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Dermatologie
Mélanome (Suite)
Cours de dermatologie
 

 

Histopathologie du mélanome :

Au stade de tumeur primitive, le diagnostic de malignité repose sur l’examen histopathologique.

L’histopathologiste doit avoir à sa disposition des renseignements cliniques précis sur l’âge du malade, le sexe, le site de la lésion, l’aspect et les dimensions de la tumeur, son ancienneté et ses modalités de progression.

La qualité du compte rendu dépend en partie de la qualité des informations fournies à l’histopathologiste.

A - CONDITIONS TECHNIQUES DE L’EXAMEN :

Pour obtenir ces informations, il faut réaliser une exérèse de la totalité de la lésion suspecte et la soumettre à un examen histopathologique conventionnel.

La simple biopsie partielle ne peut être réalisée qu’exceptionnellement si la lésion est de grande taille et que l’excision représente un acte chirurgical majeur.

Dans ce cas, elle sera faite sur la partie de la tumeur jugée cliniquement comme la plus caractéristique ou la plus épaisse.

Ce geste n’influence pas défavorablement le pronostic si l’acte thérapeutique est fait rapidement.

Les marges d’exérèse de la pièce opératoire doivent être marquées à l’encre, de préférence avant la fixation.

La pièce est ensuite sectionnée en tranches verticales avec des plans de coupe de 2 mm.

Cette façon de débiter permet d’avoir les informations les plus pertinentes sur la tumeur.

B - COMPTE RENDU HISTOLOGIQUE :

Il doit préciser six critères jugés indispensables :

– le diagnostic de la nature mélanocytaire et de la malignité ;

– l’épaisseur maximale en millimètres selon la méthode de Breslow ;

– l’état des marges d’exérèse ;

– le niveau d’invasion (niveau de Clark) ;

– l’existence ou non d’une régression ;

– l’existence ou non d’une ulcération. D’autres indications, moins importantes, sont utiles : le type histologique et les formes particulières ; l’existence d’une lésion préexistante, d’emboles vasculaires, lymphatiques ou sanguins ; les phases de croissance verticales ou horizontales ; la stroma réaction ; le type cellulaire ; l’activité mitotique.

C - CRITÈRES DU DIAGNOSTIC DE MALIGNITÉ :

Le mélanome est une prolifération maligne des mélanocytes présents le long de la jonction dermoépidermique ou, moins fréquemment, des mélanocytes des nævus pigmentaires.

La démonstration du pigment mélanique intracellulaire est très utile pour la reconnaissance de la nature mélanocytaire de la tumeur.

Reconnaître cette nature peut être difficile dans les mélanomes achromiques.

Les techniques immunohistologiques (protéine S100, anticorps monoclonal HMB45) ont amélioré cette étape de la démarche diagnostique.

Affirmer la malignité repose sur deux sortes de critères.

1- Critères architecturaux :

– La grande taille de la tumeur qui n’est toutefois pas un critère absolu.

– L’asymétrie des limites latérales, mais dans les mélanomes nodulaires celle-ci peut manquer.

L’épidermotropisme va au-delà des limites dermiques de la tumeur.

– L’invasion des couches superficielles du stratum malpighien (épidermotropisme pagétoïde) est le critère majeur de malignité.

– Dans le derme, l’absence d’involution (de maturation) des cellules vers la profondeur et le polymorphisme cellulaire avec plusieurs populations cellulaires différentes, sont d’autres critères de malignité.

– La présence d’éventuels emboles vasculaires ou d’une extension neurotrope est précieuse au diagnostic.

2- Critères cytologiques :

Ils sont moins importants.

La notion d’atypie cellulaire est subjective, les mélanocytes malins sont des cellules pléomorphes.

Les types cellulaires les plus souvent observés sont les types épithélioïde et fusiforme.

Les mélanomes à cellules ballonnisées sont rares ; la présence de mitoses est significative ; celles-ci sont parfois atypiques, mais l’index mitotique est souvent faible dans le mélanome. Les éléments du diagnostic entre nævus et mélanome sont souvent simples.

Il reste des situations difficiles et, dans ces cas, il apparaît fondamental, en particulier chez l’enfant, de faire appel à plusieurs histopathologistes indépendants.

D - TYPES ANATOMOCLINIQUES :

Les mélanomes peuvent être in situ ou invasifs. Les mélanomes invasifs ont une phase de croissance radiale (« non tumorigène ») et/ou une phase de croissance verticale (« tumorigène »).

Les mélanomes in situ et les mélanomes invasifs à phase de croissance radiale peuvent être classés en : SSM, LM, LMM, mélanome lentigineux, ALM ou muqueux, mélanome non classé à croissance radiale.

Les mélanomes à phase de croissance verticale peuvent apparaître sur un type précédent et ils portent le même nom.

Ils peuvent apparaître de novo, auquel cas on leur réserve le terme de « mélanome nodulaire ».

Dans les phases de croissance radiale ou horizontale, les mélanocytes néoplasiques sont intraépidermiques (mélanome in situ) ou dans le derme papillaire (mélanome micro-invasif).

La phase de croissance verticale est définie morphologiquement par l’existence de thèques dermiques plus grosses que la plus grosse thèque intraépidermique, ou la présence de mitoses dans le contingent dermique du mélanome.

Dans la phase de croissance radiale, il n’y a pas de mitose visible dans le contingent dermique du mélanome et les thèques intradermiques sont toujours de taille plus petite que celles présentes dans l’épiderme.

La classification anatomoclinique des mélanomes issue des travaux de Clark (1969) et MacGovern (1973) n’apparaît pas fondamentale en clinique.

Ce n’est pas l’appartenance à telle ou telle variété qui détermine le pronostic de la tumeur et guide le geste thérapeutique.

En effet, la seule information déterminante est la mesure de l’épaisseur tumorale maximale selon Breslow.

D’autres facteurs sont également à prendre en compte (ulcération, régression tumorale).

Malgré leur distinction non fondamentale en histopathologie, ces formes ont des présentations clinique, évolutive et histologique différentes.

Certes, à épaisseur égale, le pronostic apparaît sensiblement identique mais, à partir de la transformation maligne d’un mélanocyte, une épaisseur de 2 mm est atteinte beaucoup plus lentement par un mélanome de Dubreuilh que par un NM.

Cette classification reste donc pertinente pour ces raisons cliniques, pédagogiques et épidémiologiques.

E - FORMES HISTOLOGIQUES RARES :

Le sarcome à cellules claires est en fait un mélanome des parties molles.

Ce mélanome à cellules fusiformes des tendons et des aponévroses a été décrit par Enzinger en 1965.

Il prédomine aux extrémités. Il n’y a pas d’activité jonctionnelle.

La microscopie électronique (présence de mélanosomes dans les cellules tumorales) et les techniques d’immunomarquage ont permis d’affirmer que cette tumeur était un mélanome.

Il existe des variantes de mélanomes que l’on peut individualiser en fonction de leur cytologie (mélanome à cellules fusiformes, mélanome plasmocytoïde, mélanome à cellules ballonnisantes…) ou d’un stroma inhabituel (mélanome desmoplastique, mélanome myxoïde, mélanome ostéogénique) ou par l’interaction avec les tissus adjacents (mélanome neurotrope).

D’autres variantes de mélanomes simulant des lésions mélanocytaires bénignes sont décrites, mais ces lésions frontières ne sont pas reconnues par tous les auteurs : mélanome à déviation minime ou mélanome nævoïde.

Ceci est probablement dû au fait que sont regroupés, sous ce terme ambigu, des nævus et des mélanomes.

Les mélanomes sur nævus bleu ou sur mélanose dermique (nævus ophtalmomaxillaire d’Ota) à développement intradermique sont diagnostiqués souvent tardivement.

L’existence de foyers hémorragiques ou de nécrose sont plus évocateurs que les atypies cellulaires difficiles à mettre en évidence sur des cellules tumorales fortement pigmentées.

Les mélanomes spitzoïdes ou mélanomes se développant sur nævus de Spitz, observés chez l’enfant et l’adulte jeune, sont de diagnostic extrêmement difficile.

Les critères de malignité retenus sont l’absence de maturation en profondeur, la présence de mitoses atypiques dans les couches les plus profondes du derme.

Mais il apparaît souvent nécessaire de faire appel à plusieurs lecteurs indépendants.

F - HISTOPRONOSTIC :

Le diagnostic histologique de mélanome étant posé, il est essentiel de préciser les marqueurs histopronostiques qui sont de première importance.

1- Épaisseur :

L’épaisseur tumorale selon Breslow ou « indice de Breslow » est le paramètre le plus reproductible.

C’est un facteur indépendant, prédictif du risque de récidive et de décès.

Il existe une corrélation quasi linéaire entre l’épaisseur tumorale et le délai moyen de survie.

Diverses propositions ont été faites, définissant des groupes pronostiques dont les bornes étaient le plus souvent 0,75, 1,5, 2 et 4 mm.

Les études les plus récentes semblent démontrer que la relation entre épaisseur et survie est progressive et linéaire pour les mélanomes inférieurs à 6 mm.

Au-delà, cette progression du risque relatif de décès n’augmente pas de façon linéaire. Les bornes en épaisseur les plus utilisées apparaissent être 1, 2 et 4 mm.

Les niveaux d’invasion de Clark et Mihm sont basés sur le concept de franchissement de « barrières anatomiques ».

Il est parfois difficile de distinguer un niveau II d’un niveau III, et un niveau III d’un niveau IV.

Ce paramètre a une valeur pronostique bien moins établie que l’épaisseur de Breslow.

Sa valeur pronostique apparaît toutefois intéressante pour les mélanomes de faible épaisseur (inférieure à 1 mm).

2- Ulcération :

Définie histologiquement par une destruction de l’épiderme par des cellules tumorales, elle a une valeur péjorative.

Ce phénomène apparaît être un facteur pronostique indépendant.

L’ulcération et l’épaisseur de Breslow semblent être les paramètres histopathologiques les plus intéressants.

3- Régression :

La régression histologique est un facteur pronostique difficile à évaluer car sa définition varie selon les études.

Elle peut être classée comme faible, moyenne ou importante.

Toutefois, elle correspond à des critères histologiques bien définis : dépigmentation de la basale épidermique dépourvue de proliférations mélanocytaires, angiogenèse dermique, infiltrat inflammatoire du derme, lymphocytaire et macrophagique avec de nombreux mélanophages, fibrose dermique.

La régression minore souvent l’indice de Breslow.

Cet indice peut ainsi être considéré comme plus faible qu’il ne le serait en réalité s’il n’y avait pas eu de régression.

4- Autres facteurs histopronostiques de moindre importance :

– L’index mitotique (nombre de mitoses/mm2 à l’objectif X 40) est de peu d’intérêt en pratique.

– La présence d’une invasion vasculaire (vaisseaux sanguins et lymphatiques) est péjorative.

Les termes de récidives locales, satellites (dans un rayon de moins de 5 cm autour de la tumeur), en transit, ont la même valeur pronostique, à savoir une extension lymphatique régionale, et les distinguer apparaît sans valeur.

G - MARQUEURS IMMUNOHISTOLOGIQUES :

Les cellules du mélanome expriment un certain nombre d’antigènes ou élaborent des substances dont l’identification est facilitée par des techniques immunohistochimiques.

Toutefois, il n’existe aujourd’hui aucun immunomarquage spécifique du mélanocyte et encore moins de la cellule du mélanome.

Les techniques immunohistologiques sont applicables aux coupes déparaffinées.

Elles ont essentiellement une valeur diagnostique et non pronostique.

Il faut toujours utiliser une batterie d’anticorps (vimentine, protéine S100, HMB45, kératine, EMA, panleucocytaire).

Les marquages négatifs sont utiles pour le diagnostic différentiel :

– panleucocytaire : lymphome ;

– kératine, EMA : marqueurs épithéliaux pour les différencier des carcinomes, en sachant que les mélanomes peuvent être occasionnellement focalement positifs.

En cas de tumeur mélanocytaire, on observe fréquemment des marquages positifs avec la vimentine (qui marque toutes les tumeurs conjonctives et quelques carcinomes peu différenciés).

Les cellules mélanocytaires bénignes ou malignes expriment la protéine S100, mais également les cellules nerveuses ainsi que les cellules de Langerhans.

Le marquage par l’anticorps monoclonal HMB45 peut être intéressant.

Cet anticorps révèle un antigène des prémélanosomes qui est rarement exprimé par les mélanocytes de la peau normale.

L’anticorps HMB45 marque les mélanocytes de l’héliodermie, les contingents jonctionnels et dermiques superficiels des nævus usuels et des nævus de Clark (dysplasiques).

Il peut être exprimé par le contingent dermique des nævus de Spitz et nævus bleus cellulaires.

Il marque les cellules mélanocytaires malignes, en particulier les mélanomes des tissus mous (sarcome à cellules claires).

Les mélanomes desmoplastiques sont en règle générale HMB45 négatifs.

Ces immunomarquages sont également utiles pour rechercher des micrométastases achromiques au sein des structures ganglionnaires dans les pièces d’adénectomie ou de curage.

L’anticorps HMB45 a l’avantage sur l’antiprotéine S100 de ne pas réagir avec les cellules interdigitées ganglionnaires. L’apport diagnostique du marqueur de prolifération Ki67 (MIB1) n’est pas évalué à ce jour.

H - MÉTASTASES GANGLIONNAIRES :

L’affirmation de la nature maligne et l’origine mélanocytaire de l’adénopathie reposent sur l’examen histologique.

Il faut au moins une coupe passant par le centre de chaque ganglion.

Il faut indiquer le nombre de ganglions examinés et le nombre de ganglions envahis, les ruptures capsulaires.

Depuis 1988, certains auteurs recommandent de préciser le nombre de ganglions de plus de 3 cm (auparavant, la taille de 5 cm devait être indiquée).

Les études récentes semblent montrer que la taille des ganglions envahis n’a aucune influence sur la survie globale.

Cependant, le nombre de ganglions envahis apparaît être un élément de grande valeur pour la survie globale (et le délai sans récidive).

Les groupes de risque peuvent être répartis en : un ganglion atteint, deux à quatre ganglions, plus de quatre.

Bilan initial après le diagnostic :

Le bilan initial d’un mélanome apparemment primitif exige un examen clinique complet.

Son objectif est triple :

– la détection d’un deuxième mélanome : la fréquence des mélanomes multiples varie de 1,2 à 5,3 % ; le deuxième mélanome est souvent découvert de façon concomitante au premier (19 à 39 % des cas) ou dans l’année qui suit, mais le risque vis-à-vis d’un deuxième mélanome reste significatif au-delà de 10 ans.

Le risque de mélanomes multiples est plus élevé chez les malades ayant eu un mélanome à un âge précoce, qui sont atteints de nævus atypiques ou qui ont une histoire familiale documentée de mélanome.

Dans ce dernier cas, la proportion de mélanomes multiples varie de 13,8 à 50 % selon les séries ;

– l’initiation à l’autosurveillance ;

– le diagnostic de métastases : en cas de mélanome primitif isolé, la plupart des études soulignent qu’il n’y a pas d’indication à la réalisation d’explorations complémentaires.

Certains auteurs réalisent une échographie abdominale et une radiographie du thorax, avec comme argumentation la constitution d’une imagerie de référence et le dépistage d’image fortuite (détection d’anomalie bénigne ou maligne).

Mais la valeur de ces examens, en tant qu’imagerie de référence, est discutée et peut déboucher sur des compléments d’exploration invasifs.

Une échographie des aires ganglionnaires superficielles peut être utilisée en cas de doute du clinicien, mais cette technique n’apparaît pas validée.

Il en est de même de la lymphoscintigraphie ganglionnaire permettant de localiser les aires ganglionnaires de drainage des mélanomes situés sur les régions médianes (tête, cou, tronc), mais cette technique n’est intéressante que si un curage prophylactique est envisagé dans le cadre d’une étude prospective.

L’étude du ganglion « sentinelle », qui peut être identifié à l’aide d’un colorant vital ou par un colloïde marqué, est également en cours d’évaluation.

La découverte d’une métastase ganglionnaire ou à distance justifie des explorations complémentaires.

En effet, 10 % des métastases asymptomatiques à distance sont découvertes au moment du diagnostic d’atteinte ganglionnaire.

Mais il n’y a pas d’attitude consensuelle sur le type d’examens à réaliser.

Les examens scanographiques semblent les plus adaptés.

Au terme de ce bilan initial, il importe de déterminer le stade évolutif selon une classification à visée pronostique et thérapeutique.

Classifications :

Les cinq principales classifications internationales différentes proposées pour définir les stades cliniques des mélanomes sont les suivantes :

– classification du MD Anderson, utilisée surtout pour les travaux consacrés aux thermochimiothérapies des membres et actuellement moins employée ;

– classification en trois stades principalement utilisée en Europe.

Le système original de Goldsmith (1979) a été modifié en 1993 par Mastrangelo ;

– classification de l’Union internationale contre le cancer TNM UICC (1978) actuellement peu utilisée ;

– classification TNM de l’American Joint Committee on Cancer (1983).

Ces deux dernières classifications ont été regroupées en une classification de l’Union internationale contre le cancer et de l’American Joint Committee on Cancer (1992) qui est la classification la plus utilisée dans la littérature.

À partir de cette dernière classification, une nouvelle classification vient d’être proposée par Buzaid et al, tenant compte des principaux facteurs cliniques, histopronostiques, d’évolutivité, et qui semble la plus cohérente :

– épaisseur de Breslow avec les bornes 1, 2, 4 mm ;

– présence ou absence d’ulcération ;

– présence ou absence de métastases lymphatiques, régionales (satellites, microsatellites, en transit) ;

– présence ou absence de ganglions atteints ;

– présence ou absence de métastases à distance.

Cette classification ne tient pas compte du niveau de Clark.

Facteurs pronostiques :

Les principaux facteurs pronostiques sont histopathologiques et cliniques.

Des tables intégrant plusieurs facteurs pronostiques ont été validées sur des séries indépendantes.

A - FACTEURS HISTOLOGIQUES :

Dans la majorité des études, l’indice de Breslow est considéré comme le paramètre pronostique le plus fiable, indépendant, reproductible.

D’autres facteurs de moindre importance sont également retenus :

– l’ulcération considérée comme un facteur indépendant ;

– la régression tumorale qui peut fausser la mesure de l’indice de Breslow (sous-estimation) ;

– dans les mélanomes fins (inférieurs à 1 mm), le niveau de Clark aurait une valeur pronostique indépendante prédictive du risque de récidive et de décès. Mais cette valeur est faible ;

– les marqueurs moléculaires de progression suscitent de nombreux travaux et permettent d’espérer des progrès dans le dépistage de groupes à risque de progression (marqueurs de prolifération, oncogènes, antioncogènes, molécules d’adhésion, gangliosides…), mais aucun n’a actuellement fait l’objet de preuves incontestables de son utilité pratique à ce jour.

B - FACTEURS CLINIQUES :

Le sexe masculin, l’âge avancé, la topographie en régions axiale, acrale, seraient des facteurs de mauvais pronostic indépendants.

Cependant, analysée de façon plurifactorielle, la valeur pronostique de ces paramètres cliniques paraît faible après prise en compte de l’épaisseur de Breslow.

C - FACTEURS HORMONAUX :

Les facteurs hormonaux analysés sur des études rétrospectives semblent n’intervenir que faiblement sur le pronostic.

Le pronostic du mélanome au cours d’une grossesse ne semble pas modifié, les grossesses ultérieures n’aggravent pas le pronostic du mélanome qui vient d’être opéré.

La contraception hormonale et l’hormonothérapie de substitution de la ménopause n’ont pas d’influence sur le pronostic.

D - ÉVOLUTION :

Le risque évolutif des mélanomes cutanés primitifs est la survenue de métastases.

Le taux de survie, tous mélanomes confondus, à 5 et 10 ans, varie de 74 à 86 % selon les études.

L’évolution peut se faire vers une récidive locorégionale (cutanée ou ganglionnaire) ou vers la constitution de métastases viscérales qui ne sont pas nécessairement précédées d’une récidive locorégionale.

Les premières métastases peuvent être viscérales dans 18 à 27 % des cas.

Les localisations des premières récidives à type de métastases à distance sont, par ordre de fréquence décroissante : pulmonaires (33-44 %), cérébrales ou atteinte du système nerveux central (17-22 %), hépatiques (7-14 %) et osseuses (7-8 %).

Au stade locorégional, la maladie reste accessible à des traitements efficaces.

Au-delà, les chances d’un traitement curatif sont quasi nulles, d’où l’intérêt du suivi des malades opérés d’un mélanome primitif.

Les délais et fréquences de survenue d’une première métastase sont significativement corrélés à l’indice de Breslow.

La survenue d’une première métastase est d’autant plus précoce que la tumeur est épaisse et, dans ce cas, la probabilité du décès est maximum entre la deuxième et la troisième année postopératoire.

Dans les tumeurs minces, les métastases sont plus rares et plus tardives.

Dans tous les cas, des métastases tardives, au-delà de 10 ans, peuvent survenir.

Souvent, à l’échelon individuel, nous sommes incapables de prédire fiablement l’évolution et nous avons tous des exemples de tumeurs minces qui ont métastasé et de tumeurs épaisses qui n’ont pas métastasé.

Au stade de l’extension métastatique ganglionnaire, le pronostic est lié au nombre de ganglions envahis et trois sous-populations de pronostic différent sont distinguées : un ganglion envahi, deux à quatre et plus de quatre ganglions envahis.

En fonction de ces caractéristiques, la survie globale à 5 ans s’échelonne de 14 à 79 %.

La taille des ganglions ne semble pas intervenir de façon significative dans le pronostic.

Au stade des métastases à distance, le pronostic du mélanome est sombre, avec moins de 10 % de survie à 5 ans.

La survie médiane est entre 6 et 9 mois. Le nombre de sites métastatiques et l’intervalle libre entre la tumeur et les métastases ont une grande valeur pronostique.

La survie médiane est de 7 mois chez les patients ayant un seul site métastatique, 4 mois avec deux sites et 2 mois avec au moins trois sites.

Les atteintes cutanées ou ganglionnaires sont associées à une survie plus prolongée que les atteintes viscérales.

Surveillance :

La surveillance instituée après traitement du mélanome primitif a pour objectif la détection précoce d’une métastase cutanéoganglionnaire locorégionale ou à distance, ou viscérale.

Cette détection précoce permettra la mise en oeuvre de mesures thérapeutiques plus précocement qu’elles n’auraient été instituées sans surveillance régulière.

Certains auteurs, soulignant la pauvreté des résultats thérapeutiques actuels des mélanomes métastatiques, pensent que la recherche acharnée de métastases par des bilans sophistiqués et répétés est coûteuse et sans intérêt.

D’autres font remarquer que le traitement chirurgical de métastases locorégionales peut être suivi de guérison et que des rémissions de longue durée ont été observées après traitement de métastases viscérales isolées.

En outre, cette surveillance est indispensable pour dépister un deuxième mélanome.

La fréquence de la surveillance est également diversement appréciée.

Certains auteurs soulignent que les métastases de mélanome grossissent très vite et conseillent des intervalles de surveillance inférieurs à 3 mois.

Par ailleurs, 75 à 80 % des premières récidives sont locales ou locorégionales.

Une étude a montré que 47 % des métastases ganglionnaires et 72 % des récidives cutanées locales sont découvertes par le malade lui-même.

Compte tenu de ces données, les tests de surveillance se limitent en pratique à l’examen clinique.

Les autres examens (radiographie du thorax, échographie des chaînes ganglionnaires ou viscérales, tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique nucléaire) ne sont réalisés qu’en cas de point d’appel clinique.

Ces tests ne sont par ailleurs performants (compte tenu de la croissance rapide des métastases) que s’ils sont faits fréquemment.

Une surveillance à vie est conseillée car au-delà de la cinquième année, le risque de récidive se stabilise mais ne devient pas nul, quelle que soit l’épaisseur du mélanome initial.