondaire à l’atteinte des RACh de la membrane postsynaptique.

Il est probable que Thomas Willis, décrivant en 1672 des paralysies fluctuantes sous l’appellation de « paralysia spuria non habitualis », ait donné la première description connue de la MG.

Comme le rappelle Oostherhuis, c’est à Hérard, médecin de l’hôpital Lariboisière, que l’on doit en 1868 la première observation significative ; il rapportait l’histoire d’une femme atteinte de troubles intermittents de la phonation, de la déglutition, de l’oculomotricité et de la motricité des membres, qui étaient majorés par les règles et les émotions ; la malade décéda d’insuffisance respiratoire aiguë.

Cette observation a été ainsi antérieure à celles d’Erb et Goldflam.

Erb en 1879 et Goldflam en 1893 observèrent la fluctuation des symptômes, l’atteinte élective des muscles oculaires et l’aggravation en cours de journée.

En 1895, Jolly eut le double mérite de proposer l’appellation de « myasthenia gravis pseudoparalytica » et de démontrer l’épuisement de la contraction musculaire sous l’effet de stimulations électriques.

En 1901, Laquer et Weigert rapportèrent l’association thymome-MG.

En 1905, Buzzard, à l’autopsie d’un myasthénique, constata l’existence de lymphorragies dans les muscles et une hyperplasie lymphoïde du thymus.

En 1934, Mary Walker, frappée par la similitude des signes de l’intoxication par le curare et de la MG, préconisa l’emploi de la physostigmine puis de la Prostigminet.

La même année, Dale et Feldberg découvrirent que l’ACh était libérée à la jonction neuromusculaire.

En 1939, Blalock et al rapportèrent l’effet favorable de la thymectomie pour tumeur thymique chez une jeune myasthénique.

Jusqu’au milieu du xxe siècle, les travaux sur la MG ne portaient que sur de courtes séries de cas.

À partir de 1954, l’application à la MG avec paralysie des muscles respiratoires, de la respiration artificielle par voie endotrachéale mise au point dans le traitement des formes respiratoires de la poliomyélite, permit la publication de séries importantes de myasthéniques.

Un rapport au Congrès français de médecine en 1959 de Mollaret et al faisait état des premiers succès obtenus.

L’origine immunologique de la MG avait été pressentie sur un certain nombre de constatations : fréquence des maladies autoimmunes associées ; MG néonatale transitoire des nouveau-nés nés de mères myasthéniques ; fréquence de la pathologie thymique ; action favorable de l’adrenocorticotrophic hormone (ACTH), des corticoïdes, de différents immunosuppresseurs, dépistage d’anticorps antiorganes, en particulier d’anticorps antimuscles striés.

La nature auto-immune de la maladie avancée par Simpson en 1960 a été depuis confirmée par la production chez l’animal d’une MG aiguë expérimentale et par la présence dans le sérum d’environ 85 % des myasthéniques d’anticorps anti-RACh.

B - PATHOLOGIE :

Il est maintenant clairement admis que la MG est secondaire à un bloc postsynaptique par atteinte des RACh par les anticorps anti- RACh.

En revanche, son origine n’est pas encore élucidée et des problèmes restent en suspens concernant le rôle du thymus.

1- Myasthénie auto-immune expérimentale (MAE) :

L’isolement des RACh a été rendue possible grâce à la découverte de l’a-bungarotoxine (a-Bgt), neurotoxine contenue dans le venin de certains serpents, qui se lie au site actif des RACh in vitro et in vivo de manière spécifique et quasi irréversible, et à l’emploi de tissus riches en RACh, le plus riche étant l’organe électrique de certains poissons (torpilles).

La MAE a été réalisée pour la première fois en 1973 par Patrick et Lindstrom, en injectant par voie intradermique au lapin des RACh purifiés mélangés à l’adjuvant de Freund ; les lapins présentèrent au bout de 3 à 4 semaines une faiblesse musculaire, puis une paralysie flasque avec troubles respiratoires et dysphagie.

Le chlorure d’édrophonium entraînait une amélioration transitoire.

Le sérum de ces lapins contenait des anticorps anti-RACh dirigés non seulement contre les RACh des organes électriques mais aussi contre leurs propres RACh.

La MAE a été par la suite provoquée de la sorte chez d’autres animaux et également par l’injection d’immunoglobulines (Ig) de myasthéniques et d’anticorps monoclonaux.

2- Myasthénie humaine auto-immune :

En 1971, Engel et al décrivaient, grâce au microscope électronique, l’élargissement de la fente intersynaptique, l’effacement des replis de la membrane postsynaptique et le dépôt sur celle-ci d’IgG et de complément par la technique d’immunoperoxydase.

En 1973, Fambrough et al montraient la diminution du nombre des RACh à la jonction neuromusculaire de myasthéniques.

En 1976, Albuquerque et al constataient la diminution de la sensibilité de la membrane postsynaptique à l’application directe d’ACh.

En 1976, Lindstrom mettait au point le dosage radio-immunologique des anticorps anti-RACh.

* Anticorps anti-RACh :

Ils sont recherchés par méthode radio-immunologique ou par dosage enzymatique (enzyme-liked immunosorbent assay [Elisa]) avec des résultats sensiblement équivalents.

Il s’agit d’anticorps polyclonaux de la classe des IgG ; une partie réagit avec les sites de liaison de l’a-Bgt ; la majorité se fixe au voisinage des sites de liaison de l’a-Bgt sur la partie extracellulaire des sous-unités a considérée comme la région immunogénique principale (MIR) du récepteur.

Ils sont détectés chez environ 85 % des myasthéniques sans qu’il y ait de parallélisme étroit entre leurs taux et l’état clinique d’un malade à l’autre ; leur titre est le plus souvent faible dans les formes oculaires où ils ne sont trouvés que dans 50 % des cas, élevé dans les formes généralisées surtout quand il existe une hyperplasie thymique ou un thymome.

Leur réduction va généralement de pair avec l’amélioration clinique, rapide après échanges plasmatiques (EP), lente après thymectomie, corticoïdes, immunosupresseurs.

Des anticorps anti-RACh peuvent persister chez des malades en rémission prolongée.

Chez 15 % des MG authentifiées sur d’autres critères, le dosage des anticorps anti-RACh, quelle que soit la technique employée, est négatif.

Il est probable que les anticorps sont dirigés vers d’autres protéines de la jonction neuromusculaire que le récepteur lui-même.

La responsabilité des anticorps anti-RACh dans la survenue de la MG est attestée par la MAE, par l’amélioration rapide du déficit moteur après EP, par la MG néonatale, par le dépôt d’IgG et de complément sur la membrane postsynaptique dont les replis sont effacés.

Ils peuvent agir par trois mécanismes pour entraîner la perte des RACh fonctionnels :

– lyse de la membrane postsynaptique dépendante du complément ;

– accélération de la dégradation des RACh par endocytose ;

– blocage des sites de liaison de l’ACh.

* Origine de la myasthénie auto-immune :

Son origine prête encore à discussion ; est-elle secondaire à une altération primitive du récepteur ou à un contrôle immunologique défectueux vis-à-vis d’un antigène normal, ou encore à ces deux mécanismes réunis ?

Il est très vraisemblable que le thymus joue un rôle important, voire déclenchant, dans la survenue de la MG.

Des arguments cliniques, thérapeutiques et immunologiques, en témoignent.

Environ 80 % des myasthéniques présentent une anomalie thymique, soit hyperplasie caractérisée par la présence de centres germinatifs avec des cellules B et T, soit un thymome ; et même dans les reliquats thymiques, quelques centres germinatifs sont découverts à l’examen histologique.

La thymectomie est souvent suivie de l’amélioration, voire de la rémission de la MG, mais dans des délais variables.

On connaît des récidives de MG contemporaines de celles du thymome et régressant après une nouvelle intervention. Le taux sérique des anticorps anti-RACh est élevé en cas de thymome et surtout d’hyperplasie, le plus souvent bas en cas de thymus involué.

Les lymphocytes B de thymus myasthéniques produisent spontanément des anticorps anti-RACh ; la production est d’autant plus élevée que le nombre de centres germinatifs dans le thymus est plus grand. Le RACh est exprimé par les cellules myoïdes du thymus des sujets sains et myasthéniques.

Des cellules T réactives au RACh sont présentes dans le thymus myasthénique.

Le répertoire des cellules T intrathymiques paraît clonallement restreint.

Le thymome est une tumeur de nature épithéliale, mais contenant habituellement de nombreux lymphocytes.

Des épitopes du RACh pourraient être exprimés par les cellules épithéliales néoplasiques.

Une hypothèse séduisante est de considérer que ces cellules sensibilisent les cellules T à ces épitopes du RACh, puis que les cellules T migrent, en dehors du thymus, dans d’autres sites lymphoïdes.

C - FRÉQUENCE, ÂGE D’APPARITION, TERRAIN, PATHOLOGIE COMPARÉE :

La MG s’observe à tous les âges, dans les deux sexes et dans toutes les races.

Son incidence est estimée de 2,5 à 20 cas/an/million d’habitants.

On assiste à une importante augmentation des cas de plus de 60 ans, avec une prédominance du sexe masculin.

Sa prévalence se situe entre 45 et 142 par million.

Il existe avant l’âge de 40 ans une nette prédominance des cas féminins ; au-delà de 40 ans, l’écart entre les deux sexes se réduit.

L’étude des phénotypes human leukocyte antigen (HLA) a montré une prédominance des HLA-B8 et HLA-DR3 chez les femmes myasthéniques de race blanche dont la maladie a débuté avant 40 ans, et des HLA-B7 et HLA-DR2 chez les patients, plus souvent des hommes, ayant une MG de début tardif sans anomalie thymique ; d’autres haplotypes ont été décrits dans d’autres populations et d’autres formes de MG.

Une prédisposition immunogénétique à développer la maladie est vraisemblable, comme en témoignent les différentes associations HLA avec l’âge de début de la MG, l’association à d’autres maladies auto-immunes plus fréquentes dans les formes à début précoce avant 40 ans, les cas des jumeaux homozygotes.

La MG auto-immune spontanée a été observée chez l’animal, plus souvent chez le chien que chez le chat, avec une répartition bimodale, avant 3 ans et vers 10 ans, sans différence de sexe.

La symptomatologie est superposable à celle observée chez les humains à l’exception de la dilatation oesophagienne qui y est fréquente. Les anticorps anti-RACh sont présents.

Des thymomes ont été trouvés chez le chien.

Les anticholinestérasiques sont efficaces.

L’intérêt de la MG de l’animal est éventuellement d’aider aux essais thérapeutiques.

D - SYMPTOMATOLOGIE :

La MG est une affection le plus souvent déroutante par sa symptomatologie et par son évolution. Dans la très grande majorité des cas, les premiers signes intéressent les muscles du territoire céphalique, en particulier les muscles oculomoteurs.

Dans 10 à 15 % des cas, la MG reste ultérieurement localisée aux muscles externes de l’oeil.

Le plus souvent, la MG s’étend dans les 3 années qui suivent son début à d’autres groupes musculaires.

La topographie des paralysies est variable d’un patient à l’autre.

L’évolution est le plus souvent marquée par des poussées qui, en quelques jours, voire en quelques heures, peuvent mettre la vie en danger du fait des paralysies des muscles respiratoires et de la déglutition.

Ce sont les premières années de l’évolution qui sont les plus exposées ; le délai entre les signes de début et l’état le plus grave a été inférieur à 54 mois dans une série personnelle de 177 malades, et à 36 mois dans 83 % des formes généralisées colligées par Grob et al.

1- Début et pièges :

Les premiers signes sont oculaires (ptosis, diplopie) dans la moitié des cas ; les autres localisations initiales sont beaucoup moins fréquentes, et évaluées dans un travail portant sur 1 487 myasthéniques à 10 % pour faiblesse des membres inférieurs, à 9 % pour fatigue généralisée, à 5 % pour voix nasonnée, à 4 % pour gêne à la mastication, à 9 % pour faiblesse motrice de la face, de la nuque et des membres supérieurs, et à 1 % pour gêne respiratoire.

Le ptosis peut être uni-ou bilatéral mais, dans ce cas, le plus souvent asymétrique.

Il est variable d’un moment à l’autre, souvent plus marqué le soir que le matin.

Le côté atteint peut changer d’un jour à l’autre.

Ce ptosis à bascule est particulièrement évocateur.

Il s’accentue lors de l’élévation prolongée du regard ; en revanche, il régresse temporairement par dépôt d’un glaçon sur la paupière supérieure.

L’atteinte de l’orbiculaire des paupières est très fréquente ; elle va de la diminution de la force opposée par le malade au relèvement passif de la paupière supérieure jusqu’à l’inocclusion des yeux.

Les paralysies oculomotrices sont caractérisées par leur variabilité et par leur absence de systématisation.

En revanche, la musculature intrinsèque de l’oeil n’est pas atteinte.

Les troubles de la phonation sont évidents au cours de la conversation : la voix devient nasonnée et rapidement inintelligible, mais est à nouveau mieux perceptible après un moment de repos.

Les troubles de la mastication s’accroissent au cours des repas ; la fermeture de la bouche est quelquefois impossible sans l’aide de la main.

La dysphagie, également majorée par les repas, peut exposer à des fausses-routes.

Éventuellement, elle peut être confirmée sous radioscopie avec produit de contraste.

La langue a au début une motricité et une trophicité normales ; elle ne s’atrophie que dans les formes prolongées.

L’atteinte de la musculature faciale, presque toujours bilatérale et asymétrique, est très fréquente et contribue au faciès myasthénique qui donne un air de famille à ces malades : disparition des plis et des rides du visage, mimique réduite, lèvres entrouvertes, chute de la mâchoire, yeux mi-clos.

Pour compléter le profil myasthénique, intervient la faiblesse des muscles extenseurs du cou responsable de la chute de la tête en avant que le malade compense, ne serait-ce que pour pallier le ptosis, par le soutien du menton par la main.

L’atteinte des membres prédomine aux racines et au niveau des membres inférieurs, mais peut atteindre sélectivement les mains.

Cette multiplicité des symptômes au début de l’évolution rend compte des difficultés de diagnostic fréquemment rencontrées.

Si la forme généralisée de moyenne gravité est assez facile à diagnostiquer, à condition que l’on y pense, les formes à début localisé sont beaucoup plus trompeuses et amènent à poser des diagnostics erronés et, ce qui est plus grave, à appliquer des thérapeutiques intempestives.

La survenue d’un ptosis, d’une diplopie, de troubles de la mastication, de la déglutition et de la phonation peut faire porter le diagnostic de myopathie oculaire ou oculopharyngée, d’ophtalmoplégie supranucléaire, de sclérose en plaques, d’atteinte bulboprotubérantielle d’étiologie vasculaire ou infectieuse.

Des interventions ont même été pratiquées comme la résection partielle du releveur de la paupière pour corriger un ptosis, ou la plastie du voile pour empêcher le reflux des liquides par le nez, sans parler de nombreuses séances inutiles de rééducation orthoptique ou du langage.

Les erreurs de diagnostic ou la négligence des patients pour les premiers signes rendent compte de ce que la MG n’est souvent diagnostiquée que des mois, voire des années après son début.

2- Évolution et incertitudes :

L’évolution ultérieure est indissociable des effets des différents traitements.

Que les myasthéniques soient ou non thymectomisés, il est des cas que les anticholinestérasiques contrôlent bien ; quand les résultats sont insuffisants, on est amené à prescrire d’autres médicaments (corticoïdes, immunosuppresseurs) et à recourir aux EP ou à l’injection intraveineuse d’Ig en cas de poussées.

Celles-ci peuvent survenir sans causes déclenchantes apparentes, ou après diminution ou arrêt des médicaments antimyasthéniques, ou après une infection, une intervention, un traumatisme, une intoxication ou la prescription de certains médicaments.

La poussée est définie par la réapparition de nouveaux signes ou l’aggravation significative du déficit préexistant sur quelques jours à quelques semaines.

La crise myasthénique est une poussée nécessitant l’intubation et la ventilation mécanique.

Toutes les formes de MG peuvent présenter une poussée, même les MG en rémission complète depuis des mois.

Les poussées sont plus fréquentes dans les premières années de la maladie.

Quatre-vingts pour cent des crises myasthéniques surviennent avant 5 ans, 48 % avant 18 mois, 75 % dans les 2 ans.

Dans 20 % des cas environ, la MG réagit peu ou pas aux différents traitements et aboutit à un état d’impotence motrice plus ou moins étendu, à peine marqué par des fluctuations de la symptomatologie.

C’est dans ces formes devenues chroniques que l’on observe des atrophies musculaires étendues.

Dans certains cas, les atrophies peuvent être localisées et entraîner un déficit fonctionnel important quand elles intéressent la face, l’oropharynx, la langue, l’oculomotricité.

E - EXAMENS COMPLÉMENTAIRES :

Quand le diagnostic de la MG a été évoqué, les examens complémentaires suivants sont à effectuer.

1- Tests pharmacologiques :

Leur but est de confirmer le diagnostic clinique :

– injection intraveineuse de Reversolt (chlorure d’édrophonium dose de 2 mg, suivie d’une nouvelle dose de 8 mg en l’absence d’amélioration), dont le délai d’action est rapide (dans les 2 minutes) mais la durée d’action brève (moins de 5 minutes) ;

– ou injection intramusculaire de 1 à 2mg de Prostigminet, précédée, dans les deux cas, de 0,5 mg d’atropine sous-cutanée pour limiter les effets secondaires muscariniques.

La réponse positive se traduit par la régression transitoire, plus ou moins complète, des signes.

Il est indispensable d’objectiver cette réponse par un test quantitatif clinique ou électromyographique. Une réponse temporairement négative peut être constatée dans des cas de MG authentique, ce qui conduit à répéter ces tests.

2- Examens électrophysiologiques :

En 1935, Lindsley avait constaté chez les myasthéniques que l’amplitude des potentiels d’unité motrice variait anormalement au cours d’une contraction volontaire, alors même que la fréquence et le rythme étaient inchangés ; il en concluait que la conduction nerveuse était normale mais qu’il existait un blocage au niveau de la jonction neuromusculaire.

En 1941, Harvey et Masland décrivaient le décrément des potentiels d’action sous stimulation à basse fréquence.

Ultérieurement, en 1964, Elmquist et al, par la technique de microélectrodes implantées dans un muscle intercostal, montraient que le nombre des quanta d’ACh libérés par influx nerveux était normal dans la MG.

Le test électrique usuel est la recherche du décrément du potentiel moteur sous l’effet de stimulations répétitives supramaximales à basse fréquence (2 à 5 Hz).

Le décrément maximal survient du deuxième au cinquième potentiel, et doit être supérieur ou égal à 10 %.

Il doit être recherché sur un muscle réchauffé, à distance (12 heures) de la prise d’anticholinestérasiques.

Ce test est plus souvent positif au niveau des muscles cliniquement atteints, en particulier proximaux (orbiculaire des paupières, trapèze, voire diaphragme).

Avant de conclure à sa négativité, il doit être fait sur au moins deux territoires dont un proximal.

Malgré l’utilisation de diverses épreuves de facilitations (4 minutes après une contraction volontaire maximale, ischémie sous garrot), il persiste un nombre élevé de faux négatifs.

L’enregistrement du jitter neuromusculaire par électromyographie en fibre unique est une technique plus sensible pour diagnostiquer un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire.

Il consiste à évaluer, soit l’intervalle de temps (intervalle interpotentiel) entre les potentiels moteurs de deux fibres appartenant à la même unité motrice activées par une contraction musculaire volontaire, soit l’intervalle interpotentiel entre un stimulus axonal terminal et le potentiel d’action d’une fibre musculaire qu’il génère.

Il existe une variation physiologique de cet intervalle interpotentiel appelée jitter neuromusculaire.

Ce jitter est alongé dans les dysfonctionnements de la jonction neuromusculaire.

On augmente la sensibilité du jitter en l’enregistrant sur plusieurs muscles, en particulier sur les muscles faciaux (orbiculaire des paupières ou frontal).

Il faut préciser que la présence d’un décrément ou l’allongement du jitter neuromusculaire ne sont pas totalement spécifiques d’un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire.

Ils ont été décrits au cours de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de certaines myopathies.

En pratique, le problème du diagnostic différentiel peut se poser entre MG oculaire d’une part, cytopathies mitochondriales et dystrophie oculopharyngée d’autre part.

3- Dosages immunologiques et biologiques :

* Anticorps anti-RACh :

Ils sont trouvés à des taux supérieurs à ceux des témoins chez environ 85 % des myasthéniques.

Dans les formes oculaires, le pourcentage des résultats positifs est de l’ordre de 50 %.

Des résultats négatifs sont constatés dans environ 15 % de MG authentifiées par d’autres critères.

L’intérêt du dosage des anticorps anti-RACh est avant tout diagnostique, mais des dosages répétés sont utiles pour apprécier les effets des différents traitements.

Une remontée du taux des anticorps peut accompagner, voire précéder, la rechute clinique.

* Autres examens biologiques :

Toutes recherches sont nécessaires au bilan et à la découverte des maladies associées, en particulier T3, T4, thyroid stimulating hormone (TSH), anticorps antithyroïde, anticorps antiacide désoxyribonucléique (ADN).

4- Examens radiologiques :

Tout myasthénique doit être l’objet d’un scanner et/ou d’une imagerie par résonance magnétique (IRM) du médiastin pour dépister une anomalie thymique.

F - ÉVALUATION DE LA GRAVITÉ :

Chaque myasthénique doit être l’objet de bilans régulièrement répétés. L’évolution est le plus souvent faite de poussées ou de rémissions.

Le myasthénique est un malade fragile ; des modifications même légères de la thérapeutique ou des facteurs intercurrents divers (infections, traumatismes, interventions chirurgicales, etc) peuvent entraîner une aggravation dont il faut saisir les premiers signes.

Il est donc important de pouvoir évaluer facilement la gravité et les possibilités fonctionnelles de tout myasthénique.

La classification d’Osserman modifiée par Genkins est actuellement abandonnée, en raison de son imprécision.

D’autres classifications ont été proposées.

La classification clinique de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) est destinée à identifier des sousgroupes de MG avec des signes cliniques ou de gravité différents :

– classe I : déficit des muscles oculaires. Peut avoir une faiblesse de l’occlusion des yeux.

La force de tous les autres muscles est normale ;

– classe II : déficit discret des muscles autres qu’oculaires. Peut avoir un déficit des muscles oculaires quelle qu’en soit la sévérité :

– IIa : affectant de façon prédominante les muscles des membres ou axiaux ;

– IIb : affectant de façon prédominante les muscles oropharyngés ou respiratoires ;

– classe III : déficit modéré des muscles autres qu’oculaires. Peut avoir un déficit des muscles oculaires quelle qu’en soit la sévérité :

– IIIa : affectant de façon prédominante les muscles des membres ou axiaux ;

– IIIb : affectant de façon prédominante les muscles oropharyngés ou respiratoires ;

– classe IV : déficit sévère des muscles autres qu’oculaires.

Peut avoir un déficit des muscles oculaires quelle qu’en soit la sévérité :

– IVa : affectant de façon prédominante les muscles des membres ou axiaux ;

– IVb : affectant de façon prédominante les muscles oropharyngés ou respiratoires ;

– classe V : nécessité d’une intubation.

La nécessité d’une sonde gastrique seule place le malade en classe IV.

Le score analytique quantitatif permet de mesurer le déficit moteur à un moment donné.

Il est essentiel pour évaluer de façon objective le traitement.

Il est facile à établir et à répéter par un personnel non spécialisé.

Il ne faut tenir compte que des variations portant au minimum sur dix points.

Ce score doit être complété par la mesure de la capacité vitale.

Par ailleurs, compte tenu de son caractère ponctuel, il doit être associé à une évaluation fonctionnelle.

Bilan fonctionnel :

– Rémission complète.

– Symptômes mineurs (activité normale).

– Symptômes modérés (activité partielle).

– Symptômes importants (arrêt d’activité).

– Symptômes majeurs (absence d’autonomie).

Un questionnaire sur les activités de vie quotidienne, comprenant huit items, facile et rapide, a été récemment validé.

Récemment, une échelle permettant d’évaluer globalement l’état du malade au cours ou après un traitement a été proposée par la MGFA.

G - FORMES CLINIQUES :

1- Myasthénie et anomalies thymiques :

Il peut s’agir d’hyperplasie et de thymome.

Un travail portant sur 115 myasthéniques opérés fait état de 13 % de thymome, 37 % d’hyperplasie, 50 % de thymus involué.

* Hyperplasie thymique :

Elle est définie par la présence de centres germinatifs, qu’il y ait ou non augmentation du volume du thymus.

Elle s’observe le plus souvent dans les MG à début précoce (avant l’âge de 40 ans).

La MG est souvent généralisée et grave, le taux d’anticorps anti-RACh élevé.

* Myasthénie et thymome :

Le pourcentage des thymomes selon les statistiques varie entre 10 et 25 %.

Très rares chez l’enfant, ils sont surtout observés au-delà de 40 ans, et généralement découverts au moment où le diagnostic de MG est porté.

Dans quelques cas, le thymome était connu avant que ne surviennent les premiers signes de MG, ou celle-ci n’est apparue qu’après la thymectomie.

Dès que le diagnostic de MG est porté, la recherche d’un thymome doit être systématique, grâce essentiellement aux investigations radiologiques (scanner et/ou IRM).

Leur but est de découvrir une tumeur médiastinale et d’en préciser l’extension.

Un thymome peut être calcifié ou son volume peut être suffisant pour ne laisser aucun doute de son existence sur les radiographies standards.

Mais un thymome peut être de petite taille et n’apparaître que sur le scanner ou l’IRM.

Les myasthéniques avec un thymome ont généralement des anticorps contre d’autres antigènes musculaires tels que la titin et le récepteur de la ryanodine, mais des résultats faussement positifs sont retrouvés au-delà de 60 ans.

En revanche, chez les myasthéniques âgés de 60 ans ou moins, la présence d’anticorps anti-titin est un marqueur appréciable de l’existence d’un thymome, et leur positivité dans cette tranche d’âge, alors même que le scanner ou l’IRM sont considérés comme normaux, doit entraîner la répétition de ces examens.

Le thymome est une tumeur épithéliale du thymus. Son pronostic dépend essentiellement de son caractère invasif ou non, mais aussi de son type histologique.

La classification de Masaoka en quatre stades cliniques d’extension tumorale est largement utilisée actuellement :

– stade I : macroscopiquement et microscopiquement encapsulé ;

– stade II : envahissement macroscopique du tissu adipeux adjacent ou de la plèvre médiastinale ou envahissement microscopique de la capsule ;

– stade III : envahissement macroscopique des organes adjacents (péricarde, gros vaisseaux ou poumon) ;

– stade IVa : dissémination pleurale ou péricardique ;

– stade IVb : métastases par voie lymphatique ou sanguine.

La classification du groupe des tumeurs thymiques apporte comme précision supplémentaire le caractère complet ou non de l’exérèse.

La classification histologique de Marino et Müller-Hermelink, mondialement utilisée, est basée sur la ressemblance morphologique des thymomes avec les zones corticales ou médullaires du thymus normal.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a proposé, à partir de cette classification, la terminologie suivante : les thymomes de type A (médullaire, cellules fusiformes), type AB (mixte), type B1 (à prédominance corticale, organoïde), type B2 (cortical), type B3 (cortical avec atypies cellulaires modérées), les carcinomes thymiques ou thymomes C.

La valeur pronostique de cette classification apparaît dans de nombreuses études qui retrouvent en outre une corrélation entre le caractère invasif et le type histologique.

On considère que les thymomes de types A et AB sont beaucoup moins agressifs que les thymomes B1-3, et que la plupart des thymomes C ont un potentiel hautement malin.

La découverte d’un thymome conduit à la thymectomie qui doit être systématique sauf contre-indications liées au terrain.

La voie d’abord doit être large et l’exérèse aussi complète que possible pour éviter les récidives souvent annoncées par la rechute de la MG et des interventions itératives.

Ce n’est que dans les cas de thymome invasif que la thymectomie doit être suivie de radiothérapie thoracique, en sachant que celle-ci peut être responsable d’une poussée de la myasthénie et du développement d’une fibrose pulmonaire aggravant l’atteinte respiratoire d’origine musculaire.

Le pronostic de la MG associée à un thymome est considéré généralement comme moins bon que celui de la MG sans thymome : mortalité plus élevée, gravité clinique plus grande, moins bonne réponse aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs.

En réalité, ce pessimisme est tempéré par d’autres séries de myasthéniques dont l’évolution a été satisfaisante tant au point de vue vital que fonctionnel.

2- Myasthénies séronégatives :

Environ 15 % des patients n’ont pas d’anticorps anti-RACh bien qu’ils aient des signes cliniques caractéristiques de MG. Néanmoins, nombre d’arguments indiquent que leur maladie est médiée par des autoanticorps.

En effet, ils répondent aux EP et aux traitements immunosuppresseurs, leurs Ig plasmatiques transfèrent à la souris un déficit de la transmission neuromusculaire, leur sérum inhibe la fonction du RACh exprimé par les cellules TE671.

La pathogénie des MG séronégatives n’est pas complètement élucidée.

Des travaux indiquent que des anticorps dirigés contre des antigènes de la surface de la cellule musculaire différents du RACh affecteraient indirectement la fonction du RACh.

Récemment, un groupe de chercheurs allemands et anglais a montré la présence d’anticorps dirigés contre la tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK) chez 70 % des myasthéniques séronégatifs, et chez aucun des myasthéniques séropositifs avec ou sans thymome.

La MuSK intervient dans le regroupement des RACh pendant la formation de la synapse, mais elle est aussi exprimée au niveau de la jonction neuromusculaire mature.

Les anticorps anti-MuSK inhibent, avec une forte affinité, la fonction de la MuSK des myotubes en culture.

Il existe donc bien deux formes immunologiquement distinctes de MG.

De plus, les patients myasthéniques séronégatifs n’ont pas de thymome et leur thymus est habituellement normal.

La recherche d’anticorps anti-MuSK, possible par un simple test Elisa, est très utile pour le diagnostic des formes séronégatives de l’adulte et de l’enfant, et contribue également à exclure un thymome, en particulier chez les patients avec anticorps anti-RACh.

3- Myasthénie néonatale :

Elle touche environ 10 % des enfants nés de mères myasthéniques même en apparente rémission.

Elle est due au transfert transplacentaire des IgG et des anticorps anti-RACh maternels.

Dans la grande majorité des cas, elle est reconnue dès la naissance ou dans les premières heures de la vie sur l’hypotonie musculaire, la faiblesse du cri, les troubles de succion, le ptosis, la diplégie faciale ; des troubles respiratoires peuvent nécessiter une assistance ventilatoire mécanique transitoire.

Rarement, elle est dépistée en cours de grossesse sur la constatation d’un hydramnios ou sur la faiblesse des mouvements foetaux (forme foetale).

Dans pratiquement tous les cas, il existe des anticorps anti-RACh dans le sang de la mère et de l’enfant ; leur dosage a été positif dans le liquide amniotique quand cette recherche a été faite.

L’évolution clinique est favorable dans un délai de 2 à 4 mois, la MG guérissant sans séquelles.

La guérison va de pair avec la régression du taux des anticorps anti-RACh.

Les médicaments anticholinestérasiques sont efficaces.

Dans les cas graves, des exsanguinotransfusions ont été faites.

Dans les formes foetales, une arthrogrypose a été signalée, dont la découverte par échographie a conduit à l’interruption de la grossesse.

Un rapport élevé des anticorps anti-RACh musculaire foetal/adulte chez la mère est prédictif de la survenue d’une MG néonatale.

Le risque de MG néonatale est augmenté si la mère a déjà donné naissance à un nouveau-né myasthénique ; en revanche, il est pratiquement nul si la mère, déjà myasthénique, a donné naissance à un enfant indemne.

La conduite à tenir chez une myasthénique qui désire avoir un enfant est d’autoriser une grossesse, à condition de l’entourer d’une surveillance attentive.

La MG peut s’aggraver surtout en début de grossesse ou après l’accouchement.

L’hospitalisation dans un établissement possédant des moyens de réanimation de la mère et de l’enfant est conseillée.

4- Myasthénie infantile et juvénile auto-immune :

On évalue que 10 à 15 % des MG débutent avant l’âge de 15 ans, assez rarement dès les premiers mois de la vie, le plus souvent à partir 10 ans.

Comme chez l’adulte jeune, le sexe féminin est plus touché que le sexe masculin.

Les signes cliniques sont identiques à ceux constatés chez les myasthéniques plus âgés.

Les formes graves peuvent s’observer à tous les âges, nécessitant une assistance respiratoire.

L’association à un thymome dès l’âge de 4 ans a été signalée.

Certains auteurs réservent la corticothérapie aux cas mal contrôlés par les anticholinestérasiques et après thymectomie, et ne conseillent pas les immunosuppresseurs avant 15 ans.

En cas de crise myasthénique, les Ig à hautes doses par voie intraveineuse donnent des résultats comparables à ceux des EP, et sont de technique plus facile chez l’enfant.

Le problème nosologique chez l’enfant est de distinguer la MG autoimmune de la MG congénitale, les tableaux cliniques étant très proches, et les médicaments anticholinestérasiques actifs dans un cas comme dans l’autre.

Cette distinction a une réelle importance car les MG congénitales sont souvent familiales, répondant à une hérédité autosomique le plus souvent récessive, et ne sont pas influencées par les thymectomies, les corticoïdes et les immunosuppresseurs.

La distinction entre ces deux formes repose sur la découverte d’anti- RACh dans la MG auto-immune, encore que cette recherche puisse être temporairement négative chez un très jeune enfant, ce qui conduit à la répéter.

5- Myasthénie familiale :

Dans l’étude de Namba et al portant sur 164 myasthéniques dans 72 familles, les frères et soeurs étaient atteints à 58 %, les parents à 15 %, les cousins germains à 13 %, les cousins issus de germains à 4 % et des parents plus éloignés à 10 %.

Il est probable qu’une partie des cas de MG familiale publiés avant la découverte des anticorps anti-RACh relevait de la MG congénitale.

Chez 14 paires de jumeaux monozygotes, neuf fois un seul était atteint (dans une paire, le jumeau indemne avait un taux élevé d’anticorps anti-RACh), et cinq fois les deux jumeaux étaient myasthéniques avec un décalage de 1 à 2 ans.

Il n’a pas été publié de paires de jumeaux dizygotes myasthéniques.

L’étude des groupes HLA, quand elle a été faite dans les formes familiales, n’a pas donné de profil particulier par rapport aux cas sporadiques.

Aucune explication génétique satisfaisante n’est, pour le moment, apportée.

6- Myasthénie oculaire :

Dans 50 % des cas, la MG débute par des signes oculaires.

Parmi les cas de MG initialement limitée à l’oeil, la moitié y reste ultérieurement localisée ; l’extension à d’autres territoires se fait dans la majorité des cas dans les 2 années suivant le début, et serait plus fréquente après 50 ans.

Les anticholinestérasiques sont efficaces.

Les anticorps anti-RACh ne sont positifs que dans environ 50 % des cas, avec des taux plus faibles que ceux relevés dans les formes généralisées.

L’emploi, comme antigène, du muscle oculaire augmenterait le nombre des résultats positifs.

L’évolution des formes limitées à l’oeil peut se faire vers la rémission dans 10 à 40 % des cas.

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