Rechercher dans le site  |   Devenir membre
      Accueil       |      Forum     |    Livre D'or      |     Newsletter      |      Contactez-nous    |                                                                                                          Envoyer par mail  |   Imprimer
loading...

 
Neurologie
Métastases cérébrales et leptoméningées des cancers solides (Suite)
Cours de Neurologie
 

 

Méningite carcinomateuse :

A - Incidence :

Les méningites carcinomateuses ou ML sont dues au développement multifocal ou diffus de cellules métastatiques dans les espaces sousarachnoïdiens.

loading...

Dans les grandes séries autopsiques de patients décédés d’un cancer, elles sont retrouvées chez 1 à 8 % des patients.

Les cancers solides le plus fréquemment à l’origine d’une dissémination méningée sont les cancers du sein (12 à 34 %), les cancers du poumon (10 à 26 %), les mélanomes (17 à 25 %) et les cancers digestifs (4 à 14 %).

Les ML avec un cancer primitif inconnu représentent 1 à 7 % des cas.

Le mélanome est certainement la tumeur primitive qui a le plus grand tropisme pour les espaces sous-arachnoïdiens puisqu’on retrouve un envahissement méningé dans 22 à 46 % des cas.

Le cancer du poumon anaplasique à petites cellules et le cancer du sein envahissent les leptoméninges respectivement dans 10 à 25 % et 5 %des cas.

Les ML sont associées à d’autres métastases du système nerveux central dans environ la moitié des cas et surviennent généralement tardivement dans l’évolution du cancer.

Elles constituent la première localisation métastatique du cancer dans 20 % des cas.

B - Anatomopathologie :

1- Physiopathologie :

La pénétration et le développement des cellules métastatiques dans les espaces sous-arachnoïdiens peuvent relever de plusieurs mécanismes :

– la rupture de métastases des plexus choroïdes, mais leur envahissement est inconstant et pourrait être secondaire à la méningite carcinomateuse ;

– la rupture de MC ou de métastases spinales dans les espaces sousarachnoïdiens ou dans les ventricules, la dissémination étant généralement focale dans le premier cas en raison d’une réaction fibreuse de la pie-mère qui circonscrit l’extension tumorale ;

– un envahissement tumoral rétrograde le long des racines spinales et des nerfs crâniens ; en effet, l’espace sous-arachnoïdien communique avec l’espace périneural des racines ;

– une dissémination par voie veineuse rétrograde dans le plexus rétrograde de Batson ;

– une extension directe ou par l’intermédiaire d’anastomoses veineuses de métastases osseuses, de la moelle osseuse et de la dure-mère ;

– la plupart des ML résulteraient en fait de métastases hématogènes provenant des vaisseaux arachnoïdiens avec migration secondaire des cellules malignes dans le LCR ; après avoir pénétré dans les espaces sousarachnoïdiens, les cellules cancéreuses s’étendent de façon linéaire en formant une mince couche de cellules néoplasiques le long du névraxe et des racines ou se développent sous forme de nodules ; des cellules se détachant essaiment le long des voies d’écoulement du LCR et forment de nouveaux foyers métastatiques à distance, surtout dans les zones de stase ; les cellules traversent la pie-mère et se développent dans le parenchyme ; lorsque la couche de cellules néoplasiques s’épaissit, une néovascularisation et une réaction fibreuse se développent contenant des capillaires fenêtrés ne possédant pas de barrière hématoméningée ; finalement, la tumeur peut s’étendre de façon antérograde ou rétrograde le long des racines nerveuses et envahir secondairement la moelle, l’espace épidural, la région paravertébrale ou les plexus veineux.

2- Aspect macroscopique :

Macroscopiquement, l’aspect des leptoméninges peut sembler normal.

Typiquement, l’envahissement tumoral prédomine habituellement au niveau des citernes de la base, de la scissure de Sylvius et des racines de la queuede-cheval sur lesquelles des nodules tumoraux sont fréquemment observés .

Les racines de la queue-de-cheval peuvent adhérer les unes aux autres et former une masse fibreuse.

3- Aspect microscopique :

L’étude microscopique révèle que les méninges sont le siège d’une infiltration tumorale diffuse ou multifocale, s’accompagnant d’une fibrose, parfois si importante que les cellules tumorales peuvent être difficiles à mettre en évidence.

Les cellules malignes s’accumulent préférentiellement le long des espaces de Virchow-Robin. Dans la série d’Olson, 55 % des patients autopsiés avaient une invasion du parenchyme sous-pial.

Le parenchyme avoisinant les foyers d’infiltration sous-pial est souvent le siège de lésions ischémiques.

Madow et Alpers ont identifié une forme « encéphalitique » où l’examen microscopique révèle une infiltration massive des espaces de Virchow-Robin alors qu’il n’existe qu’un petit nombre de cellules malignes dans les espaces sous-arachnoïdiens de la surface cérébrale.

C - Clinique :

1- Physiopathologie des symptômes :

La physiopathologie des symptômes est multifactorielle.

Au niveau du système nerveux central, la symptomatologie peut résulter :

– d’une hydrocéphalie secondaire à l’obstruction des voies d’écoulement du LCR ;

– d’une ischémie par envahissement ou compression des vaisseaux de la convexité et des vaisseaux perforants dans les espaces de Virchow-Robin ; les lésions ischémiques expliquent que les signes sont parfois d’installation brutale et irréversible, même en cas de succès thérapeutique ;

– d’une compétition métabolique entre les cellules tumorales et le parenchyme cérébral sous-jacent pour les substrats comme le glucose ;

– d’une invasion directe du parenchyme ; au niveau du système nerveux périphérique, les symptômes peuvent être dus à une compression, à une infiltration des racines ou à la sécrétion de facteurs neurotoxiques (en particulier myélinotoxiques).

2- Symptômes et signes cliniques :

Les ML sont révélatrices du cancer dans 10 % des cas pour la majorité des auteurs.

La présentation clinique est polymorphe et associe typiquement des manifestations cérébrales, une atteinte des paires crâniennes, une atteinte médullaire et pluriradiculaire.

Les manifestations cérébrales sont rarement inaugurales ; à l’examen initial, on retrouve des céphalées dans 40 % des cas, des troubles de la marche dans 50 % des cas et des troubles mentaux et de la vigilance dans près de 50 % des cas.

Une crise d’épilepsie peut faire partie du tableau initial dans 15 % des cas.

Un syndrome méningé est rarement inaugural et n’est observé au cours de l’évolution que dans moins d’un tiers des cas.

Bien que l’atteinte des nerfs crâniens ne soit pas habituellement le motif de consultation, elle est retrouvée à l’examen initial dans 75 à 90 % des cas.

Les nerfs crâniens le plus fréquemment touchés sont par ordre décroissant : les nerfs oculomoteurs (30 %), le nerf facial (25 %), le nerf auditif (20 %), le nerf trijumeau (12 %).

Le nerf optique, très rarement atteint au stade initial, est fréquemment touché au cours de l’évolution (22 % des cas).

Une baisse d’acuité visuelle peut être due à un engainement ou à une infiltration tumorale du nerf optique, mais il faut éliminer une métastase rétinienne ou choroïdienne.

Des signes d’atteinte du système nerveux périphérique sont retrouvés à l’examen initial dans 60 à 80 % des cas et apparaissent constamment au cours de l’évolution sous la forme d’une abolition des réflexes ostéotendineux isolée ou associée à un déficit sensitivomoteur de topographie radiculaire ou pluriradiculaire.

Un syndrome de la queue-de-cheval est observé dans 20 % des cas.

Une lombosciatique et des cervicalgies chez des cancéreux doivent faire envisager le diagnostic de méningite carcinomateuse, et la découverte d’une abolition ou d’une diminution asymétrique de réflexes a une grande valeur sémiologique chez des patients suspects de ML.

D - Examens complémentaires :

1- Analyse du LCR :

Le diagnostic repose sur la mise en évidence de cellules malignes dans le LCR .

Leur absence ne doit pas faire éliminer le diagnostic de méningite carcinomateuse et les ponctions lombaires doivent être répétées plusieurs fois.

Dans l’étude deWasserstrom, le taux de positivité de la cytologie du LCR passe de 55 %à 80 % à la deuxième ponction lombaire.

Cependant, des faux négatifs malgré des ponctions lombaires répétées (au moins trois) sont retrouvés dans 10 à 40 % des cas selon les séries.

Parfois, seule l’analyse du LCR prélevé au niveau ventriculaire ou par ponction sousoccipitale permet de mettre en évidence des cellules malignes.

D’autres anomalies du LCR peuvent être observées : une augmentation de la pression d’ouverture (50 à 70 %), une hyperprotéinorachie (80 %), une hypoglycorachie (30 à 40 %), d’une pléiocytose (60 à 70 %).

Une dissociation entre la présence d’une cytologie positive et une absence de pléiocytose (cellules < 4/mm3) n’est pas rare et est retrouvée dans 29 % des cas.

Plusieurs marqueurs biochimiques peuvent être augmentés dans le LCR et, bien que non spécifiques, argumenter en faveur d’une ML : la bêta-2- microglobuline (> 2 mg/L), l’isoenzyme LDH5 (> 10 % des LDH totales) et en particulier le rapport LDH5/LDH1, la bêta-glucuronidase (> 80 mU/L).

D’autres marqueurs dosables dans le LCR sont plus spécifiques de ML comme les antigènes carcinoembryonnaires (ACE) (taux dans le LCR >1 % du taux sérique), et peuvent orienter vers l’origine de la tumeur primitive comme le CA (carbohydrate antigen) 15-3 (cancer du sein) ; le CA125 (carcinome de l’ovaire) ; les â-hCG (human chorionic gonadotrophin) et l’alphafoetoprotéine (tumeurs germinales).

L’étude immunocytochimique utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes tumoraux connus peut également aider à reconnaître des cellules malignes, en particulier quand elles sont masquées par une large population lymphocytaire réactive.

Plus récemment, certains auteurs ont proposé d’étudier le contenu en ADN des cellules du LCR par la cytométrie de flux ; la détection de cellules aneuploïdes est un bon argument en faveur de cellules malignes.

2- Imagerie :

La TDM cérébrale sans et avec injection montre des anomalies dans 25 à 50 % des cas au début des symptômes, et dans 75 % des cas au cours de l’évolution.

Il peut s’agir d’une hydrocéphalie communicante, d’une prise de contraste souvent nodulaire intéressant les citernes de la base, les parois ventriculaires, d’un épaississement de la tente du cervelet ou d’une prise de contraste gyrale diffuse ou focale.

Ces anomalies témoignent d’une infiltration des espaces de Virchow-Robin, de la néovascularisation tumorale, de la rupture de la barrière hématoméningée et d’une réaction fibreuse méningée.

Dans 30 à 60 % des cas, il existe des métastases parenchymateuses associées.

L’IRM avec injection de gadolinium est d’un grand intérêt.

Elle retrouve les mêmes anomalies que la TDM mais elle est plus sensible (d’un facteur 1,5 à 2 dans les études comparatives) et permet de surcroît d’explorer de façon atraumatique l’axe spinal et la queue-decheval à la recherche de nodules leptoméningés disséminés ou d’un épaississement des racines de la queue-de-cheval avec une sensibilité au moins égale à celle de la myélographie.

Malgré la supériorité de l’IRM sur la TDM, le taux de faux négatifs est encore estimé à environ 30 %.

Ce taux peut être réduit par l’utilisation de plus fortes doses de gadolinium.

La circulation du LCR est fréquemment perturbée au cours des ML (ralentissement, blocage).

Elle peut être étudiée grâce à l’injection intrathécale de particules radiomarquées (indium 111-DTPA [diethylene triamine pentaacetic acid]).

Des perturbations sont ainsi observées dans 30 à 40 % des cas, essentiellement localisées à la base du crâne et au niveau du cône terminal et de la queue-de-cheval.

Cet examen est utile pour détecter d’éventuels blocages de la circulation du LCR qui pourraient dans certains cas retarder les injections intrathécales de chimiothérapie (potentiellement toxiques par accumulation du produit) et guider la radiothérapie vers les régions fonctionnellement en cause.

E - Traitement :

En l’absence de traitement, les troubles des fonctions supérieures et les déficits moteurs s’aggravent et la mort survient dans un délai moyen de 1 mois.

Exceptionnellement, des survies de plusieurs mois sans traitement spécifique peuvent s’observer dans les ML de cancers du sein.

Le traitement des MLest un traitement palliatif qui repose essentiellement sur la radiothérapie et la chimiothérapie intrathécale.

Il doit être débuté le plus tôt possible car il entraîne plus souvent une stabilisation des symptômes qu’une amélioration clinique.

1- Traitement symptomatique :

Le traitement symptomatique des ML comporte la corticothérapie qui entraîne une amélioration transitoire et modeste.

En cas de douleurs (céphalées, douleurs radiculaires), les antalgiques doivent être utilisés de façon large, y compris les morphiniques si nécessaire.

Une dérivation ventriculopéritonéale est envisagée en cas d’hydrocéphalie évoluée associée à des céphalées rebelles aux traitements médicaux liées à l’HIC, à un oedème papillaire avec risque de cécité ou à des troubles de la vigilance, mais son efficacité est parfois décevante.

Le risque d’une dissémination métastatique dans le péritoine est théorique.

Certaines dérivations peuvent être utilisées alternativement pour l’injection intraventriculaire de la chimiothérapie et pour la dérivation ventriculaire.

En l’absence de métastase parenchymateuse menaçante associée, les ponctions lombaires évacuatrices répétées sont parfois, dans notre expérience, le seul moyen de soulager les patients qui souffrent de céphalées d’HIC intolérables.

2- Radiothérapie :

Idéalement, l’ensemble du névraxe devrait être irradié.

Cependant, la radiothérapie craniospinale à dose efficace entraîne un risque élevé d’aplasie médullaire et interdit pratiquement l’utilisation associée ou rapprochée d’une chimiothérapie systémique.

C’est pourquoi la majorité des auteurs se contentent d’irradier les régions cliniquement symptomatiques de façon à obtenir un soulagement rapide.

Les régions asymptomatiques qui sont le siège de lésions nodulaires (sur lesquels la chimiothérapie intrathécale est peu active) et potentiellement menaçantes à court terme sur le plan fonctionnel devraient également être irradiées de manière focale.

Posner n’envisage la radiothérapie de l’encéphale in toto qu’en cas d’hydrocéphalie ou de crise d’épilepsie focale.

Les doses utilisées sont généralement de 30 Gy en dix fractions étalées sur 12 jours.

La radiothérapie n’étant ainsi dirigée que sur les foyers tumoraux les plus importants, une chimiothérapie associée s’avère nécessaire.

3- Chimiothérapie intrathécale :

La voie intrathécale permet d’obtenir de fortes concentrations d’agent cytotoxique dans le LCR en réduisant le risque systémique.

Cependant, il faut savoir que son action est limitée sur les nodules tumoraux constitués, puisque la diffusion de la drogue ne peut dépasser plus de 2 ou 3 mmde profondeur.

La chimiothérapie intrathécale peut être administrée par voie lombaire (par des ponctions lombaires itératives) ou par voie ventriculaire grâce à un réservoir d’Ommaya.

L’injection intraventriculaire est généralement préférée à la voie lombaire car elle est moins pénible pour le patient, plus sûre car sans risque de fuite par la brèche durale, et sa répartition dans les espaces sousarachnoïdiens (en particulier dans les ventricules) est meilleure.

Quand on suspecte des perturbations de la circulation du LCR, les deux voies peuvent être combinées afin d’assurer une diffusion plus homogène de la chimiothérapie.

Peu de drogues peuvent être administrées par voie intrathécale sans entraîner un risque neurotoxique majeur (MTX, cytosinearabinosine, thiotépa).

La drogue le plus souvent utilisée est le MTX qui a l’avantage d’être lentement éliminé et d’être très peu métabolisé dans les espaces sous-arachnoïdiens.

La plupart des auteurs utilisent des doses de MTX intrathécal de 6 à 8 mg/m2 ou des doses unitaires variant de 12 à 15 mg deux fois par semaine, pendant 2 à 8 semaines ou jusqu’à amélioration clinique et régression des anomalies du LCR.

Les injections de MTX sont ensuite espacées progressivement à une injection par semaine puis à une injection tous les 15 jours ou une injection par mois.

La dose peut être aussi modulée en fonction de la concentration de MTX dans le LCR, afin de maintenir des concentrations thérapeutiques constantes jusqu’à disparition des cellules malignes.

De l’acide folinique est habituellement prescrit après chaque injection intrathécale à la dose de 100 mg par jour répartis toutes les 6 heures pendant 3 jours, afin d’antagoniser l’effet du MTX sur l’hématopoïèse.

Une chimiothérapie intrathécale à base de MTX plus intensive a été proposée dans les cancers du sein avec des résultats qui semblent supérieurs aux protocoles conventionnels.

Certains ont proposé d’associer la cytosine-arabinosine (30 à 40 mg) et/ou le thiotépa (15 mg) au MTX, mais ces associations n’ont pas montré à ce jour d’avantage par rapport à la monochimiothérapie par MTX.

D’autres agents carcinolytiques sont en cours d’investigation comme le DTC 101 (cytosine-arabinosine encapsulée), le maphosphamide, la diaziquinone.

4- Chimiothérapie par voie générale :

La plupart des agents carcinolytiques quand ils sont administrés par voie systémique ne pénètrent pas suffisamment la barrière hématoméningée pour atteindre des concentrations thérapeutiques suffisantes dans le LCR.

Les rares exceptions sont constituées par les perfusions intraveineuses à forte dose de MTX(> 3 g/m2), de cytosine-arabinosine et de thiotépa.

Il semblerait logique d’utiliser une chimiothérapie par voie systémique en association avec la chimiothérapie intrathécale, car de nombreux patients ont des MC parenchymateuses associées.

D’autre part, la chimiothérapie intrathécale ne permet pas d’entraîner une concentration efficace du médicament au niveau du parenchyme secondairement infiltré à partir des méninges.

Plusieurs études suggèrent l’importance de la chimiothérapie systémique dans le traitement des ML en particulier dans les cancers chimiosensibles comme le cancer du sein.

Ce rôle est également souligné par l’équipe de Siegal qui suggère même que la chimiothérapie systémique pourrait permettre chez certains patients de se dispenser de la chimiothérapie intrathécale.

Cependant, en l’absence d’étude contrôlée, la place de la chimiothérapie systémique dans la stratégie thérapeutique des ML reste très discutée.

5- Traitements expérimentaux :

Des essais d’immunothérapie de phase 1-2 ont été réalisés chez l’homme en injectant par voie intrathécale des anticorps monoclonaux radiomarqués à l’iode 131 et dirigés contre divers antigènes tumoraux.

Des réponses objectives ont été rapportées dans ces différents essais témoignant de l’intérêt de cette stratégie thérapeutique qui reste encore expérimentale.

Le traitement des ML par immunotoxines constitue également une voie intéressante.

La thérapie génique délivrée par voie intrathécale utilisant le « gène suicide » thymidine kinase du virus herpès et le ganciclovir a donné des résultats expérimentaux suffisamment encourageants chez l’animal pour qu’un essai thérapeutique chez l’homme soit envisagé.

6- Indications et résultats du traitement :

Le traitement par radiothérapie et chimiothérapie intrathécale permet une amélioration ou une stabilisation des symptômes neurologiques dans 30 à 70 %des cas selon les séries.

Cependant, malgré l’amélioration initiale, laMS des patients traités n’est que de 3 ou 4 mois tous cancers confondus et le taux de survie à 1 an dépasse rarement 10 %.

Chez les patients qui n’ont pas de maladie systémique évolutive associée, la MS est de 8 mois et le taux de survie à 1 an est de 22%.

Le clinicien doit choisir, en fonction de l’état neurologique du patient, du bilan d’extension de la tumeur primitive et de son potentiel évolutif, s’il y a lieu d’entreprendre un traitement énergique avec un faible espoir d’amélioration prolongée, ou s’il faut se contenter de mesures purement symptomatiques à visée antalgique.

Certains auteurs prennent en compte d’autres facteurs de mauvais pronostic dans la décision thérapeutique comme l’existence de MC associées, le degré d’élévation de la protéinorachie.

Les ML des mélanomes et des cancers du poumon ont un pronostic particulièrement catastrophique.

Une attitude plus vigoureuse est indiquée en cas de MLcompliquant un cancer du sein, surtout si une survie de bonne qualité peut être escomptée si la méningite est traitée.

La MS des patients traités par chimiothérapie intrathécale et radiothérapie se situe souvent autour de 6 mois et surtout le taux de survie à 1 an varie entre 10 et 25 %.

La cause de la mort est alors plus souvent liée à une extension systémique du cancer qu’à une progression de la ML.

Une attitude similaire est préconisée dans lesMLdes cancers du poumon anaplasiques à petites cellules.

Que pensez-vous de cet article ?

  Envoyer par mail Envoyer cette page à un ami  Imprimer Imprimer cette page

Nombre d'affichage de la page 18104

loading...
loading...

Copyright 2017 © Medix.free.fr - Encyclopédie médicale Medix