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Neurologie
Myasthénie et syndromes myasthéniques (Suite)
Cours de Neurologie
 

 

7- Myasthénie et maladies associées :

La MG est assez souvent associée à d’autres affections dont la plupart ont une origine immunologique démontrée ou probable : hypothyroïdie, hyperthyroïdie, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, anémie de Biermer, anémie aplasique, pemphigus, polymyosite, candidose cutanéomuqueuse chronique, syndrome de Sjögren, sclérose en plaques, insuffisance surrénale.

Trois éventualités méritent d’être soulignées.

* Myasthénie induite par la D-pénicillamine (D-p) :

Rare, elle a été observée au cours du traitement de la polyarthrite rhumatismale (PR), de la maladie de Wilson, de la sclérodermie et de la cirrhose biliaire. Sa fréquence est estimée à environ 1 % des PR traitées par D-p.

Après arrêt de la D-p, la régression des signes sur plusieurs mois est l’éventualité la plus fréquente (en 3 à 6 mois), mais une MG durable posant le problème de son autonomisation a été signalée.

Les anticorps anti-RACh sont présents.

Les anticorps antinucléaires leur sont fréquemment associés.

Une prédominance des groupes HLA-DR1 a été notée.

La D-p pourrait se lier par son groupement thiol aux sous-unités du RACh, induisant ainsi une auto-immunisation.

* Myasthénie après transplantation de moelle osseuse :

Elle a été observée chez des transplantés de moelle allogénique atteints de maladie chronique du greffon contre l’hôte, lors de la diminution ou de l’arrêt des traitements immunosuppresseurs.

Les anticorps anti-RACh sont présents et les traitements antimyasthéniques efficaces.

* Myasthénies et cancers :

Mis à part les thymomes malins, la fréquence des cancers chez les myasthéniques ne s’écarte pas de celle de la population générale.

Ainsi, sur 145 myasthéniques, six de notre recrutement étaient atteints de cancers divers, dont cinq étaient âgés de plus de 57 ans.

H - TRAITEMENT :

Les traitements modernes ont amélioré le pronostic vital et permettent à la grande majorité des myasthéniques de mener une vie normale ou tout au moins de récupérer une activité suffisante qui les rend indépendants, mais le plus souvent au prix de traitements prolongés qui ont leurs propres risques.

1- Médicaments anticholinestérasiques :

Ils constituent le traitement de base.

Ils prolongent l’action de 1’ACh au niveau de la membrane postsynaptique par blocage réversible de l’AChE.

Mais ils agissent également à tous les niveaux où l’ACh sert de neuromédiateur.

Trois anticholinestérasiques sont utilisés en thérapeutique : la néostigmine (Prostigminet), le chlorure d’ambénonium (Mytelaset), la pyridostigmine (Mestinont).

Ils se distinguent entre eux par leur délai et leur durée d’action, et par leurs effets muscariniques plus marqués pour la Prostigminet et la Mytelaset que pour le Mestinont ; la Mytelaset a l’effet le plus long.

Le Mestinont existe sous forme retard. Cette présentation est intéressante pour maintenir un taux efficace d’anticholinestérasique pendant la nuit, et éviter ainsi chez certains malades les troubles de la déglutition au réveil.

Comme tous les composés d’ammoniums quaternaires, ces médicaments sont faiblement résorbés au niveau de l’intestin, en partie par la formation de complexes non résorbables avec la mucine et les sels biliaires.

La prise associée d’aliments diminue significativement leur absorption.

Un certain nombre de règles doit être respecté pour leur prescription :

– ils doivent être pris à jeun, une demi-heure à 1 heure avant les repas (le maximum de concentration plasmatique du Mestinont se situe autour de 90 minutes) ;

– il n’y a pas avantage à associer entre eux deux anticholinestérasiques ; la prise orale simultanée de Mestinont et de Prostigminet limite l’absorption de cette dernière ;

– la posologie quotidienne de l’anticholinestérasique choisi doit être recherchée par tâtonnements en commençant par des doses filées réparties entre le réveil et le coucher ;

– en cas de dysphagie prononcée, il est prudent, pour éviter une fausse-route, d’administrer l’anticholinestérasique par voie parentérale ou par sonde gastrique.

Des accidents de surdosage peuvent survenir, soit pour des posologies trop élevées, soit après maintien d’une posologie jusque-là bien supportée, chez un myasthénique dont l’état s’améliore du fait d’autres traitements.

Il faut savoir dépister un surdosage dès les premiers signes muscariniques (coliques intestinales et diarrhée, hypersalivation, hypersécrétion bronchique, sueurs) et nicotiniques (fasciculations et crampes musculaires, signes de Chvostek).

Les signes muscariniques peuvent être masqués ou atténués par l’atropine et ses dérivés.

2- Traitement symptomatique en dehors des anticholinestérasiques :

L’aggravation fréquente et parfois importante en période menstruelle est une indication à l’usage des anovulatoires.

Certains médicaments interfèrent par des mécanismes divers avec les phénomènes de transmission neuromusculaire et sont susceptibles d’aggraver de façon importante les myasthéniques.

Pour certains d’entre eux, notamment les benzodiazépines, la contre-indication est relative et ces produits peuvent être utilisés avec prudence chez les myasthéniques dont les symptômes sont mineurs.

Le Zylorict potentialise l’effet de l’azathioprine, qui est l’immunosuppresseur habituel de la MG, ce qui nécessite de réduire la dose de celle-ci et de surveiller attentivement la numération.

La Vibramycinet (doxycycline) ayant un effet antipaludéen peut être proposée comme traitement préventif à la dose de 100 mg/j.

Chez les malades anesthésiés, les curares sont, en principe, formellement contre-indiqués.

Les curares non dépolarisants pourraient être utilisés si l’indication chirurgicale le nécessite, mais à des doses d’environ 25 % des doses usuelles en prévoyant une assistance ventilatoire systématique en postopératoire.

Il faut également rappeler à cet égard que le fluothane augmente le bloc neuromusculaire, et que cet effet persiste quelques heures après son administration.

En pratique, il est prudent, même en respectant les contre-indications classiques, de maintenir les myasthéniques opérés en milieu de réanimation de façon systématique pour la période postopératoire immédiate.

Un problème difficile est posé par les vaccinations. Leur retentissement sur la MG est mal documenté.

Dans notre expérience, la vaccination contre la poliomyélite, le tétanos ou la grippe n’entraîne pas d’aggravation chez les myasthéniques dont l’état est stable.

Chez les malades traités par les corticostéroïdes ou les immunosuppresseurs, les vaccins vivants (vaccin contre la poliomyélite par voie orale notamment) sont formellement contre-indiqués.

3- Mesures de réanimation :

La réanimation respiratoire a été un tournant décisif pour le pronostic de la MG.

Thomas et al, comparant la mortalité des crises myasthéniques traitées entre les périodes 1960-1964 et 1970- 1974 notent que la mortalité est passée de 42 à 6 %.

Cette chute de la mortalité ne peut s’expliquer que par l’apparition autour des années 1960 de la respiration assistée.

Une MG, même bien équilibrée, est susceptible de se décompenser rapidement.

Que l’aggravation soit spontanée ou provoquée par un facteur infectieux, hormonal, thérapeutique, voire psychique, l’atteinte de la déglutition et des muscles respiratoires qui en fait toute la gravité peut survenir en quelques heures.

Il est donc indispensable de prévenir les malades de la nécessité d’une hospitalisation rapide dans un service pouvant assurer une assistance respiratoire lorsqu’apparaissent des troubles de la déglutition, une inefficacité de la toux ou des difficultés respiratoires, une asthénie croissante pour des efforts minimes.

La spirométrie est un examen incontournable ; une mesure de la capacité vitale inférieure à 15 mL/kg (25 à 30 % de la capacité vitale théorique) impose l’intubation et la ventilation mécanique.

En aucun cas, il ne faut attendre l’apparition d’une hypercapnie pour intuber.

Parfois, la mise en place d’une sonde gastrique pour pouvoir administrer les anticholinestérasiques et en même temps traiter la cause de la décompensation permet de voir les signes s’amender rapidement.

Il n’est pas rare cependant que la stase pharyngée, la répétition des fausses-routes ou l’atteinte respiratoire imposent l’intubation nasotrachéale et la ventilation assistée.

Lorsqu’il existe un doute quant à la responsabilité, au moins partielle, d’un surdosage en anticholinestérasiques, la ventilation assistée permet d’arrêter ou de diminuer ces drogues en toute sécurité.

La durée de la ventilation assistée est très variable.

Dans une étude portant sur 73 crises myasthéniques, au septième jour, 25 % des malades étaient extubés ; au 13e jour, 50 % des malades ; au 31e jour, 75 % des malades.

Le repos et les mesures thérapeutiques (traitement de la cause de la décompensation, rééquilibration du traitement anticholinestérasique, traitement par des EP ou des Ig intraveineuses [IGIV]) ainsi que l’introduction d’un traitement par les corticostéroïdes permettent d’obtenir le sevrage de la ventilation assistée.

Lorsque l’atteinte respiratoire et/ou les troubles de la déglutition persistent malgré les traitements associés, une trachéotomie peut devenir nécessaire.

Elle permet une éventuelle assistance respiratoire intermittente à domicile.

La fermeture de la trachéotomie ne s’envisage qu’après une longue stabilisation de la maladie.

Sa reprise lors d’une nouvelle poussée n’est jamais exclue.

4- Thymectomie :

* En cas de thymome :

Dans l’éventualité d’un thymome, le but principal de l’intervention est l’ablation de la tumeur avant qu’elle n’essaime aux organes voisins.

La thymectomie doit être pratiquée quelle que soit la sévérité de la MG, sauf contre-indications liées à la dissémination de la tumeur, aux tares associées ou à l’âge ; des résultats favorables ont été notés chez des patients âgés.

Si elle est possible, l’exérèse doit être complète, la voie d’abord élective étant la sternotomie ; dans tous les cas, la totalité du thymus est enlevée.

L’exérèse n’est habituellement pas indiquée dans les formes métastasées ; seule une biopsie est alors pratiquée.

Parmi les complications liées à l’étendue du geste chirurgical, il convient de citer le risque d’insuffisance respiratoire restrictive secondaire à une lésion phrénique.

La radiothérapie n’est pas recommandée dans les tumeurs de stade I.

Elle est indiquée dans le traitement postopératoire des tumeurs invasives, et peut être proposée dans certains cas (tumeur inopérable), soit de façon exclusive, soit associée à la chimiothérapie.

Les doses habituelles sont de 50-60 Gy, étalées sur plusieurs semaines.

Elle expose à la survenue d’une fibrose pulmonaire.

Les indications de la chimiothérapie ne sont actuellement pas codifiées, tant en ce qui concerne sa place dans la prise en charge thérapeutique qu’en ce qui concerne le type des protocoles utilisés.

L’évolution de la MG est moins favorable chez les malades thymomectomisés que chez ceux thymectomisés pour hyperplasie ou reliquats thymiques.

Notre expérience personnelle portant sur 47 cas de thymome concorde avec les données de la littérature : 49 % de rémission ou d’amélioration et 30 % de décès dans le groupe de malades avec thymome, contre 59,5 % et 6,5 % respectivement chez les myasthéniques opérés pour hyperplasie ou reliquats thymiques.

Ainsi, la découverte d’un thymome conduit à son ablation quand elle est possible, plus dans le but d’éviter l’extension locale de la tumeur que d’influencer le cours de la MG.

Le risque de récidive locale ou à distance nécessite une surveillance régulière par scanner thoracique, d’où l’intérêt d’avoir un scanner de référence postopératoire.

* Décision de la thymectomie chez les myasthéniques sans thymome décelable :

Elle est d’une toute autre difficulté, car les opinions sur ses effets sont loin d’être concordantes, étant donné la diversité des populations de myasthéniques opérés.

Beaucoup d’études de la littérature rapportent des résultats favorables de la thymectomie, souvent après plusieurs années.

Pour d’autres, le bénéfice n’est pas flagrant. L’analyse de cette littérature a amené beaucoup d’auteurs à conseiller la thymectomie dans la MG à début précoce avant 40 ans et dans les 3 ans suivant le début de la MG.

Gronseth et Barohn ont analysé toutes les études contrôlées mais non randomisées publiées entre 1953 et 1998, décrivant l’évolution des patients myasthéniques avec et sans thymectomie.

Une association positive a été observée entre thymectomie et rémission dans la plupart des études (taux relatif médian de rémission sans médicament : 2,1), mais toutes ces études péchaient par défaut d’objectivité lié aux différences troublantes dans les caractéristiques générales entre les groupes thymectomie et non thymectomie.

Le bénéfice persistait après ajustement sur une seule variable telle que l’âge, le sexe et la sévérité, mais pas après ajustement sur plusieurs variables simultanément.

Les auteurs recommandent que la thymectomie ne soit considérée que comme une option pratique, et soulignent la nécessité d’études thérapeutiques bien conçues.

5- Traitements immunosuppresseurs et immunomodulateurs :

Lorsque le traitement anticholinestérasique ne permet pas d’obtenir une amélioration stable compatible avec une activité fonctionnelle normale ou proche de la normale, l’indication de traitements plus agressifs, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, doit être discutée.

* Corticothérapie :

Depuis le début des années 1970, la corticothérapie au long cours par voie orale s’est substituée aux corticotrophines.

La prednisone est le corticoïde le plus couramment utilisé.

Les modalités du traitement sont assez variables suivant les auteurs.

Le plus souvent, la posologie initiale est de 1 mg/kg/24 heures.

Le début du traitement peut s’accompagner d’une aggravation passagère obligeant parfois à recourir à la ventilation mécanique.

Il est donc nécessaire de débuter ce traitement en hospitalisation, au mieux à proximité d’un service de réanimation.

Il a été proposé pour éviter cette aggravation initiale d’instaurer le traitement avec des doses plus faibles, de l’ordre de 15 à 25 mg, et d’augmenter la dose par palier.

Cette augmentation progressive a l’inconvénient de retarder l’effet du traitement.

Pour éviter cette aggravation tout en maintenant un délai d’action bref, on peut, chez les patients présentant des troubles de la déglutition ou des troubles respiratoires, associer des EP ou des IGIV pendant la première semaine de la corticothérapie.

La posologie de 1 mg/kg/j est poursuivie habituellement pendant 1 mois ou jusqu’à obtention d’une amélioration.

Ensuite, la posologie est diminuée de 10 mg/mois pour atteindre 0,5 mg/kg/j puis de 5 mg/mois pour aboutir à un plateau situé autour de 10 mg/j.

Dans le but de diminuer les effets secondaires de la corticothérapie, de nombreux auteurs, en particulier aux États-Unis, prescrivent des doses plus importantes mais alternées un jour sur deux.

D’après la majorité des auteurs, les résultats de la corticothérapie sont bons ou très bons.

Le pourcentage de rémission et d’amélioration importante dans quatre séries, portant chacune sur plus de 60 malades, est de 72 à 92 %.

L’amélioration est rapide, apparaissant entre 1 et 21 jours pour plus de 85 % des patients.

Le maximum du résultat est atteint dans les 6 ou 12 premiers mois.

Dans la plupart des cas, le traitement doit être poursuivi avec une posologie réduite mais variable pendant plusieurs années pour maintenir l’amélioration ; 5 à 14% des malades seulement, dans les quatre séries, ont pu être sevrés totalement de corticoïdes.

Les corticostéroïdes à très hautes doses ont été proposés par Arsura pour le traitement des crises myasthéniques.

Les effets secondaires de cette corticothérapie au long cours sont importants dans toutes les séries, intéressant 38 à 67 % des malades.

* Immunosuppresseurs :

Le traitement par les immunosuppresseurs cytotoxiques (IS) a été proposé dès 1967.

Le produit le plus utilisé est l’azathioprine à la dose de 2 à 3 mg/kg/j.

Mertens rapporte les résultats obtenus chez 78 patients traités par l’azathioprine seule ou associée à la prednisone pendant plus de 1 an : 50 % des patients sont très améliorés, 40 % en rémission complète.

L’amélioration survient après plusieurs semaines de traitement (rarement avant le troisième mois) et devient maximale le plus souvent avant 1 an de traitement.

Toujours dans cette série, aucune rechute ne survient chez les malades traités avec 150 mg d’azathioprine, mais les rechutes apparaissent lorsque les doses sont réduites ou l’azathioprine arrêtée.

Les effets secondaires s’observent chez un tiers des malades (leucopénie, troubles gastro-intestinaux, élévation des enzymes hépatiques, infections) et cèdent habituellement quand l’azathioprine est arrêtée ou sa posologie diminuée.

Des résultats aussi brillants sont publiés par Perez et al à propos d’une série de 42 malades traités par le cyclosphosphamide seul ou associé aux corticostéroïdes : 74 % des malades sont améliorés après 1 mois de traitement.

Cette amélioration est reliée à la dose cumulative de cyclophosphamide, 90 % des malades étant améliorés après avoir reçu 10 g de cyclophosphamide et 100 % après 30 g.

Le taux de rémission est important : 58 % à 1 an, 86 % à 2 ans, 100 % à 33 mois.

La ciclosporine a également été proposée.

Une étude randomisée contre placebo incluant 20 patients montre que la ciclosporine entraîne une amélioration significative de la force musculaire.

L’amélioration est notée dès la troisième semaine de traitement, et atteint son maximum après un temps moyen de 3,6 mois.

Une étude randomisée en double aveugle, comparant l’azathioprine à la dose de 2,5 mg/kg/j versus ciclosporine à la dose initiale de 5 mg/kg/j, ajustée ensuite en fonction des effets secondaires, montre qu’à 1 an, 12/18 patients sont améliorés dans le groupe azathioprine et 14/18 dans le groupe ciclosporine.

Les effets secondaires de la ciclosporine, notamment l’hypertension artérielle et l’insuffisance rénale, rendent son maniement difficile.

Dans ces conditions, l’utilisation de la ciclosporine ne doit être conseillée qu’à des doses de 2,5 à 3,5 mg/kg/j pour éviter les effets secondaires.

D’autres IS ont été récemment proposés et notamment le mycophénolate mofétil avec des résultats semble-t-il intéressants.

* Corticoïdes et immunosuppresseurs :

Une étude randomisée comparant les effets à long terme de la prednisone et de l’azathioprine, montre que plus de la moitié des patients non améliorés par la prednisone ou l’azathioprine le sont par l’association des deux traitements.

Ce bon résultat de l’association corticostéroïde plus immunosuppresseurs dans les formes résistantes à l’une ou à l’autre thérapeutique a également été signalé par Cornélio.

Une étude randomisée en double aveugle comparant corticostéroïdes versus corticostéroïdes + ciclosporine chez des myasthéniques avec des symptômes importants malgré une corticothérapie supérieure à 30 mg un jour sur deux montre qu’après 6 mois de traitement, l’augmentation de la force musculaire était plus importante dans le groupe ciclosporine (p = 0,004) ; en revanche, la réduction de la corticothérapie n’était pas significativement différente entre les deux groupes.

Une autre étude randomisée en double aveugle, comparant l’association prednisone + azathioprine versus prednisone, montre qu’il y a plus d’échec de traitement dans le groupe prednisone que dans le groupe prednisone + azathioprine, et que la dose de prednisone devient significativement plus basse dans le groupe prednisone + azathioprine après 2 ans de traitement.

Au total, ces résultats sont en faveur de l’utilisation combinée d’emblée des corticostéroïdes et de l’azathioprine, pour les MG généralisées avec des symptômes importants ne permettant pas une activité normale malgré un traitement anticholinestérasique optimal.

* Échanges plasmatiques (EP) :

Les EP ont été proposés pour le traitement de la MG dès 1976.

Il existe une corrélation inverse entre l’évolution des symptômes et celle du taux des anticorps anti-RACh.

L’amélioration par les EP est toutefois également obtenue dans les formes séronégatives.

De nombreuses études ouvertes ont montré l’efficacité à court terme des EP au cours des poussées de MG, généralement manifeste dès le premier ou le deuxième échange.

Cette amélioration est estimée à 73 % des cas dans une revue de la littérature colligeant trois séries.

Dans les années 1980, il y a eu un consensus dans la littérature pour utiliser les EP dans les crises myasthéniques.

L’efficacité des EP, dans les formes chroniques, n’a jamais été démontrée.

Les EP n’améliorent pas, à long terme, le pronostic de la MG.

Au cours des poussées aiguës de MG, lorsqu’il existe des troubles de la déglutition, un déficit des muscles respiratoires ou un déficit majeur des muscles squelletiques, les EP permettent de passer un « cap critique » avant que les traitements immunosuppresseurs aient pu agir.

Ils sont également intéressants lorsque survient une aggravation provoquée par le début d’une corticothérapie.

Compte tenu du mode d’action purement passif des EP ne leur conférant qu’un effet transitoire, il est nécessaire de leur associer un traitement à visée immunosuppressive pour maintenir à moyen et à long terme les résultats des EP.

Cette immunosuppression paraît d’autant plus impérative que des phénomènes de rebond du taux des anticorps anti-RACh après EP ont été signalés.

* Immunoglobulines intraveineuses :

L’utilisation des IGIV a été proposée dès 1984.

Depuis, plusieurs études ouvertes ont rapporté des résultats favorables en utilisant des perfusions de 0,4 g/kg/j d’IgG pendant 5 jours.

L’amélioration est maximale entre le 15e et le 25e jour après le début du traitement.

Dans une revue de la littérature colligeant sept séries, le taux de succès est de 76 %.

Dans la majorité de ces études, les IGIV étaient utilisées pour le traitement de myasthéniques en poussée.

Une étude randomisée comparant l’effet des IGIV à la dose de 0,4 g/kg/j pendant 5 jours et celui de trois EP n’a pas montré de différence significative.

Les complications sont significativement plus importantes dans le groupe traité par EP.

Les IGIV, malgré leur coût élevé, sont donc bien une alternative aux EP dans le traitement des poussées de MG.

Cette thérapeutique a l’avantage de pouvoir être utilisée dans les cas où les EP sont contre-indiqués, et de ne pas nécessiter l’association à un traitement immunosuppresseur ou corticostéroïde.

La dose minimale efficace des IGIV reste à déterminer, de même que leur place dans le traitement à long terme de la MG.

Les effets secondaires des IGIV, de l’ordre de 5 %, sont généralement mineurs mais il a été rapporté des chocs anaphylactiques, des méningites aseptiques, des insuffisances rénales aiguës, et il faut garder à l’esprit le risque de transmission d’agents infectieux.

Les IGIV polyvalentes ont des effets immunomodulateurs qui relèvent de plusieurs mécanismes d’action qui diffèrent selon la pathologie auto-immune en cause.

La neutralisation d’autoanticorps pathogènes circulants par interaction autoanticorps-anticorps anti-idiotypes est responsable d’une diminution rapide du titre des autoanticorps.

Les IGIV contiennent également des spécificités anticorps dirigées contre de nombreuses molécules de surface des lymphocytes impliqués dans la régulation des réponses immunitaires qui rendent compte des effets à long terme de l’administration des IGIV.

Au total, de multiples traitements sont actuellement disponibles et permettent d’améliorer la plupart des MG.

Dans tous les cas, le traitement anticholinestérasique reste le traitement de base.

La thymectomie est impérative en cas de thymome, et doit être suivie de radiothérapie si le thymome est invasif. Pour les MG sans thymome, dans l’état actuel de nos connaissances de la littérature, en l’absence d’études randomisées et contrôlées, le bénéfice de la thymectomie n’est pas établi avec certitude.

Lorsqu’il persiste un déficit fonctionnellement important, le traitement le plus efficace est l’association de prednisone et d’azathioprine.

La durée de ce traitement ne peut être définie avec certitude, mais il doit certainement être prolongé pendant plusieurs années.

En cas d’échec ou de contre-indication à l’azathioprine, on a recours à d’autres immunosuppresseurs, cyclophosphamide ou ciclosporine.

La survenue d’une aggravation aiguë du déficit moteur, de troubles de la déglutition ou d’une insuffisance respiratoire bénéficie des EP ou des IGIV.

Le traitement des formes oculaires est plus délicat.

Malgré des résultats inconstants, une corticothérapie peut être proposée pour les formes entraînant une diplopie invalidante.

Syndromes myasthéniques :

Parmi les syndromes myasthéniques, en dehors des syndromes myasthéniques toxiques (botulisme, morsure de serpent, organophosphorés, etc), seuls sont bien individualisés le syndrome de Lambert-Eaton et les MG congénitales.

A - SYNDROME MYASTHÉNIQUE DE LAMBERT-EATON (SMLE) :

1- Conditions de survenue :

Il fut individualisé comme une entité clinique et électrophysiologique distincte de la MG en 1956 par Lambert, Eaton et Rooke sur l’étude de six cas dont cinq étaient atteints de lésions malignes.

Considéré au départ comme syndrome paranéoplasique, son cadre nosologique s’est élargi en raison de sa survenue en dehors de toute néoplasie, et de son association à d’autres maladies immunologiques. Son incidence est estimée à 1 cas pour 100 myasthéniques.

Il s’associe dans près de 50 % des patients à un cancer pulmonaire à petites cellules (CPPC) ; d’autres tumeurs ont été signalées : carcinome mammaire, de l’estomac, du côlon, de la vessie, de la prostate, du rein, des voies biliaires, lymphomes.

Le SMLE peut précéder le diagnostic de tumeur de plusieurs mois à plusieurs années.

En dehors de toute tumeur maligne, le SMLE peut être associé à d’autres affections immunologiques : anémie pernicieuse, hypo- et hyperthyroïdie, syndrome de Sjögren, MG, etc.

2- Symptomatologie :

La fatigabilité est le signe majeur, débutant le plus souvent à la ceinture pelvienne, touchant ensuite la ceinture scapulaire, les muscles du tronc et de la nuque.

À l’exception de la diplopie, les signes bulbaires sont rarement notés.

L’aréflexie tendineuse est fréquente.

Après un effort soutenu, l’amélioration brève des performances musculaires ainsi que la réapparition transitoire des réflexes ostéotendineux ont été signalées.

Des signes végétatifs sont fréquents, tels que sécheresse de la bouche, dysgueusie, anhidrose, constipation, impuissance chez l’homme.

D’autres signes divers ont été mentionnés : engourdissement des extrémités, troubles respiratoires, syndrome cérébelleux, sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

3- Examen électrophysiologique :

Il est essentiel au diagnostic.

Le diagnostic électrophysiologique repose sur la triade :

– perte d’amplitude du potentiel moteur sous stimulation unique ;

– décrément du potentiel moteur après stimulation répétitive à basse fréquence (2 à 5 Hz) ;

– augmentation franche de l’amplitude du potentiel moteur après effort maximal ou incrément (> 50 % jusqu’à 400 %) des réponses motrices sous stimulations répétitives à haute fréquence (20 à 50 Hz).

4- Pathogénie :

Le SMLE est dû à des anticorps dirigés contre les canaux calciques voltage-dépendants situés à la terminaison présynaptique du nerf moteur.

La nature auto-immune du SMLE repose sur un certain nombre d’arguments : son association à d’autres affections autoimmunes, l’efficacité des EP, des corticoïdes et des immunosuppresseurs et surtout la transmission passive à l’animal.

L’injection répétée d’IgG de sérum de malades atteints de SMLE, induit chez la souris une réduction importante du nombre des quanta libérés d’ACh ; chez les malades atteints de SMLE et chez les animaux traités par transfert passif, le nombre des « zones actives » de la membrane présynaptique est réduit, de même que le nombre des particules actives les constituant.

Les canaux calciques restants sont agglomérés sous forme de clusters arrondis et les anticorps ont été visualisés à leur contact.

Le dosage des anticorps anticanaux calciques (anticorps anti-P/Q), en utilisant comme ligand spécifique l’oméga-conotoxine, est positif chez la plupart des patients avec un SMLE.

Le CPPC peut être aussi associé à une dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.

Ces patients peuvent présenter un anticorps anti-Hu et/ou des anticorps anti-P/Q.

La découverte de canaux calciques voltage-dépendants dans les cellules du CPPC suggère qu’ils susciteraient une réaction immunologique primitive dirigée contre l’antigène tumoral et secondairement contre la région présynaptique.

Cette explication ne rend pas compte des SMLE sans tumeur associée.

5- Traitement :

Le traitement de la tumeur améliore parfois la symptomatologie.

Le chlorhydrate de guanidine qui augmente la quantité d’ACh libérée est efficace, mais son emploi est limité du fait de ses effets secondaires.

Un autre dérivé des aminopyridines, le 3,4-diaminopyridine (DAP), exerce un rôle certain sans trop d’effets secondaires, à la dose de 5 à 15mg, trois à quatre fois par jour par prise orale ; ses effets peuvent être majorés par la pyridostigmine.

La corticothérapie, l’azathioprine, les EP, les IGIV comme dans la MG, sont efficaces.

B - MYASTHÉNIE CONGÉNITALE :

Il s’agit d’une maladie héréditaire qui regroupe des syndromes hétérogènes provenant d’anomalies présynaptiques, synaptiques ou postsynaptiques.

Elle est rare, et reconnue dans la plupart des cas à la naissance ou dans les premiers mois de la vie.

Elle se traduit par un ptosis, des troubles de la déglutition, une fatigabilité à l’effort et des épisodes paralytiques provoqués par les cris, les vomissements ou un accès fébrile, responsables d’une hypoventilation, voire d’une apnée cause de mort subite.

Elle doit être distinguée de la MG néonatale et de la MG juvénile auto-immune.

Les principaux critères d’orientation sont les suivants :

– les enfants atteints de myasthénie congénitale (MC) naissent de mères non myasthéniques ;

– les anticorps anti-RACh font constamment défaut, en sachant toutefois que chez des enfants atteints de MG auto-immune, les anticorps anti-RACh peuvent n’être trouvés qu’après des recherches répétées ;

– les formes familiales sont fréquentes, touchant plusieurs membres de la même fratrie ; la consanguinité des parents a été signalée. Des cas d’arthrogrypose ont été publiés.

L’évolution est variable, le plus souvent stable. Des poussées d’insuffisance respiratoire peuvent survenir à tous âges, obligeant de recourir à l’intubation ou à la trachéotomie et à la ventilation mécanique.

En électrophysiologie, on retrouve un décrément des potentiels moteurs sous stimulation nerveuse répétitive à basse fréquence.

Dans certains cas (syndrome du canal lent ou déficit en acétylcholinestérase), on note un aspect répétitif de la réponse motrice du fait de l’activation anormalement durable du RACh.

La pathogénie est hétérogène.

Avant 1990, le diagnostic précis reposait sur la combinaison d’études cliniques, électrophysiologiques in vitro, morphologiques, biochimiques. Depuis le début des années 1990, divers axes de recherche ont ouvert la voie à l’analyse moléculaire des syndromes myasthéniques congénitaux.

Ce sont en particulier la mise au point de la technique du patch-clamp aux plaques motrices des muscles intercostaux humains, permettant d’étudier les propriétés cinétiques de canaux uniques du RACh, et le développement de la génétique moléculaire avec le séquençage des gènes des différentes sous-unités du RACh humain, et la découverte de mutations dans différentes sous-unités du RACh.

La classification des syndromes de MC, selon le mécanisme en cause, établie à partir de 71 patients explorés à la Mayo Clinic est la suivante :

– anomalies présynaptiques :

– déficit de resynthèse ou de stockage de l’ACh ;

– rareté des vésicules synaptiques et diminution de la libération des quanta d’ACh ;

– anomalie synaptique :

– déficit en acétylcholinestérase au niveau des plaques motrices ;

– anomalies postsynaptiques :

– anomalies cinétiques primaires du RACh avec déficit secondaire des RACh ;

– anomalies cinétiques primaires du RACh sans déficit des RACh ;

– déficit sévère des RACh avec ou sans anomalie cinétique.

Les anomalies postsynaptiques sont à l’origine de la majorité des syndromes rapportés.

La plupart d’entre eux sont causés par des mutations du RACh qui augmentent (syndrome du canal lent) ou diminuent la réponse synaptique à l’ACh.

Le syndrome du canal lent est dû à plusieurs mutations autosomiques dominantes localisées dans différentes sous-unités du RACh et différents domaines des sous-unités.

Ces mutations prolongent le temps d’ouverture du canal, soit en retardant la fermeture, soit en augmentant l’affinité du RACh pour l’ACh, avec pour conséquences d’entraîner un bloc de dépolarisation et une myopathie par excès de calcium au niveau de la plaque motrice avec déficit secondaire des RACh.

Les mutations qui diminuent la réponse à l’ACh (syndrome du canal rapide et expression nulle ou diminuée du RACh) sont autosomiques récessives, relativement fréquentes, concentrées dans la sous-unité e, éclairant l’importance de cette sous-unité dans l’activation du RACh et la susceptibilité du gène à la mutation.

Le déficit en acétylcholinestérase de la plaque motrice est dû à des mutations récessives de la sous-unité Co1Q de la forme asymétrique de l’acétylcholinestérase.

Un diagnostic pathogénique précis est utile pour optimiser le traitement.

Les anticholinestérasiques sont souvent efficaces.

En revanche, la thymectomie, les corticoïdes, les immunosuppresseurs, les EP sont sans effet.

Les patients avec un syndrome lent sont améliorés par la quinidine, bloqueur du canal du RACh, et aggravés par les anticholinestérasiques ; ceux avec une mutation qui diminue l’affinité du RACh sont améliorés par la 3,4-DAP qui augmente la libération des quanta d’ACh.

En raison de la fréquence d’apnées provoquées par les cris, les vomissements ou un épisode fébrile, les jeunes enfants doivent être sous moniteur de contrôle respiratoire et circulatoire.

Les parents doivent être instruits des premiers gestes de réanimation à pratiquer, et avoir à leur disposition un respirateur manuel par masque.

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