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Appareil locomoteur
Mucopolysaccharidoses et oligosaccharidoses
Cours de l'appareil locomoteur
 


 

Introduction :

Le déficit des enzymes lysosomales entraîne une accumulation de substrats dans les lysosomes. Deux groupes de thésaurismoses lysosomales par désordres du métabolisme des glycoprotéines ont été définis : les mucopolysaccharidoses (MPS), dues à l’un des dix déficits enzymatiques différents qui entraînent l’accumulation de glycosaminoglycanes dans les lysosomes, et les oligosaccharidoses (OS) qui entraînent l’accumulation de chaînes glucidiques plus courtes.

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Les oligosaccharidoses réunissent d’une part les anomalies de dégradation des glycoprotéines dues à l’un des cinq déficits enzymatiques différents : bêta-galactosidase (galactosidose à GM1), alpha-D-mannosidase (mannosidose), alpha-L-fucosidase (fucosidose), alpha-neuraminidase (sialidose), aspartylglucosaminidase (aspartylglycosaminurie), et d’autre part les mucolipidoses (types II et III) qui résultent d’un déficit de l’enzyme N-acétylglucosaminyl-1-phosphotransférase, entraînant l’absence de synthèse d’un marqueur de reconnaissance normalement présent sur les enzymes destinées aux lysosomes.

Il en résulte une absence de transport des enzymes lysosomales dans les lysosomes. Bien que le déficit touche une variété d’enzymes différente, les manifestations cliniques, et en particulier radiologiques (dysostose multiple) sont similaires.

La localisation génétique et les gènes clonés des MPS et OS sont connus.

Dysostose multiple :

Les anomalies radiologiques communes aux MPS et aux OS sont regroupées sous le nom de dysostose multiple.

Le crâne est habituellement augmenté de volume et dolichocéphale, avec fermeture prématurée de la suture sagittale et épaississement de la voûte crânienne.

Les mastoïdes et les sinus paranasaux sont peu développés.

Les condyles mandibulaires sont aplatis, avec malformation des dents.

La selle turcique est allongée en forme de J avec hypertrophie des apophyses clinoïdes.

Le rachis est le siège d’une hypoplasie antérosupérieure des corps vertébraux de la charnière thoracolombaire avec formation d’une gibbosité due à la présence de vertèbres en « éperon ».

Les corps vertébraux sont ovales, diminués de hauteur ou aplatis.

Le bassin est petit et rétréci ; la région acétabulaire supérieure est hypoplasique à l’origine d’un cotyle élargi avec un toit à l’obliquité accentuée ; la coxa valga est fréquente, et les têtes fémorales sont peu développées.

Les clavicules sont courtes et épaisses.

Les côtes sont élargies, en forme de rame, effilées à leur insertion vertébrale.

Les modifications des os longs sont plus importantes aux membres supérieurs qu’aux membres inférieurs, avec élargissement métaphysaire et diaphysaire, retard de l’ossification épiphysaire, et amincissement cortical ; les portions distales du radius et de l’ulna sont effilées.

Les métacarpiens (du 2e au 5e) ont une extrémité proximale effilée ; les phalanges proximales et intermédiaires sont courtes et trapues, les phalanges terminales hypoplasiques ; les os du carpe sont petits et déformés ; les métatarsiens et les os du tarse sont le siège des mêmes déformations mais moins importantes.

La découverte de ces anomalies doit conduire à un bilan clinique, génétique et biochimique.

Mucopolysaccharidoses (MPS) :

A - GÉNÉRALITÉS :

Les MPS sont des affections transmissibles dues à un déficit des enzymes lysosomiales nécessaires à la dégradation des glycosaminoglycanes (GAG), appelés mucopolysaccharides acides.

Ces glycosaminoglycanes non ou partiellement dégradés sont stockés dans les lysosomes et/ou excrétés dans l’urine.

Les MPS I à VII impliquent le déficit de 1 à 10 enzymes nécessaires à la dégradation du dermatane, héparane, kératane, ou chondroïtine sulfate, seul ou en association ; la MPS IX implique le hyaluronane sulfate.

L’accumulation intracellulaire de glycosaminoglycanes altère la fonction cellulaire et certains tissus comme le tissu conjonctif (cartilage, os, appareil cardiovasculaire) et le système nerveux central : l’accumulation cérébrale de gangliosides serait liée à l’effet inhibiteur de certains GAG sur l’activité d’enzymes impliquées dans le catabolisme de ces sphingolipides, en particulier la neuraminidase.

La transmission de ces affections héréditaires se fait de façon récessive autosomique, à l’exception de la maladie de Hunter liée au sexe. Ces affections sont chroniques et progressives, se traduisant par un large spectre clinique plus ou moins sévère pour un même déficit enzymatique.

Les patients atteints de MPS se signalent de trois façons : par un syndrome dysmorphique (MPS I, MPS II, MPS VII), par une dégradation mentale (MPS III), par l’association d’une dysplasie osseuse sévère, d’un dysmorphisme modéré et d’une intelligence normale (MPS IV, MPS VI).

La prise en charge de ces maladies, dont on comprend mieux les possibilités phénotypiques à l’intérieur de chaque sous-groupe en précisant le déficit enzymatique responsable et les mutations en cause, ne peut être que multidisciplinaire.

Le diagnostic prénatal est possible.

B - MUCOPOLYSACCHARIDOSE DE TYPE I :

Le déficit en a-L-iduronidase dont le gène a été localisé en 4p16.3 peut se manifester sous trois formes différentes selon les mutations : la maladie de Hurler et la maladie de Scheie représentant les deux extrêmes du spectre de la sévérité clinique, et la maladie de Hurler-Scheie le phénotype intermédiaire.

Les trois phénotypes cliniques ne peuvent être distingués biochimiquement, se traduisant par une excrétion urinaire excessive de dermatane et d’héparane sulfate, une absence d’activité de l’a-L-iduronidase et une accumulation de GAG dans les fibroblastes en culture.

Le déficit en a-L-iduronidase modifie le développement squelettique de trois façons : perturbation du remodelage osseux, déficits focaux d’ossification et modification avasculaire de la tête fémorale.

Le diagnostic anténatal repose sur la biopsie de trophoblaste avec dosage de l’activité enzymatique.

Seule la greffe de moelle, réalisée précocement avant le développement d’une détérioration mentale, a donné quelques résultats.

1- Maladie de Hurler (MPS de type IH) :

C’est la forme la plus sévère des MPS (1 : 100 000), conduisant au décès dans l’enfance.

L’enfant apparaît normal à la naissance. Le diagnostic est habituellement fait entre 4 et 18 mois sur l’association de traits grossiers avec macroglossie, de déformations squelettiques, d’hépatomégalie accompagnée de hernies ombilicales et inguinales, d’infections récidivantes des oreilles, des voies aériennes supérieures et inférieures.

L’attention peut être attirée par l’insuffisance du développement psychomoteur, la dysmorphie du visage (nez ensellé, narines larges, lèvres et oreilles épaisses, cheveux épais), une cyphose thoracolombaire, des limitations articulaires avec une déformation des doigts en flexion irréductible.

L’évolution est lentement progressive, compliquée d’opacités cornéennes, de surdité, de syndrome du canal carpien, d’hydrocéphalie, d’infections des voies respiratoires et de défaillance cardiaque pouvant conduire au décès dans la première décennie.

Les modifications radiologiques regroupent celles de la dysostose multiple sus-décrite.

L’examen hématologique montre la présence de cellules de Gasser (lymphocytes vacuolés).

2- Maladie de Scheie (MPS de type IS) :

Cette forme modérée de la MPS I (1 : 500 000), symptomatique après l’âge de 5 ans, est caractérisée par une raideur articulaire distale avec déformations des mains en griffe et syndrome du canal carpien, une valvulopathie aortique, des opacités cornéennes et d’autres atteintes somatiques : glaucome, dégénérescence rétinienne, obstruction des voies aériennes supérieures, myélopathie cervicale, spondylolisthésis lombaire ; il existe une dysmorphie faciale limitée mais l’intelligence et la croissance sont normales.

Les anomalies radiologiques sont plus discrètes que celles de la maladie de Hurler (aspect trapu des os longs et des os de la main, coxa valga, élargissement des côtes, kystes périarticulaires des mains, des poignets et des hanches).

3- Maladie de Hurler-Scheie (MPS IH/S) :

Il s’agit d’un phénotype clinique intermédiaire entre les deux formes précédentes, résultant de la présence de mutations alléliques différentes au locus de la a-L-iduronidase, caractérisé par une atteinte somatique progressive, une dysostose multiple, un retentissement modéré sur le système nerveux et une évolution lente émaillée de complications parfois mortelles : atteinte cardiaque, accidents respiratoires liés au rétrécissement trachéal, compression médullaire liée à l’épaississement de la dure-mère.

C - MUCOPOLYSACCHARIDOSE DE TYPE II (MALADIE DE HUNTER) :

La maladie de Hunter (0,6/100 000) est due à un déficit en iduronate-2-sulfatase et se différencie des MPS I par sa transmission récessive liée au sexe.

Le gène a été localisé en Xq27.3-q28. Son spectre clinique est aussi étendu entre deux formes extrêmes : sévère et modérée.

La forme sévère, apparente entre 2 et 5 ans, ressemble à la maladie de Hurler, à l’exception des opacités cornéennes absentes et d’une atteinte squelettique moins marquée (pas de gibbosité).

L’atteinte neurodégénérative progressive et l’atteinte cardiaque conduisent au décès dans la deuxième décennie.

La forme modérée ressemble à la maladie de Scheie (ou de Hurler- Scheie), avec une survie au-delà de la deuxième décennie, sans dégradation mentale significative, mais avec les mêmes complications évolutives, notamment cervicocéphaliques.

La maladie de Hunter est très rare chez la fille.

La greffe de moelle semble peu efficace.

D - MUCOPOLYSACCHARIDOSE DE TYPE III (MALADIE DE SANFILIPPO) :

La maladie de Sanfilippo (1 : 200 000) recouvre une entité clinique démembrée en quatre variétés biochimiques selon l’enzyme déficiente :29 héparane-sulfatase dans le type A (gène en 17q25.3), alpha-N-acétyl-D-glucosaminidase dans le type B (gène en 17q21.1), alpha-glucosaminide-N-acétyl-transférase dans le type C (gène en 14), N-acétyl-glucosamine-6-sulfate-sulfatase dans le type D (gène en 12q14).

Ces quatre enzymes sont nécessaires à la dégradation de l’héparane sulfate.

Les mutations sont très hétérogènes.

Des variations phénotypiques existent mais de façon moins tranchée par comparaison aux autres MPS.

Cette maladie est caractérisée par une dégénérescence sévère du système nerveux central, responsable d’un retard psychomoteur, de troubles du comportement puis d’une détérioration mentale, contrastant avec une atteinte somatique modérée : dysmorphie faciale discrète, raideur articulaire modérée, hépatomégalie ; la dysostose multiple est aussi modérée : voûte du crâne épaissie avec selle turcique normale, corps vertébraux ovoïdes avec ostéophytose antérieure.

E - MUCOPOLYSACCHARIDOSE DE TYPE IV (MALADIE DE MORQUIO) :

La maladie de Morquio, transmise selon un mode récessif autosomique, est due à un défaut de dégradation du kératane sulfate (substance du tissu conjonctif, particulièrement du cartilage, de la cornée, du disque intervertébral et du nucléus), mais peut être secondaire à deux déficits enzymatiques distincts : N-acétylgalactosamine- 6-sulfatase dans la MPS IVA (gène en 16q24.3), et bêta-galactosidase dans la MPS IVB (gène en 3p21.33), chaque déficit entraînant un spectre étendu de manifestations cliniques.

L’incidence est de 1 : 40 000 à 1 : 300 000.

1- Manifestations cliniques :

Ces deux formes sont caractérisées par un nanisme prédominant sur le tronc, une dysplasie spondyloépiphysaire sévère distincte de celle des autres MPS, une hyperlaxité ligamentaire source de déformations articulaires douloureuses, de fines opacités cornéennes et une intelligence préservée.

Les premiers symptômes apparaissent entre 1 et 3 ans : déformation antéropostérieure du thorax, gibbosité, marche dandinante due à un genu valgum sévère secondaire à une laxité ligamentaire, une raideur des hanches et des pieds plats.

L’évolution de la maladie est caractérisée par un arrêt presque total de la croissance à partir de l’âge de 10 ans.

La complication majeure est le développement d’anomalies neurologiques secondaires à une myélopathie cervicale par subluxation atloïdoaxoïdienne due à l’hypoplasie de l’odontoïde et à l’hyperlaxité ligamentaire, dépistables par l’imagerie par résonance magnétique (IRM), nécessitant le plus souvent une stabilisation chirurgicale C1-C2.

2- Manifestations radiologiques :

Les anomalies squelettiques (ossification enchondrale incomplète) caractéristiques de la maladie de Morquio, évidentes vers 2 ou 3 ans, comprennent : nanisme prédominant sur le tronc, platyspondylie avec languette antérieure ou déformations ovales des vertèbres, cyphoscoliose thoracolombaire, hypoplasie de l’odontoïde constante, coxa valga, genu valgum, valgus du coude, déviation ulnaire du poignet, déformation proximale des métacarpiens et phalanges courtes, déformations épiphysaires évolutives des os tubulaires, épiphyses élargies et ostéoporose.

Les modifications du poignet, des métacarpiens, des hanches et l’hypoplasie antérieure des vertèbres permettent de différencier la maladie de Morquio des autres platyspondylies généralisées.

3- Manifestations extrasquelettiques :

Les manifestations extrasquelettiques comportent une hypoacousie discrète, des anomalies dentaires, une valvulopathie aortique ou mitrale, une insuffisance respiratoire restrictive et une apnée du sommeil respectivement secondaires aux déformations thoraciques et cervicales.

Des formes modérées peuvent être confondues avec des coxopathies, type maladie de Legg-Perthes et Calvé.

Le diagnostic prénatal est possible.

Il existe une kératane sulfaturie et une légère augmentation de la fraction normale de chondroïtine-4 ou -6 sulfate.

La prise en charge doit être multidisciplinaire.

La greffe de moelle osseuse est inefficace.

F - MUCOPOLYSACCHARIDOSE DE TYPE VI (MALADIE DE MAROTEAUX ET LAMY) :

La maladie de Maroteaux et Lamy est due à un déficit en N-acétylgalactosamine- 4-sulfatase (arylsulfatase B), conduisant à une excrétion urinaire presque exclusive de dermatane sulfate.

Le gène est localisé en 5p11-p13.

L’existence de nombreuses mutations explique l’hétérogénéité clinique.

Le développement psychomoteur est normal et l’atteinte somatique, dans les formes sévères, est similaire à celle de la maladie de Hurler.

La dysmorphie faciale est modérée.

La croissance s’arrête vers l’âge de 6 ou 8 ans.

Il existe des troubles statiques rachidiens et une protrusion sternale.

La mobilité articulaire (genou, hanche et coude) peut être limitée et le syndrome du canal carpien est fréquent.

Une hépatosplénomégalie, des opacités cornéennes et une surdité sont présentes.

Les anomalies radiologiques entrent dans le cadre de la dysostose multiple et sont similaires à celles de la maladie de Hurler.

Il existe une forme où le nanisme et les déformations squelettiques sont plus sévères.

La survie jusqu’à l’âge adulte est possible, parfois obérée par la survenue de complications cardiaques, respiratoires ou médullaires comme dans la MPS IS-IH.

Ces complications peuvent être prévenues par la greffe médullaire qui ne modifie pas la croissance osseuse.

G - MUCOPOLYSACCHARIDOSE DE TYPE VII (MALADIE DE SLY) :

La maladie de Sly est très rare : 35 cas décrits en 2001 ; elle est due à un déficit en b-glucuronidase avec élimination excessive de chondroïtine sulfate.

Le gène est localisé en 7q11.21-q11.22.

La présentation clinique varie de l’anasarque foetoplacentaire aux formes modérées de l’adulte.

Les jeunes enfants ont l’aspect de la maladie de Hurler, avec hépatomégalie accompagnée de hernies inguinales et ombilicales, retard mental, retard de croissance, anomalies radiologiques modérées (élargissement de la médullaire des os longs, côtes élargies, coxa valga, nécrose épiphysaire fémorale).

Des variantes avec dysplasie squelettique sévère ont été décrites.

Les anomalies squelettiques pourraient être dues à une altération de la morphologie et de la fonction des ostéoclastes, comme cela a été démontré dans un modèle murin.

H - DIAGNOSTIC :

Le diagnostic des MPS est avant tout clinique.

La recherche de lymphocytes vacuolés dans le sang est un appoint diagnostique quand elle est positive. Des cellules de Buhot, de Gasser II peuvent être observées au myélogramme.

Le dosage des GAG sur les urines de 24 heures est le test diagnostique préliminaire le plus utile, couplé à une électrophorèse des MPS urinaires.

Le dosage de l’activité enzymatique (sur leucocytes ou fibroblastes cutanés en culture) est indispensable pour confirmer le diagnostic.

Le pronostic est assuré par l’identification des mutations en cause.

Le diagnostic anténatal peut être fait précocement par dosage enzymatique sur biopsie choriale.

I - TRAITEMENT :

En l’absence de traitement spécifique, les patients atteints de MPS nécessitent une surveillance continue de leur état clinique, avec évaluation de l’audition, de la vision, et de la fonction articulaire pour améliorer la qualité de vie et diminuer le handicap d’une maladie systémique diffuse.

L’allogreffe de moelle osseuse a été utilisée essentiellement dans la MPS I, corrigeant les atteintes somatiques, sans effet sur les atteintes oculaires et squelettiques (nécessité d’interventions chirurgicales orthopédiques).

Des essais cliniques avec l’alpha-l-iduronidase recombinante pour les patients atteints de MPS I sont prometteurs.

La thérapie génique est encore au stade précoce de son développement.

Oligosaccharidoses :

Il s’agit d’un désordre du métabolisme des glycoprotéines responsable d’une excrétion anormale de chaînes glucidiques courtes (5 à 6 sucres) entraînant un retentissement sur le squelette.

Les oligosaccharidoses (glycoprotéinoses) constituent un groupe particulier de thésaurismose lysosomale, dans lesquelles le dénominateur commun est l’anomalie génétique du complexe lysosomal multienzymatique et d’exoglycosidases impliquées dans le catabolisme des glycoprotéines, ce qui entraîne une accumulation d’oligosaccharides non dégradés dans les tissus.

Il y a un continuum de phénotypes cliniques, indiquant qu’il y a d’autres facteurs influençant le cours de la maladie.

Il est difficile de distinguer chacune des maladies sur les seuls critères cliniques.

Leur mode de transmission est autosomique récessif.

A - BÊTA-GALACTOSIDOSES :

C’est une maladie secondaire à un déficit de la bêta-galactosidase dont le gène a été localisé en 3p21.33.

Ce déficit primaire affecte les patients atteints de gangliosidose à GM1 (maladie neurodégénérative avec atteinte viscérale) et de la maladie de Morquio de type B (maladie osseuse généralisée sans atteinte du système nerveux central), représentant les deux extrêmes du spectre des phénotypes cliniques résultant des mutations du gène de la bêta-galactosidase.

1- Gangliosidose à GM1 :

Elle se caractérise par un déficit marqué (0-5 % de la normale) de l’activité de la bêta-galactosidase.

Trois types ont été décrits : forme précoce de Norman et Landing (type 1), forme juvénile de type 2, forme chronique de l’adulte.

Le type 1 (infantile précoce 0-6 mois) associe une encéphalopathie et une dysostose généralisée ou localisée.

Le décès survient le plus souvent avant l’âge de 3 ans (infections respiratoires).

La maladie débute précocement par un retard psychomoteur, une dysmorphie faciale, une hépatosplénomégalie, et des taches rouge cerise au fond d’oeil.

Les anomalies radiologiques sont précoces, constantes et proches de la maladie de Hurler.

L’excrétion urinaire d’oligosaccharides galactose terminaux liés en bêta est élevée (× 30).

Le type 2 (infantile tardif 7 mois-3 ans) associe une encéphalopathie et une dysostose vertébrale localisée.

Il y a une accumulation cérébrale de céroïde-lipofuscine en plus de ganglioside GM1.

Il n’y a pas de tache rouge cerise, pas de viscéromégalie, ni dysmorphie ; la dysplasie squelettique est inconstante. Le type 3 (adulte 3-30 ans) associe une encéphalopathie localisée (système extrapyramidal) et une dysplasie vertébrale ; les signes cliniques comportent une dysarthrie, une ataxie, une dystonie, des troubles de la vue, et une détérioration intellectuelle modérée.

Radiologiquement, il existe une spondylodysplasie modérée, une hypoplasie acétabulaire, et un aplatissement des têtes fémorales.

Au plan biologique, on observe des lymphocytes vacuolés, une augmentation des phosphatases alcalines, et des cellules spumeuses ou ballonnées dans la moelle osseuse ; le dosage de l’activité enzymatique de la bêta-galactosidase confirme le diagnostic.

2- Maladie de Morquio type B :

Le diagnostic est essentiellement clinique.

La forme B est plus modérée dans ses signes cliniques et radiologiques (limitation des articulations qui sont gonflées et déformées, aplatissement des têtes fémorales et des vertèbres, platyspondylie, pincement des disques intervertébraux) avec une excrétion urinaire de kératane sulfate.

B - MANNOSIDOSE :

C’est la plus fréquente des oligosaccharidoses.

1- alpha-mannosidose :

L’alpha-mannosidose est une maladie autosomique récessive due à un déficit de l’a-D-mannosidase (LA-MAN), dont le gène est situé en 19p13.2-q12.

Il en résulte une accumulation intracellulaire et urinaire d’oligosaccharides contenant du mannose (en position a1-2, a1-3). La maladie est découverte habituellement vers la 2e ou 3e année de la vie devant l’apparition d’un retard mental, d’une atteinte de l’audition, d’une hépatosplénomégalie, d’une dysostose ressemblant au Hurler et d’un déficit de l’immunité source d’infections respiratoires à répétition.

L’hydrocéphalie peut se compliquer d’hypertension intracrânienne.

Quelques cas de polyarthropathie ont été rapportés, avec signes inflammatoires locaux, parfois destruction articulaire : rôle des traumatismes, des glycoprotéines, de l’infiltration synoviale par des oligosaccharides ?

Le spectre clinique est étendu du type 1, forme sévère responsable d’un décès précoce avant 12 ans au type 2 compatible avec une survie prolongée chez l’adulte.

Le diagnostic est basé sur l’évaluation clinique, la détection d’oligosaccharides riches en mannose dans les urines et la mesure directe de l’activité enzymatique de l’exoglycosidase dans de nombreux types cellulaires (leucocytes, fibroblastes).

Le diagnostic prénatal est possible.

2- bêta-mannosidose :

La bêta-mannosidose, dont le gène est situé en 4q22-25, est exceptionnelle, résultant d’une accumulation lysosomale d’un disaccharide : le mannosyl-b 1-4 acétylglucosamine.

Il est difficile de distinguer un profil clinique évocateur.

C - FUCOSIDOSE :

C’est une maladie autosomique récessive due à un déficit de l’a-L fucosidase, enzyme hydrolysant le fucose des glycolipides et des glycoprotéines dont le gène est situé en 1p34, entraînant une accumulation de glycoconjugués fucosylés dans les tissus.

La clinique associe un retard mental, un retard de croissance, une dysmorphie faciale similaire à celle de la maladie de Hurler, des infections respiratoires récidivantes, des télangiectasies ou angiokératomes (comme dans la maladie de Fabry), une cardiohépato-( spléno)-mégalie et une dysostose multiple.

Le spectre clinique est étendu du type 1, forme sévère infantile avec hypotonie et décès avant 10 ans au type 2, forme modérée d’apparition progressive avec survie jusqu’à la 2e ou 3e décennie.

Les signes radiologiques associent une ostéoporose, un retard de l’âge osseux (identique à la MPS III) et une dysostose multiple avec en particulier un odontoïde court et une platyspondylie cervicale.

À l’IRM, l’atteinte diffuse touchant la substance blanche, incluant les couches profondes traversant le thalamus, le nucleus lentiforme, l’hypothalamus, le corpus medullare ainsi que le faible signal du globus pallidus permettent le diagnostic différentiel avec les autres maladies neurométaboliques.

Le diagnostic est basé sur la mise en évidence dans les urines d’oligosaccharides riches en fucose, la mesure de l’activité de l’afucosidase dans les leucocytes ou sur les villosités choriales (diagnostic prénatal).

D - SIALIDOSE ET GALACTOSIALIDOSE :

La neuraminidase lysosomale est l’enzyme clef pour le catabolisme intralysosomal des glycoconjugués sialylés, déficitaire dans deux maladies neurodégénératives : la sialidose et la galactosialidose.

1- Sialidose primaire (mucolipidose de type I) :

C’est une maladie autosomique récessive due à un déficit génétique de la sialidase lysosomale, appelée neuraminidase, qui catalyse le catabolisme des sialoconjugués, dont le gène est localisé en 6p21.

La maladie est caractérisée par une accumulation tissulaire (sauf le tissu cérébral) et urinaire de dérivés sialylés d’oligosaccharides et de glycoprotéines comme dans la galactosialidose et la culture de fibroblastes cutanés est nécessaire pour distinguer les deux affections.

L’incidence est de 1 sur 4 millions de naissances.

La sialidose primaire (ou cherry-red spot myoclonus syndrome : épilepsie avec tache rouge cerise au fond d’oeil) a d’abord été décrite sous le nom de lipomucopolysaccharidose.

Elle comporte deux variantes cliniques différant selon l’âge de début et le degré de sévérité.

La sialidose de type I (épilepsie myoclonique) se révèle à l’âge de 10 ans, parfois à l’âge adulte et ne comporte pas de dysmorphie ni de dysplasie osseuse ; elle est caractérisée par des taches maculaires bilatérales rouge cerise (cherry-red-spot), des opacités cornéennes, un nystagmus, une baisse de la vision progressive, une ataxie, et une épilepsie myoclonique.

La sialidose de type 2 a un début infantile (0-12 mois) ou juvénile (2-20 ans) et comporte une dysmorphie faciale associée à une dysplasie du squelette et une dysostose multiple proche de la maladie de Hurler, un retard mental, une hépatosplénomégalie et un syndrome myoclonies/taches rouge cerise.

Une forme sévère se manifeste précocement in utero, associée à un syndrome oedémateux ascitique ou une anasarque.

L’âge de début et la sévérité des manifestations cliniques sont corrélés à la quantité d’activité résiduelle de la sialidase, traduisant l’existence d’une hétérogénéité génétique considérable.

Des mutations ont été décrites sur le gène de la neuraminidase ou sialidase.

Trois mutations ont été découvertes dans une région de la surface de la molécule de sialidase, entraînant une dégradation intralysosomale rapide de la protéine exprimée, suggérant une implication de cette région dans la liaison de la sialidase à la cathepsine A lysosomale et/ou à la bêta-galactosidase dans le complexe lysosomal multienzymatique nécessaire pour l’expression de l’activité de la sialidase.

2- Sialidose secondaire (galactosialidose, syndrome de Goldberg) :

La galactosialidose est une maladie autosomique récessive dans laquelle il y a une dépression de l’activité de la sialidase (neuraminidase) et de la bêta-galactosidase, appelée aussi syndrome de Goldberg, gangliosidose GM1 de type 4.

La galactosialidose correspond à des mutations du gène déterminant la synthèse de la protéine protectrice des activités enzymatiques (protéine protective cathepsine A), localisé sur le chromosome 20q13.1.

Il y a une accumulation tissulaire et urinaire de dérivés d’hydrate de carbone et de fragments de glycopeptides riches en acide sialique.

Les phénotypes cliniques sont hétérogènes : forme sévère infantile ou congénitale avec syndrome oedématoascitique et forme à début tardif lentement progressive de l’adulte.

Selon le début de la maladie, un ou plusieurs des signes suivants peuvent être présents ou absents.

Les signes neurologiques associent retard mental, myoclonies et ataxie.

Il existe des taches rouge cerise au fond d’oeil, des opacités cornéennes, une hépato-spléno-mégalie, des hernies, des traits grossiers et une perte de l’audition.

Le squelette est dysplasique (os tubulaires courts et élargis, irrégularités métaphysaires, périostose, raréfaction osseuse, ailes iliaques évasées, hypoplasie des corps vertébraux).

Des cellules spumeuses apparaissent dans la moelle osseuse ; les cellules endothéliales et les lymphocytes sont vacuolés.

Les symptômes cliniques de la forme infantile sévère sont les mêmes que dans la sialidose de type II.

Le diagnostic prénatal est possible.

E - ASPARTYLGLUCOSAMINURIE :

L’aspartylglucosaminurie, principalement observée en Finlande, est une thésaurismose lysosomale autosomique récessive due au déficit en aspartylglucosaminidase, ne permettant pas l’hydrolyse entre l’asparagine et la partie glucidique des glycoprotéines, entraînant l’accumulation intralysosomale de glycoasparagine et d’aspartylglucosamine trouvée en quantité anormale dans les urines.

Le gène est localisé en 4q32 à 4q33. Dix-huit mutations sporadiques différentes ont été décrites.

Les premiers signes apparaissent vers 2 ou 3 ans, sous la forme d’un retard mental d’évolution lentement progressive, d’instabilité psychomotrice avec hyperlaxité articulaire, d’infections récidivantes respiratoires (enfance) et cutanées (adulte).

Une polyarthrite chronique est fréquente (7 % chez la femme, 4 % chez l’homme), caractérisée par un début dans l’enfance, la présence de facteurs rhumatoïdes, une évolution destructrice et déformante.

L’espérance de vie est habituellement inférieure à 45 ans. Radiographiquement, il existe un épaississement de la voûte du crâne, une irrégularité des plateaux vertébraux avec cyphoscoliose, un élargissement de la médullaire des os longs avec amincissement de la corticale (fractures).

Le diagnostic prénatal est possible.

F - MUCOLIPIDOSES DE TYPES II ET III :

1- Généralités :

Elles sont secondaires à un déficit en N-acétylglucosamine-1- phosphotransférase à l’origine d’un déficit multiple en hydrolases acides lysosomales.

Il y a une sécrétion anormale d’hydrolases acides à l’extérieur des cellules mésenchymateuses au lieu d’être intégrées dans les lysosomes (les enzymes ne possèdent pas de marqueur de reconnaissance le mannose 6 phosphate permettant le transport et l’intégration aux lysosomes).

Les produits accumulés sont de nature mixte, mucopolysaccharidique et glycolipidique. Les mucolipidoses II et III sont transmises selon le mode autosomique récessif.

Le gène de l’activité phosphotransférase est localisé au bras long du chromosome 4 (4q21 à 4q23).

Le diagnostic prénatal est possible. Leur expression clinique et leur gravité sont différentes.

La mesure de l’activité hydrolase acide doit être faite à la fois dans le sérum (élevée) et dans les leucocytes (diminuée).

2- Mucolipidose de type II (ML II) (maladie des cellules à inclusions : « I cell disease » de J. Leroy) :

Elle peut être découverte à la naissance devant un thorax étroit, aplati en tonneau, une dysmorphie faciale, des limitations articulaires parfois secondaires à des luxations et des infections respiratoires précoces.

Plus tard, elle peut être reconnue devant un retard du développement psychomoteur.

La dysmorphie faciale est similaire à celle de la mucopolysaccharidose de type I, avec quelques différences : crâne brachycéphale, distance excessive entre le nez et la lèvre supérieure, hypertrophie gingivale.

La peau est épaisse et le foie hypertrophié.

Des hernies inguinales bilatérales sont fréquentes. L’aspect radiologique diffère selon l’âge.

À la naissance, la trame osseuse a un aspect malacique, la corticale est dédoublée, les métacarpiens ont un aspect en olive et il peut y avoir confusion avec l’hyperparathyroïdie congénitale.

Plus tard, les os ont un aspect trapu et les déformations osseuses rappellent celles de la mucopolysaccharidose de type I.

L’évolution de la maladie est grave, le décès survenant habituellement avant l’âge de 3 ans.

3- Mucolipidose de types III (pseudopolydystrophie de Hurler) (ML III) :

Les formes cliniques (classique, modérée et sévère) ne sont pas corrélées à l’hétérogénéité génétique (ML III A, B et C), l’enzyme déficitaire comportant trois sous-unités sous la dépendance de deux gènes.

Décrite en 1966 par Maroteaux et Lamy, la mucolipidose de type III est beaucoup moins sévère que la maladie de Hurler (MPS de type IH) et se rapproche de la maladie de Scheie (MPS de type IS) sans hépatosplénomégalie, sans opacités cornéennes ni mucopolysaccharidurie.

Cette maladie, découverte vers l’âge de 2 ans, se traduit par une insuffisance staturale, une dysmorphie faciale modérée, une cyphoscoliose et une raideur articulaire peu douloureuse des mains (doigts en griffe) et des grosses articulations apparaissant lentement après l’âge de 3 ans, un retard mental d’apparition tardive, permettant une survie à l’âge adulte.

L’aspect radiologique est proche de la maladie de Morquio : obliquité du toit du cotyle, coxa valga, hypoplasie de l’odontoïde et du bord antérieur des vertèbres lombaires. Les têtes fémorales sont aplaties, irrégulières, hétérogènes avec un aspect d’ostéonécrose aseptique à l’IRM.

4- Mucolipidose type IV :

C’est une thésaurismose lysosomale neurodégénérative caractérisée par un retard psychomoteur et des atteintes oculaires, sans viscéromégalie ni déformations squelettiques. Le gène est localisé sur le chromosome 19p13.2-13.3.

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