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Neurologie
Migraine hémiplégique familiale
Cours de Neurologie
 

 

Introduction :

La migraine hémiplégique familiale (MHF) est une variété héréditaire de migraine avec aura (MA).

La migraine est une céphalée évoluant par crises récurrentes, entre lesquelles le patient est en parfaite santé.

La classification de l’International Headache Society (IHS) distingue deux variétés principales de migraine :

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la migraine sans aura (MSA, auparavant dénommée migraine commune) et la MA (auparavant dénommée migraine accompagnée ou migraine classique) dans laquelle la céphalée est précédée ou accompagnée de symptômes neurologiques transitoires visuels, sensitifs, aphasiques et rarement moteurs.

D’après la classification de l’IHS, la MHF est définie par la survenue d’un déficit moteur au cours de l’aura et par la présence des mêmes types de crises chez au moins un apparenté au premier degré .

La MHF est l’unique variété de migraine pour laquelle un mode de transmission monogénique, autosomique dominant, a été clairement établi.

Grâce à la génétique inverse, un premier gène de cette affection a été identifié en 1996 par Ophoff et al comme étant CACNA1A, codant pour la sous-unité principale des canaux calciques neuronaux de type P/Q.

Cette découverte représente une avancée considérable dans la compréhension des mécanismes moléculaires de la MHF et de ses rapports avec d’autres affections nosologiquement proches, comme l’ataxie épisodique de type 2.

De plus, le fait que la MHF soit une maladie des canaux ioniques neuronaux ouvre de nouvelles perspectives dans l’étude de la physiopathogénie des formes plus habituelles de migraine avec ou sans aura.

Épidémiologie :

La MHF est une affection rare dont la prévalence exacte est inconnue.

La prévalence de la MA est d’environ 3 à 6%.

Dans une étude portant sur 163 patients atteints de MA, Russell et Olesen ont rapporté 6 % de patients (neuf cas) ayant des symptômes moteurs lors de certaines crises.

La prévalence de la migraine avec aura motrice peut donc être estimée voisine de 1 à 2 pour 1 000.

Le pourcentage de formes familiales de migraine hémiplégique (MH) est estimé entre 4 % et 18 %.

Ces derniers chiffres sont à prendre avec beaucoup de réserve car les critères diagnostiques ne sont pas stricts dans ces études (dans la série de Bradshaw et Parsons, seulement 60 % des patients diagnostiqués MH ont un déficit moteur lors de l’aura !) et car les apparentés n’ont pas été interrogés directement.

La première grande famille de MHF a été décrite par Clarke en 1910.

Depuis, environ 100 familles ont été rapportées dans la littérature.

Leur description clinique permet de distinguer deux groupes :

– les familles atteintes de « MHF pure », chez lesquelles l’examen neurologique entre deux crises de MH est strictement normal chez tous les patients ;

– les familles atteintes de « MHF avec signes cérébelleux permanents », chez lesquelles certains patients atteints de MH ont une ataxie et/ou un nystagmus qui persiste entre les crises et évolue indépendamment de celles-ci.

Les familles de MHF avec signes cérébelleux sont surreprésentées dans la littérature (30 % des familles) depuis la localisation en 1993 puis l’identification en 1996 du premier gène de la MHF, ce gène étant responsable de toutes les formes avec signes cérébelleux. Avant 1993, 32 familles de MHF avaient été publiées, dont six (19 %) avec signes cérébelleux.

En France, un projet de recherche clinique et génétique sur la MHF a permis de répertorier de 1991 à 2000 environ 100 familles à au moins deux cas, dont 16 atteintes de MHF avec signes cérébelleux permanents (Ducros, données personnelles).

La proportion de familles de MHF avec signes cérébelleux est probablement comprise entre 15 et 20 % du total des familles de MHF.

Les cas non familiaux de MH se répartissent en deux groupes :

– certains sont liés à une mutation autosomique dominante d’un des gènes de la MHF ; il peut s’agir de patients portant une mutation de novo, c’est-à-dire une mutation absente chez les parents biologiques ; d’autre part, une mutation peut avoir été transmise au sujet malade par l’un de ses parents et la maladie se présenter comme non familiale en raison de la pénétrance incomplète de cette affection, responsable de saut(s) de génération ;

– d’autres cas de MH non familiaux se rapprochent des variétés plus habituelles de MA et sont d’origine probablement multifactorielle avec intrication de facteurs environnementaux et de facteurs génétiques complexes.

Génétique et physiopathologie :

A - GÉNÉTIQUE CLINIQUE :

1- Transmission autosomique dominante :

Dans la majorité des familles publiées, l’affection suit une répartition verticale, se transmet de génération en génération, autant par les pères que par les mères, et se distribue de manière égale entre hommes et femmes.

Enfin, environ la moitié des descendants d’un sujet atteint sont eux-mêmes atteints.

Ces observations sont compatibles avec un mode de transmission autosomique dominant.

Dans quelques familles, la maladie n’est transmise que par les mères, ne permettant pas d’exclure une transmission de type mitochondrial.

2- Pénétrance incomplète :

La pénétrance de la MHF est élevée (86 %) mais toutefois incomplète.

Tous les porteurs de mutation n’expriment pas la maladie : il existe donc des sauts de génération.

Cette pénétrance incomplète a des conséquences importantes pour les cliniciens comme pour les généticiens.

Tout d’abord, un individu affecté peut n’avoir aucun apparenté au premier et même au second degré atteint, rendant le diagnostic de MHF difficile.

Cette absence d’apparenté au premier degré atteint est en contradiction avec les critères diagnostiques de l’IHS qui ont été établis en 1988, avant la démonstration de la pénétrance incomplète.

D’autre part, un sujet asymptomatique peut avoir des enfants atteints.

Ensuite, la localisation et l’identification des gènes de la MHF nécessite la collecte de larges familles, ce qui est difficile lorsqu’il y a de nombreux sauts de génération.

Enfin, la pénétrance incomplète suggère l’existence de facteurs génétiques et/ou environnentaux modificateurs jouant un rôle dans l’expression du phénotype MHF.

B - GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE :

1- Hétérogénéité génétique de la migraine hémiplégique familiale :

Au moins trois gènes différents sont responsables de la MHF.

Un premier gène a été localisé sur le bras court du chromosome 19 en 1993.

Ce gène a été identifié en 1996 comme étant CACNA1A, codant la sous-unité a1A des canaux calciques dépendants du voltage de type P/Q.

CACNA1A est impliqué dans environ 50 % des familles de MHF non sélectionnées et dans tous les cas de MH avec ataxie cérébelleuse.

En 1997, un second gène a été localisé sur le bras long du chromosome 1 quasi simultanément par deux équipes.

L’équipe nord-américaine a trouvé une liaison significative avec des marqueurs situés en 1q31 dans une grande famille. L’équipe française a montré une liaison significative à des marqueurs plus centromériques en 1q21-q23, dans trois familles.

Les données actuelles ne permettent pas de déterminer s’il existe un ou deux gènes sur le chromosome 1.

Le locus du chromosome 1 est impliqué dans un petit nombre de familles (de 10 à 20 %), toutes atteintes de MHF pure.

Enfin, 30 à 40 % des familles ne sont liées ni au chromosome 19 ni au chromosome 1, démontrant l’existence d’au moins un troisième gène différent.

2- CACNA1A, sous-unité a1a et canaux calciques P/Q :

CACNA1A est le seul gène identifié dans la MHF.

Il code pour la sous-unité principale des canaux calciques dépendants du voltage de type P/Q.

Les canaux calciques dépendants du voltage sont des protéines multimériques de grande taille, situées dans la membrane cellulaire et centrées par un pore qui, en réponse à une dépolarisation membranaire, s’ouvre et laisse entrer sélectivement le calcium.

Dans les neurones, ces canaux jouent un rôle primordial dans l’excitabilité neuronale et la libération de neurotransmetteurs.

Ils sont formés d’une sous-unité principale a1 et de quatre sous-unités régulatrices (a2, b, c et d).

La sous-unité a1 forme le pore et porte les structures responsables de la sensibilité au voltage et de la sélectivité ionique. Toutes les sous-unités a1 ont la même structure.

Dix gènes au moins (CACNA1A, B, C, D, E, F, G, H, I et S) codent des sous-unités a1 distinctes. Selon la sousunité a1 qu’il contient, le canal possède des propriétés pharmacologiques et cinétiques différentes et génère des courants calciques de type L, N, P/Q, R ou T.

La sous-unité a1A est le composant principal des canaux calciques de type P/Q qui sont exprimés dans les neurones centraux et périphériques (motoneurones à la jonction neuromusculaire).

Les sous-unités a1A sont capables de générer deux types de courants calciques : les courants P à inactivation lente, qui sont les principaux courants calciques des cellules de Purkinje dans le cervelet, et les courants de type Q à inactivation rapide, qui jouent un rôle majeur dans la libération de neurotransmetteurs. CACNA1A est un gène de grande taille, comprenant 47 exons.

L’exon 47 contient un trinucléotide CAG polymorphe qui est prédit comme codant une répétition polyglutamine dans certains transcrits alternatifs chez l’homme.

L’ensemble du gène code un acide ribonucléique messager de 9,8 kb, dont environ 7 800 pb de séquence codante.

La sous-unité a1A est une protéine contenant environ 2 550 acides aminés.

3- Mutations de CACNA1A dans la migraine hémiplégique familiale :

Jusqu’à présent, 15 mutations de CACNA1A ont été identifiées dans 30 familles (23 atteintes de MH avec signes cérébelleux et sept atteintes de MH pure) et dans deux cas sporadiques de MH avec signes cérébelleux. Cinq mutations sont récurrentes ; elles ont été détectées dans différentes familles non apparentées.

Parmi ces mutations récurrentes, T666M est la plus fréquente (11 familles et un cas sporadique). Toutes ces 15 mutations sont de type faux-sens, entraînant la substitution d’un seul des 2 550 acides aminés de la protéine prédite.

Elles siègent dans des régions fonctionnelles du canal, près du pore ou dans la zone de sensibilité au voltage.

Neuf des 15 mutations sont responsables de MH avec signes cérébelleux, dont les cinq (S218L, R583Q, T666M, R1668W et I1811L) mutations récurrentes.

Les différentes études génétiques sur la MHF par mutation de CACNA1A apportent plusieurs informations importantes.

Premièrement, les mutations responsables de MHF avec signes cérébelleux sont différentes des mutations induisant une MHF pure et toutes les mutations récurrentes sont responsables de MHF avec signes cérébelleux.

Cette forte corrélation entre génotype et phénotype indique que les mutations responsables de MHF avec signes cérébelleux ont probablement des conséquences particulières sur les neurones cérébelleux que n’ont pas les mutations responsables de MH pure.

Deuxièmement, d’autres corrélations génotype/phénotype ont été mises en évidence, suggérant que l’existence de mutations différentes de CACNA1A explique en partie la variabilité clinique de la MHF.

Enfin, des mutations ont été identifiées chez deux des trois cas sporadiques, dont une mutation de novo, démontrant qu’une partie au moins des cas sporadiques de MH sont porteurs d’une mutation de CACNA1A.

4- Autres affections héréditaires liées à des mutations de CACNA1A :

Des mutations différentes de CACNA1A ont été identifiées dans deux autres maladies neurologiques autosomiques dominantes : l’ataxie épisodique de type 2 et l’ataxie spinocérébelleuse de type 6.

L’ataxie épisodique de type 2 est, comme la MHF, une affection neurologique paroxystique, dont les crises comportent une instabilité majeure avec incoordination.

Souvent déclenchées par l’exercice ou l’émotion, elles durent de 15 minutes à plusieurs heures et sont prévenues de manière caractéristique par l’acétazolamide.

Durant les intervalles libres, l’examen révèle souvent des signes cérébelleux permanents (nystagmus et/ou ataxie statique ou cinétique) très semblables à ceux observés dans 20 % des familles de MHF.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) montre parfois une atrophie cérébelleuse prédominant sur le vermis.

La plupart des mutations de CACNA1A identifiées dans différents cas familiaux et sporadiques d’ataxie épisodique de type 2 entraînent une troncation de la protéine putative.

L’ataxie spinocérébelleuse de type 6 est une affection neurodégénérative, caractérisée par une ataxie statique et cinétique lentement progressive qui s’installe vers 50 ans.

L’IRM montre une atrophie cérébelleuse isolée. L’anatomopathologie montre essentiellement une atrophie cérébelleuse majeure avec une perte sévère des cellules de Purkinje prédominant au vermis supérieur et aux hémisphères.

L’ataxie spinocérébelleuse de type 6 est due à de petites expansions du triplet CAG contenu dans l’exon 47 de CACNA1A et potentiellement traduit en polyglutamine dans certaines des isoformes de la protéine.

5- Conséquences des mutations de CACNA1A :

Les méthodes utilisées pour comprendre les mécanismes conduisant des différentes mutations de CACNA1A aux phénotypes observés comprennent principalement l’analyse électrophysiologique de cellules porteuses du canal muté et l’étude de modèles animaux.

Sept mutations de CACNA1A responsables de MHF ont été étudiées en comparant les courants calciques entre cellules exprimant le gène normal et cellules exprimant le gène muté.

Toutes modifient la densité ainsi que les propriétés d’inactivation des courants P/Q.

Les mutations responsables de MH sont donc des mutations « gain de fonction », la protéine altérée produisant des courants calciques anormaux.

Aucune différence n’a été observée entre les mutations responsables de la forme pure et celles responsables de la forme avec signes cérébelleux, les conditions expérimentales reflétant probablement mal la complexité de la situation in vivo.

L’étude des souris mutantes illustre bien cette complexité. Les souris qui n’ont pas de gène CACNA1A naissent avec une ataxie sévère et meurent en quelques jours.

Différentes mutations ponctuelles de CACNA1A sont à l’origine de divers phénotypes aux noms évocateurs de tottering, leaner, rolling ou rocker.

Ces souris mutantes ont divers types de manifestations neurologiques paroxystiques (épilepsie-absence, crises motrices), toujours associées à une ataxie cérébelleuse permanente de sévérité variable.

Les souris tottering ont une anomalie de la libération d’acétylcholine à la jonction neuromusculaire.

Par ailleurs, ces souris mutées ont des anomalies neuroanatomiques comprenant un défaut d’arborisation des cellules de Purkinje et de migration des cellules des grains, mais aussi des anomalies du locus coeruleus.

Ces anomalies suggèrent l’implication des canaux P/Q, non seulement dans le contrôle de la libération de neurotransmetteurs, mais aussi dans le développement neuronal normal.

C - IMPLICATIONS DES GÈNES DE LA MIGRAINE HÉMIPLÉGIQUE FAMILIALE DANS LES AUTRES VARIÉTÉS DE MIGRAINE :

En raison de la fréquente agrégation familiale, l’implication de facteurs génétiques dans la MSA et la MA a été suspectée dès le XIXe siècle.

Ce n’est que récemment que l’existence de tels facteurs génétiques a été démontrée, en particulier grâce aux travaux de Russell et Olesen.

D’après ces travaux, la MA et la MSA sont des maladies multifactorielles résultant de l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux.

Les facteurs génétiques sont complexes puisque le mode de transmission le plus probable de la MSA et de la MA est polygénique.

Les gènes impliqués dans la MHF représentent de très bons gènes candidats pour la MA et la MSA.

L’implication du gène CACNA1A dans la MA/MSA a été analysée par plusieurs équipes avec des résultats contradictoires, quatre études concluant en faveur et deux contre.

Il faut cependant noter que ces études portaient sur un petit nombre de familles, que les deux études négatives ont utilisé des méthodes d’analyse de liaison paramétrique qui ne sont pas applicables dans les maladies polygéniques et qu’aucune de ces études n’a comporté une recherche directe de mutation.

D’autres travaux ont tenté d’apporter des arguments indirects en faveur de l’implication du gène CACNA1A ou d’autres gènes codant des canaux ioniques dans la MA/MSA.

Sandor et al ont mis en évidence des anomalies cérébelleuses discrètes infracliniques chez des patients atteints de MA et de MSA.

Ces anomalies étaient plus importantes dans la MA.

Ambrosini et al ont montré, grâce à une analyse en fibre unique, une anomalie de la transmission neuromusculaire dans un sous-groupe de patients atteints de MA, sans traduction clinique.

Ces différentes études ne constituent pas une démonstration de l’implication du canal calcique P/Q dans les mécanismes de la MA/MSA.

Cette démonstration nécessiterait l’analyse directe du gène CACNA1A à la recherche de mutations pathogènes dans une large cohorte de migraineux, ce qui n’a pas encore été fait.

Clinique :

A - CRISES TYPIQUES DE MIGRAINE HÉMIPLÉGIQUE :

Ce sont des crises de migraine avec aura motrice.

1- Symptômes de l’aura :

Lors de l’aura, le déficit moteur, d’intensité variable (de la simple lourdeur d’un membre à l’hémiplégie flasque), est toujours associé à un ou plusieurs autres symptômes qui s’installent progressivement et successivement, le plus souvent dans l’ordre troubles visuels, troubles sensitifs, déficit moteur puis troubles du langage.

Les troubles sensitifs dominent souvent le tableau et touchent généralement les mêmes zones que le déficit moteur.

Chez un tiers environ des patients, les crises affectent toujours le même hémicorps.

Les troubles sensitivomoteurs sont bilatéraux chez 25 % des patients, soit dès le début de la crise, soit durant la progression de l’aura, touchant un côté après l’autre ou les deux côtés en même temps.

D’autres symptômes peuvent survenir : déséquilibre, diplopie, acouphènes, baisse de l’audition, drop attack, confusion ou perte de connaissance.

Environ 20 % des patients signalent une somnolence ou une légère confusion mentale lors de chaque crise.

La durée moyenne de l’aura est de 1 à 2 heures, mais peut varier de 10 minutes à plusieurs jours.

Chez certains patients, toutes les crises de MH comportent une aura qui dure de plusieurs heures à 2 ou 3 jours.

2- Céphalée :

La céphalée s’installe généralement pendant l’aura ou après sa disparition.

Elle dure environ 24 heures en moyenne (de quelques heures à quelques jours).

La douleur peut être bilatérale ou unilatérale et, dans ce cas, ipsilatérale ou controlatérale au déficit moteur.

Son intensité varie de la gêne modérée à la douleur insupportable.

Les signes d’accompagnement ne diffèrent pas de ceux observés lors d’autres formes de migraine : nausées, vomissements, photophobie, phonophobie ou pâleur. Enfin, environ 5 % des patients n’ont jamais de céphalée.

B - CRISES SÉVÈRES DE MIGRAINE HÉMIPLÉGIQUE :

Environ 40 % des patients présentent au moins un épisode atypique plus sévère que leurs crises habituelles.

Chez des patients ayant habituellement des auras courtes, il peut survenir une crise avec aura prolongée de plusieurs jours jusqu’à plusieurs semaines.

Des crises beaucoup plus sévères surviennent chez un tiers des patients.

Elles associent des troubles de la conscience à un déficit moteur et/ou une aphasie prolongée, et parfois une confusion, une hyperthermie de 38 à 41 °C ou des signes méningés.

Le déficit moteur n’est pas constant (70 %).

Les troubles de la conscience peuvent aller de l’obnubilation au coma profond avec défaillance respiratoire.

Plusieurs patients ont dû être hospitalisés en réanimation et ventilés durant plusieurs jours.

Ces crises sévères comportent parfois des manifestations épileptiques à type de crises généralisées, clonies hémicorporelles et même état de mal partiel.

Le début de ces crises sévères peut être marqué par une perte de connaissance brutale alors que le sujet est en pleine activité.

Certains patients ont une confusion mentale persistante avec agitation et hallucinations profuses visuelles et auditives.

La moitié de ces crises inquiétantes et dramatiques surviennent avant l’âge de 20 ans et sont alors souvent inaugurales et de diagnostic difficile.

Environ 20 % sont déclenchées par des traumatismes crâniens bénins.

L’injection de produit de contraste iodé lors d’artériographie cérébrale ou de coronarographie a déclenché une crise sévère ou aggravé une crise dans deux tiers des cas.

Les symptômes régressent le plus souvent spontanément en quelques jours ou en quelques semaines, sans séquelles cliniques ni radiologiques (tomodensitométrie et IRM).

Chez quelques patients, la récupération est plus longue avec persistance de troubles du langage, de troubles mnésiques et de difficultés de concentration pendant plusieurs mois.

Dans une série de 117 sujets porteurs de mutations de CACNA1A entraînant une MH, 38 sujets avaient eu au moins une crise sévère avec troubles de la conscience allant de la somnolence importante au coma profond et 30 avaient une hémiplégie.

Tous avaient récupéré sans séquelles.

Il existe dans la littérature quelques cas de décès imputés par les auteurs à une crise sévère de MHF. Deux auteurs différents ont rapporté le même cas d’une jeune fille de 12 ans membre d’une famille de MHF d’origine tchèque.

Cette famille comprenait quatre membres atteints de MH. Le sujet décédé était une enfant de 12 ans, qui avait eu à l’âge de 7 ans une première crise de MH avec hémiplégie gauche.

À 12 ans, elle a présenté de violentes céphalées et une hémiplégie gauche, de la fièvre et une raideur de la nuque, puis un coma.

La numération formule sanguine, le fond d’oeil et le liquide céphalorachidien (LCR) étaient normaux.

Elle est restée comateuse et hémiplégique pendant 5 jours. Le cinquième jour sont survenues des clonies de l’hémicorps droit.

Le sixième jour, l’enfant est décédée dans un tableau de fièvre à 41 °C et de convulsions généralisées.

À l’autopsie, il existait un oedème diffus cérébroméningé, des vaisseaux dilatés et une infiltration lymphocytaire périvasculaire.

Deux autres membres de la famille avaient eu un accès similaire avec hémiplégie prolongée, coma et fièvre, spontanément résolutif.

Neligan et al ont publié en 1977 l’observation d’une patiente de 41 ans atteinte de MHF et décédée 4 mois après un arrêt respiratoire survenu lors d’une crise de MHF.

L’examen anatomopathologique mit en évidence, outre des lésions possiblement en rapport avec l’épisode d’anoxie cérébrale, de multiples petits infarctus des noyaux gris et de la capsule interne d’âge variable, un épaississement de la paroi de certains petits vaisseaux cérébraux associé à une fragmentation, reduplication ou disparition de la limitante élastique.

Kors et al ont décrit en 2001 deux familles de MH avec signes cérébelleux liés à la même mutation S218L de CACNA1A.

Dans la première famille (déjà décrite en 1985 par Fitzimons et Wolfenden), deux enfants d’un sujet atteint de MH sont décédés à l’âge de 5 ans dans un tableau de méningoencéphalite avec convulsions apparu juste après un traumatisme crânien bénin.

Le génotype de ces deux enfants est inconnu, les décès étant survenus il y a plusieurs années.

Dans la seconde famille, la fille d’un patient atteint de MH avec ataxie est décédée au douzième jour d’un coma fébrile avec convulsions déclenché quelques minutes après des coups sur la tête.

Le scanner cérébral initial était normal. Les scanners successifs ont montré un oedème cérébral diffus modéré.

Le LCR était normal.

Cette patiente avait dans la petite enfance des troubles de la marche.

À l’autopsie, il existait un oedème cérébral diffus avec engagement temporal bilatéral et engagement des amygdales cérébelleuses, une sclérose de l’hippocampe droit d’allure ancienne et une perte des cellules de Purkinje dans le cervelet.

Cette patiente était porteuse de la mutation S218L du gène CACNA1A, transmise par son père atteint d’une forme typique de MH avec ataxie cérébelleuse permanente.

En l’absence de marqueur diagnostique spécifique, il est impossible de prouver que ces patients sont décédés d’une forme extrême de crise de MH.

Ces cas doivent cependant inciter à la plus grande vigilance.

Ainsi, la survenue d’une crise plus sévère que les crises habituelles, avec troubles de la conscience et aura prolongée, nécessite une surveillance clinique rapprochée en hospitalisation, la réalisation systématique d’examens complémentaires pour rechercher et éliminer une autre cause et à la mise en route éventuelle d’une réanimation appropriée.

C - AUTRES TYPES DE CRISES :

D’autres types de crises de migraine peuvent alterner avec les crises de MHF.

Environ 10 % des patients décrivent comme « petites crises » des épisodes de MA non hémiplégique et un tiers ont des MSA.

D - SYMPTÔMES PERMANENTS :

1- Ataxie cérébelleuse et nystagmus :

Dans 20 % des familles, la MHF est associée à des signes cérébelleux permanents qui comprennent un nystagmus (horizontal, vertical ou multidirectionnel), des anomalies de la motilité oculaire, une ataxie statokinétique modérée et lentement progressive, et une dysarthrie.

Le nystagmus et d’autres anomalies de la motilité oculaire peuvent être les premiers signes du syndrome cérébelleux progressif, une ataxie se constituant plus tardivement.

La marche reste généralement autonome, même après des années d’évolution.

Cependant, une ataxie évoluée peut exister sans nystagmus.

L’âge de début de ces troubles est difficile à préciser.

Le nystagmus et l’ataxie peuvent être constatés avant la première crise de MHF et l’évolution de l’ataxie semble indépendante de la fréquence et de la sévérité de ces crises.

La MH avec signes cérébelleux est liée à une mutation de CACNA1A dans toutes les familles et dans tous les cas sporadiques étudiés jusqu’à présent.

Dans les formes familiales, le syndrome cérébelleux est cotransmis avec la MHF mais a une pénétrance inférieure.

Dans une série de 89 sujets porteurs de mutations de CACNA1A responsables de MHF avec signes cérébelleux, 68 (83 %) avaient des signes cérébelleux permanents, 57 % avaient un nystagmus, 44 % avaient une ataxie et 11 % une dysarthrie.

Deux sujets avaient des signes cérébelleux isolés sans aucune histoire de migraine hémiplégique ou d’autre variété de migraine.

2- Autres :

D’autres troubles neurologiques permanents ont été rapportés dans des familles de MHF : tremblement essentiel, syndrome d’Usher et cataracte, troubles cognitifs et retard mental.

Facteurs déclenchants et profil évolutif :

A - FACTEURS DÉCLENCHANTS DES CRISES DE MIGRAINE HÉMIPLÉGIQUE :

Environ deux tiers des patients signalent un ou plusieurs facteurs déclenchants, les plus fréquents étant le stress et les traumatismes crâniens bénins.

La notion de traumatisme crânien mineur précédant un accès de MH est mentionnée dans de très nombreuses observations, aussi bien chez les adultes que chez les enfants.

Le traumatisme crânien ne s’accompagne pas habituellement de perte de connaissance.

L’intervalle de temps libre entre le choc et l’apparition des premiers signes neurologiques varie de quelques minutes à 1 heure.

La sémiologie de la crise est le plus souvent similaire à celle des crises spontanées.

Cependant, une crise sévère avec troubles de la conscience peut être déclenchée par un traumatisme crânien bénin.

Cette susceptibilité à développer des accès de MH après un coup sur la tête est inconstante chez les individus d’une même famille.

Le déclenchement de crises de migraine par des traumatismes crâniens mineurs n’est pas spécifique de la MH.

Dans une revue sur les accès migraineux déclenchés par un traumatisme crânien, Hass et Lourie rapportent qu’il s’agit le plus souvent de MA (troubles visuels, ou hémiplégie, ou troubles de la conscience) et que la fréquence de la MA semble plus élevée chez les parents d’enfants présentant de tels accès.

L’injection de produit de contraste lors d’angiographie cérébrale ou extracérébrale est susceptible de déclencher une crise de MH sévère avec coma fébrile.

Tous les examens de ce type sont donc à proscrire chez les patients atteints de MHF.

Enfin, moins de 10 % des patients incriminent les facteurs déclenchants habituellement retrouvés dans les autres formes de migraine, comme les aliments, les stimulations visuelles ou auditives, les facteurs climatiques (température, vent) ou les menstruations.

B - PROFIL ÉVOLUTIF :

Les premières crises apparaissent en moyenne vers 12 ans, mais des débuts précoces avant 2 ans ou au contraire très tardifs (75 ans) ont été rapportés.

La fréquence des attaques varie de plus d’une par semaine à quelques-unes au cours de la vie, avec une moyenne de trois ou quatre par an, et semble plus élevée à certaines périodes, surtout entre 5 et 25 ans.

Chez certains patients, la fréquence peut varier de crises quotidiennes, surtout au début de l’évolution de la maladie, à des intervalles libres de plusieurs années.

Corrélations génotype/phénotype :

La MHF se caractérise par une grande variabilité phénotypique.

L’ordre d’apparition, la progression, la topographie, l’intensité et la durée des différents symptômes de l’aura, ainsi que les caractéristiques des céphalées, peuvent varier d’un patient à l’autre.

Cette variabilité peut être observée entre patients membres de la même famille et donc porteurs de la même mutation.

Elle suggère des interactions complexes entre les conséquences de la mutation responsable de MHF et des facteurs environnementaux ou des facteurs génétiques modificateurs.

Cependant, le gène muté et la nature de la mutation en cause conditionnent aussi une partie de la variabilité clinique.

Ceci a été mis en évidence grâce à l’étude des corrélations génotype/phénotype.

Dans une étude portant sur cinq familles, Terwindt et al ont comparé les caractéristiques cliniques de 46 patients appartenant à trois familles liées au chromosome 19 à celles de 20 patients appartenant à deux familles non liées.

Aucune différence significative n’a été observée concernant l’âge de début, les symptômes des crises de MHF, la fréquence et la durée des crises.

En revanche, les patients appartenant à des familles liées au chromosome 19 avaient une fréquence plus élevée de crises avec perte de connaissance (39 versus 15 %) et de crises déclenchées par des traumatismes crâniens bénins (70 versus 40 %).

Dans une étude portant sur 17 familles, Ducros et al ont comparé les caractéristiques cliniques et génétiques de trois groupes de familles : dix familles liées au chromosome 19 incluant 94 patients, trois familles liées au chromosome 1 incluant 24 patients et quatre familles non liées incluant 24 patients.

Aucune différence significative n’a été observée concernant les symptômes des crises de MHF, la survenue d’accès sévères, l’association à d’autres types de migraine et les caractéristiques évolutives de la maladie.

En revanche, deux différences significatives ont été mises en évidence : premièrement, la pénétrance est plus faible dans les familles liées au chromosome 1 et, deuxièmement, des signes cérébelleux permanents sont présents dans 50 % des familles liées au chromosome 19 et dans ces familles seulement.

Les corrélations génotype/phénotype sont encore plus marquantes au sein des patients porteurs de mutations du même gène CACNA1A.

Ducros et al ont comparé l’expression de la maladie chez les 85 porteurs des trois mutations les plus fréquentes dans une série de 117 sujets.

Ces trois mutations étaient responsables de MH avec signes cérébelleux : T666M (55 sujets), R583Q (16 sujets) et D715E (14 sujets).

Plusieurs différences significatives ont été observées.

T666M possède la plus haute pénétrance pour les crises de MH (98 %), les crises sévères (50 %) et le nystagmus (86 %).

R583Q possède la plus haute pénétrance pour l’ataxie cérébelleuse permanente (81 %), en l’absence de tout nystagmus.

D715E possède la pénétrance la plus faible pour les crises de migraine hémiplégique (64 %).

L’existence de mutations différentes de CACNA1A explique donc en partie la variabilité clinique.

Migraine hémiplégique familiale et examens complémentaires :

Lors des crises sévères, le LCR est anormal dans environ un tiers des cas avec une méningite aseptique (12-290/mm3) par augmentation du nombre de lymphocytes mais parfois aussi de polynucléaires neutrophiles.

La protéinorachie peut être modérément élevée (jusqu’à 1 g/L).

En revanche, la glycorachie est normale.

Durant les crises de MHF, l’électroencéphalogramme est toujours perturbé, avec des ondes lentes diffuses prédominant à l’hémisphère controlatéral au déficit.

D’autres anomalies ont été rapportées : ondes pointues périodiques ou dysrythmie.

Ces anomalies peuvent persister plusieurs heures ou jours après la crise.

Quelques rares études en doppler transcrânien ont été publiées.

Chez un patient, lors d’une aura comportant une hémiplégie droite et une aphasie, les résultats du doppler suggéraient une vasoconstriction diffuse des vaisseaux de la base et des petites artères de l’hémisphère gauche.

Le scanner et l’IRM cérébrales du cerveau pratiqués durant ou juste au décours d’une crise de MHF sont le plus souvent normaux.

Lors d’une crise sévère, il peut exister un oedème hémisphérique soit unilatéral, controlatéral au déficit moteur, soit diffus.

En intercritique, l’imagerie cérébrale est normale chez les patients appartenant aux familles de MH pure.

Chez certains patients atteints de MHF avec signes cérébelleux, le scanner ou mieux l’IRM peuvent montrer une atrophie du cervelet souvent restreinte à la partie antérieure du vermis.

La découverte d’une anomalie focale chez un patient atteint de MHF doit faire suspecter l’existence d’une pathologie associée.

Chabriat et al ont pu étudier en IRM de diffusion une patiente porteuse d’une mutation de novo du gène CACNA1A lors d’une crise sévère qui a comporté une hémiplégie droite et une aphasie pendant 5 semaines.

Au vingt et unième jour de la crise, il existait une diminution de la diffusion de l’eau libre d’environ 25 % dans l’hémisphère gauche et une augmentation de volume de cet hémisphère.

Ces anomalies persistaient au trente-sixième jour, alors que la patiente avait partiellement récupéré, et la diffusion était redevenue normale 3 mois après le début de la crise.

Cette diminution de la mobilité de l’eau libre suggérait fortement une réduction de l’espace extracellulaire et une accumulation d’eau dans l’espace intracellulaire.

Ses caractéristiques étaient cependant différentes de la baisse de diffusion observée dans les oedèmes cytotoxiques par lésions ischémiques.

En effet, la baisse de diffusion était modérée (20 % contre 40 à 50 % en cas d’ischémie), a persisté pendant au moins 5 semaines, alors qu’elle disparaît en 5 à 10 jours en cas d’ischémie, et n’a pas été suivie de l’augmentation de diffusion que l’on observe dans les lésions ischémiques après la destruction des cellules oedématiées.

Malgré le risque que comporte cet examen, plusieurs publications rapportent les résultats d’angiographies cérébrales pratiquées pendant ou après une crise de MHF.

Seules deux étaient anormales avec vasoconstriction percritique : un spasme de l’artère basilaire et un rétrécissement des branches de l’artère cérébrale moyenne controlatérale au côté hémiplégique.

Ces résultats ne constituent en aucun cas une preuve en faveur de l’origine vasculaire ischémique des symptômes neurologiques de l’aura, par spasme ou occlusion artérielle.

Peu d’études du débit sanguin cérébral ont été effectuées.

Baron et al ont rapporté l’observation d’un patient de 19 ans ayant une MH (chez lequel il n’était cependant pas possible d’étudier le caractère familial puisqu’il s’agissait d’un enfant adopté) qui a pu être étudié en tomographie par émission de positrons, au cours d’une crise particulièrement sévère comportant une hémiplégie et une obnubilation qui ont persisté pendant 15 jours.

Il existait, sur un fond de dépression métabolique diffuse, une perfusion de luxe marquée, du côté opposé à l’hémiplégie, avec augmentation du débit sanguin cérébral, diminution de l’extraction d’oxygène et conservation relative de la consommation d’oxygène.

Un tel découplage entre consommation d’oxygène préservé et dysfonctionnement neuronal sévère avec hémiplégie suggérait un dysfonctionnement énergétique des neurones et permettait d’éliminer, chez ce patient, l’hypothèse d’un mécanisme ischémique à l’origine de l’hémiplégie.

Uncini et al ont mis en évidence en spectroscopie IRM du muscle et du cerveau des anomalies suggestives d’un dysfonctionnement mitochondrial chez plusieurs membres d’une famille de MHF.

Ces résultats n’ont été publiés que sous forme de résumé.

Diagnostic de la migraine hémiplégique familiale :

A - DIAGNOSTIC POSITIF :

En l’absence d’examen complémentaire spécifique, le diagnostic de MH repose entièrement sur l’histoire du patient et la notion d’antécédents familiaux identiques.

En raison de la pénétrance incomplète de la MHF, l’enquête familiale ne devrait pas concerner uniquement les apparentés au premier degré mais aussi ceux au second degré.

Si le patient n’a aucun antécédent familial semblable, le diagnostic ne doit pas être éliminé : il peut s’agir d’un cas sporadique de MH (par pénétrance incomplète ou bien par mutation de novo d’un des gènes impliqués dans cette maladie).

Par ailleurs, une crise de MA hémiplégique peut survenir chez des patients habituellement atteints d’une autre forme de migraine avec ou sans aura.

On ne connaît pas encore les rapports de ces cas avec la MHF.

B - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

Des crises de MA hémiplégique peuvent être observées dans plusieurs affections neurologiques héréditaires dont le pronostic est radicalement différent de celui de la MHF : certaines angiopathies (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy [CADASIL], angiopathie amyloïde) ou certaines maladies mitochondriales (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episods [MELAS]).

Des antécédents personnels ou familiaux de déficit neurologique permanent, d’accidents vasculaires cérébraux ou de démence doivent faire évoquer d’autres diagnostics que celui de MHF.

De même, la constatation d’anomalies neurologiques intercritiques permanentes autres qu’une ataxie et/ou un nystagmus chez un patient suspect de MHF doit faire remettre en cause le diagnostic.

Lors des crises sévères de MH avec troubles de la conscience et fièvre, le patient doit systématiquement être hospitalisé pour surveillance et réalisation d’explorations étiologiques permettant de rechercher et d’éliminer d’autres causes de méningoencéphalite.

Ce n’est qu’après récupération ad integrum que le diagnostic de crise sévère de MH peut être porté.

C - DIAGNOSTIC MOLÉCULAIRE :

Dans les cas familiaux, la base du diagnostic reste l’interrogatoire du patient et de ses apparentés au premier et au second degré.

Un tableau clinique caractéristique, des antécédents familiaux compatibles, un examen clinique normal en dehors des crises (ou montrant des signes cérébelleux) et des examens complémentaires éliminant une lésion cérébrale sont nécessaires et généralement suffisants au diagnostic.

Dans les cas sans antécédents familiaux, un tableau typique permet le plus souvent de poser le diagnostic de MH sporadique.

Les principales indications d’un diagnostic moléculaire de MH sont donc les formes atypiques :

– les cas sporadiques ayant un tableau compatible avec une MH mais particulièrement sévère (comas récidivants, crises d’épilepsie lors des crises sévères de MH) ou atypique du fait de l’association à des signes permanents autres qu’une ataxie et/ou un nystagmus ;

– les cas familiaux atypiques par leur sévérité ou leur présentation par rapport aux autres membres de la famille.

La découverte d’une mutation pathogène de CACNA1A pourrait alors permettre d’éviter l’errance diagnostique.

En revanche, la découverte d’une mutation ne modifie pas la prise en charge de ces patients tant au plan du traitement qu’en ce qui concerne le diagnostic des crises sévères avec hémiplégie prolongée, coma ou fièvre, situations où toutes les autres causes potentiellement dangereuses doivent systématiquement être évoquées et éliminées.

Le diagnostic moléculaire de MH n’a aucune indication en anténatal ou chez les sujets asymptomatiques au sein de familles de MHF, car le pronostic de cette affection est le plus souvent bénin et il n’existe pas de mesure préventive à instaurer. Dans les cas atypiques, le criblage moléculaire de CACNA1A est donc utile.

Cependant, il comporte des limites en termes de spécificité et de sensibilité.

Sa sensibilité est faible (< 50 %) car CACNA1A, seul gène connu et testé, n’est responsable que de 50 % des cas de MH et car la technique de criblage actuellement utilisée ne permet pas de détecter toutes les mutations.

Sa spécificité est également incomplète : une mutation de CACNA1A peut être un polymorphisme non pathogène. Une mutation doit remplir des critères stricts pour être considérée comme responsable de la maladie.

Dans les formes familiales, ces critères sont :

– cotransmission avec la maladie dans la famille ;

– absence dans une large population contrôle ;

– altération d’un domaine fonctionnel important de la protéine.

Dans les formes sporadiques, les critères de certitude sont : mutation déjà identifiée dans une forme familiale de MH ou mutation de novo certaine (absente chez les parents biologiques).

En l’absence de ces deux derniers critères, ne peuvent être retenues que les mutations qui sont absentes dans une large population contrôle et qui altèrent un domaine fonctionnel important de la protéine.

En pratique, il est donc indispensable de prélever et d’analyser le cas index et ses deux parents, qu’il s’agisse d’une forme familiale ou sporadique. Pour terminer, seule l’identification d’une mutation de CACNA1A remplissant les critères ci-dessus peut être prise en compte pour valider la suspicion clinique, un test négatif n’ayant aucune valeur prédictive.

Traitement :

A - TRAITEMENT DE LA CRISE :

Malgré l’identification du premier gène de la MHF comme étant un canal calcique, les mécanismes physiopathogéniques précis de cette affection restent inconnus.

Le traitement reste donc empiriquement basé sur celui des autres formes de MA et comprend deux volets, symptomatique et préventif.

Le traitement des crises de MH vise à diminuer l’intensité de la céphalée et de ses signes d’accompagnement lors des crises habituelles et à prévenir les conséquences d’un déficit avec troubles de la conscience dans les crises sévères.

Les dérivés de l’ergot de seigle sont des vasoconstricteurs et ne sont donc généralement pas utilisés dans la MHF.

De même, l’effet des triptans sur la MHF est inconnu, mais ce sont également des vasoconstricteurs dont l’utilisation est déconseillée dans la migraine basilaire et donc par extension dans la MHF qui est nosologiquement proche.

Kaube et al ont utilisé la kétamine (25 mg en spray nasal), un antagoniste des récepteurs au glutamate de type NMDA, chez 11 patients atteints de MHF.

Cinq patients ont traité 14 crises avec succès, le déficit moteur disparaissant en 10 à 30 minutes alors qu’il durait habituellement plusieurs heures.

La céphalée n’a été améliorée que chez trois d’entre eux.

Trois patients ont eu une récurrence des symptômes de l’aura après leur disparition initiale.

Six patients n’ont eu aucune amélioration.

Yu et Horowitz ont rapporté le cas d’une patiente de 28 ans, atteinte de MHF, traitée par vérapamil alors qu’elle avait depuis plusieurs mois au moins une crise par jour.

À cinq reprises, l’injection de vérapamil (5 mg) a stoppé l’aura et la céphalée.

Le vérapamil a ensuite été poursuivi en traitement de fond à la posologie de 120 mg/j per os et, pendant les 2 mois qui ont suivi, la patiente a eu une seule crise par semaine d’intensité et de durée modérées.

B - TRAITEMENT DE FOND :

Chez la plupart des patients, les crises de MH sont peu fréquentes et ne nécessitent pas de traitement de fond, sauf en cas d’autre forme de migraine invalidante associée.

Chez les sujets jeunes, les crises de MH peuvent néanmoins être assez fréquentes pour nécessiter un traitement préventif.

En raison de la relative rareté de la MHF et de la faible fréquence des crises, il n’existe pas d’étude randomisée, mais seulement de petites séries ou des cas isolés.

Les résultats concernant l’utilisation de bêtabloquants, surtout le propranolol, sont contradictoires.

Quelques patients ont été aggravés, alors que d’autres ont été améliorés.

Quelques publications font état de l’efficacité des anticalciques (flunarizil, vérapamil et nimodipine) sur la fréquence et de la sévérité des crises.

La phénytoïne, la papavérine et le phénobarbital ont également été utilisés.

Enfin, basé sur l’implication du même gène CACNA1A dans l’ataxie épisodique de type 2 et dans 50 % des MHF, et sur l’efficacité de l’acétazolamide dans la prévention des crises d’ataxie paroxystique, il semblait logique de proposer un traitement de fond par Diamoxt aux patients atteints de MH avec crises fréquentes.

Quelques publications font état de patients ayant été efficacement traités.

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