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Pneumologie
Médiateurs biologiques de l’inflammation pulmonaire
Cours de pneumologie
 

 

Introduction :

L’implication de molécules pro-inflammatoires dans la physiopathologie respiratoire a été démontrée au cours des trois dernières décennies, au fur et à mesure de l’identification de ces molécules.

Plusieurs dizaines de médiateurs biologiques interviennent dans l’inflammation pulmonaire.

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En envisager une revue exhaustive est impossible et inutile.

Cet article focalise sur des exemples mettant en évidence l’évolution des méthodes et des concepts, l’extension des situations concernées et les perspectives thérapeutiques ; il est délibérément limité à des références très récentes.

L’inflammation pulmonaire et la contribution de ces médiateurs biologiques ont été démontrées dans les maladies interstitielles pulmonaires ; ce concept a été étendu à l’asthme et à la mucoviscidose, puis au syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, aux infections et à la transplantation, enfin plus récemment à l’hypertension artérielle pulmonaire primitive, à la bronchite chronique et à l’emphysème, au cancer et à la bronchodysplasie pulmonaire.

Dans le même temps, les méthodes d’étude ont évolué du simple dosage d’une molécule à la détection simultanée de l’expression de plusieurs centaines de ces médiateurs ; les modèles animaux se sont développés.

Longtemps apanage des cellules immunitaires, les médiateurs de l’inflammation sont le produit de toutes les cellules bronchopulmonaires.

Enfin, les perspectives thérapeutiques sont restées dominées par l’efficacité extraordinaire des glucocorticoïdes dans le contrôle de la production des médiateurs biologiques de l’inflammation pulmonaire.

Ce n’est que récemment que l’accumulation d’informations physiopathologiques et les développements des biotechnologies permettent d’envisager de cibler le traitement sur l’un ou l’autre de ces médiateurs biologiques de l’inflammation pulmonaire.

Médiateurs biologiques de l’inflammation pulmonaire :

D’année en année, le nombre de médiateurs pro-inflammatoires s’accroît.

Des molécules à fonction clairement établie et indépendante de l’inflammation, s’avèrent, spontanément ou dans certains contextes, pro-inflammatoires (il en est ainsi des protéines du surfactant).

Le paradigme des médiateurs pro-inflammatoires pulmonaires est représenté par les cytokines.

Les cytokines comprennent l’ensemble des interleukines (IL), le tumor necrosis factor (TNF) a et l’interféron c, et sont avant tout produites par les lymphocytes et les phagocytes mononucléés (monocytes et macrophages) après stimulation.

En pratique, elles s’avèrent produites par plusieurs autres types cellulaires.

Si l’interleukine 1 et le TNF a amplifient globalement la réponse inflammatoire et immunitaire, d’autres cytokines telles que l’interleukine 2 et l’interleukine 4 modulent exclusivement la réponse lymphocytaire. Une vingtaine d’interleukines ont ainsi été décrites.

De nouvelles cytokines sont régulièrement reconnues, ainsi l’endothéline 1, médiateur généralement considéré comme exclusivement responsable de la migration des cellules musculaires lisses et de la vacoconstriction, et en fait pro-inflammatoire.

Il en est de même de facteurs de croissance initialement limités à leur rôle de contrôle de l’hématopoïèse.

Ainsi, le granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) peut être sécrété par des cellules épithéliales et attirer et activer les macrophages, jouant ainsi un rôle dans l’histiocytose X langheransienne et la protéinose alvéolaire.

Recoupant la famille des cytokines, celle des chémokines a été progressivement démembrée. Définies par leur fonction d’attraction des leucocytes, il en existe plus de 40.

Parmi ces chémokines, l’interleukine 8 appartient aussi à la famille des interleukines.

La migration cellulaire mise en jeu par les chémokines implique l’intervention de molécules dites d’adhésion, exprimées à la surface des cellules dont les formes solubles, comme le soluble intercellular adhesion molecule (sICAM)-1, sont pro-inflammatoires.

Ainsi ICAM-1 est exprimé sur les cellules épithéliales dans l’asthme, et libéré dans les voies aériennes conduisant à l’attraction de neutrophiles.

Parallèlement, les sélectines (E et P) exprimées sur les cellules sont sécrétées, et interviennent dans la fibrose induite par la bléomycine.

D’autres molécules ayant une propriété d’adhésion (ou lectines), les collectines, initialement impliquées dans l’opsonisation d’agents infectieux, sont aussi pro-inflammatoires.

Parmi celles-ci, les protéines A et D du surfactant ont vu leur fonction évoluer de la simple régulation de la fonction mécanique de l’alvéole, à un rôle dans l’inflammation pulmonaire, étendant encore le spectre des médiateurs pro-inflammatoires.

Toujours dans le domaine des molécules anti-infectieuses, parmi les défensines, petits peptides impliqués dans la défense muqueuse antibactérienne, les défensines a produites par les neutrophiles stimulent la synthèse de cytokines et amplifient la réaction inflammatoire.

Les défensines interviennent aussi en inhibant l’activité des antiélastases ; l’élastase des neutrophiles, à son rôle initial de destruction de la trame parenchymateuse pulmonaire, s’est vu ajouter un rôle proinflammatoire chémotactique et activant les neutrophiles.

Tous ces médiateurs sont de nature peptidique ou protéique, mais des molécules plus simples interviennent, par exemple les dérivés de l’acide arachidonique, qu’il s’agisse des leucotriènes C4 (LTC4) ou des prostaglandines (PGI2), dans l’attraction de cellules inflammatoires.

Les médiateurs les plus simples, comme les radicaux libres et le monoxyde d’azote (NO), sont des intermédiaires dans la réaction inflammatoire, produits par des cellules activées, et capables d’interagir avec l’ensemble des étapes intracellulaires décrites plus loin ; par exemple le NO induit l’expression de chémokine par l’épithélium dans un modèle expérimental d’asthme.

Dans ce contexte simplifié, la mise en évidence de certains de ces médiateurs a été une surprise.

S’il apparaît logique que la forme soluble de récepteurs de cytokine pro-inflammatoire ait une fonction anti-inflammatoire, certaines cytokines ont une action directement anti-inflammatoire comme l’interleukine 10, d’autres sont ambivalentes comme l’interleukine 4 et l’interleukine 6.

Les formes solubles des récepteurs du TNF a bloquent l’action de cette cytokine, conduisant à des perspectives thérapeutiques.

L’interleukine 10 est le chef de file des cytokines anti-inflammatoires désactivant les phagocytes mononucléés et les lymphocytes T Th1 en diminuant la sécrétion d’interleukine 2 et d’interféron c.

L’interleukine 4 produite par les lymphocytes Th2 module la fonction de ces mêmes Th2 et la maturation des lymphocytes B vers la production d’immunoglobulines (Ig) E, parallèlement, elle inhibe les phagocytes mononucléés.

De même, l’interleukine 6 diminue la production d’interleukine 1 et de TNF a ; longtemps considéré comme le principal médiateur de la réaction inflammatoire, l’IL 6 apparaît actuellement comme un puissant anti-inflammatoire alors que l’ambivalence du transforming growth factor (TGF) b est connue depuis longtemps.

L’IL 1ra (IL 1 receptor antagonist) tient une place à part, homologue de l’IL 1a et de l’IL 1b, probablement divergent d’un gène ancestral, il bloque l’action de l’IL 1a et de l’IL 1b par inhibition compétitive avec leur récepteur sans engager la signalisation intracellulaire.

La fonction de ces médiateurs n’est pas restreinte au contrôle de l’inflammation pulmonaire.

Leur rôle dans la croissance et la différenciation est souligné dans l’analyse des interactions entre cellules épithéliales et fibroblastes au cours de la réparation alvéolaire, par exemple dans le modèle de la fibrose induite par la bléomycine.

Les cellules épithéliales libèrent du TGF b et du platelet derived growth factor (PDGF) qui régulent la prolifération des fibroblastes et la production de molécules matricielles.

Récemment, des fonctions plus inattendues ont été décrites, ainsi l’IL 1b et le TNF a sont capables d’inhiber la formation osseuse et de stimuler la résorption osseuse.

Au cours de la mucoviscidose, les épisodes infectieux sont associés à une augmentation des taux sériques de TNF a et d’IL 1, et, simultanément, une augmentation de la déoxypyridinoline (marqueur de destruction osseuse) et une diminution de l’ostéocalcine (marqueur de construction osseuse), les épisodes infectieux interviennent probablement dans la progression de l’ostéoporose de la mucoviscidose et, probablement, au cours des autres bronchopneumopathies chroniques obstructives.

Enfin, il existe d’importantes interactions entre les médiateurs de l’inflammation, par exemple, la protéine A du surfactant augmente la réactivité des macrophages à l’interféron c mais n’induit pas la production de monoxyde d’azote par les macrophages s’ils ne sont pas activés par l’interféron c.

Certaines de ces interactions sont surprenantes ; l’interféron c, médiateur pro-inflammatoire peut induire la production d’interleukine 12, avec une action antiinflammatoire modulant la réaction allergique dans un modèle expérimental.

Cellules sécrétrices des médiateurs de l’inflammation pulmonaire :

Initialement, les lymphocytes, les phagocytes mononucléés, et les polynucléaires étaient les principales cellules sécrétrices de médiateurs pro-inflammatoires.

D’abord surprenant, le rôle des cellules épithéliales dans la production de tous les médiateurs biologiques de l’inflammation apparaît aujourd’hui central à de nombreuses situations pathologiques.

En particulier, les cellules épithéliales bronchiques disposent d’une machinerie cellulaire aussi sophistiquée que les cellules immunocompétentes.

La réponse lymphocytaire T auxiliaire (CD 4) est actuellement considérée comme polarisée entre des lymphocytes Th1 sécrétant de l’IL 2, de l’interféron c et du TNF a, tournés vers l’amplification de la réponse lymphocytaire T, et des lymphocytes Th2 sécrétant de l’IL 4, 5, 6, 10, 13, tournés vers la réponse humorale, entre autres la réponse IgE.

Rapidement d’autres cellules, telles que les fibroblastes, se sont avérées capables de produire des médiateurs pro-inflammatoires.

Au sein de l’appareil respiratoire, des cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales sont les dernières venues dans le monde de la sécrétion de médiateurs proinflammatoires.

Par exemple, les cellules musculaires lisses bronchiques humaines expriment de l’IL 6 sous l’effet du TNF a amplifiant l’inflammation locale ; les cellules endothéliales sont capables de produire des chémokines.

Mode d’action des médiateurs de l’inflammation pulmonaire :

Les médiateurs pro-inflammatoires agissent par des voies de signalisation membranaires et intracellulaires souvent communes, en tout état de cause organisées de façon similaire.

Les principes généraux peuvent être illustrés à travers deux exemples : le nuclear factor (NF)-jB et la voie d’activation du TGF b. NF-jB est responsable d’une augmentation de la transcription, c’est-à-dire de la copie d’acide désoxyribonucléique (ADN) en acide ribonucléique (ARN) messager, conduisant à la production de protéines.

Il intervient dans le contrôle de l’expression de nombreuses molécules pro-inflammatoires telles que ICAM-1, la NO synthase inductible, la cyclo-oxygénase 2, l’IL 1b, le TNF a, l’IL 6 et l’IL 8.

L’activité de NF-jB est contrôlée entre autres par le TNF a ; NF-jB est une molécule intracellulaire qui joue un rôle critique dans l’induction, l’amplification et la réponse aux médiateurs pro-inflammatoires.

Il intervient ainsi dans la plupart des maladies respiratoires impliquant des médiateurs pro-inflammatoires où son activation peut alors être détectée.

Pour simplifier, le TNF a se lie à son récepteur membranaire ; cette interaction s’accompagne d’une phosphorylation qui induit l’activation d’une série de protéines qui vont conduire à l’inactivation d’une protéine qui retient NF-jB à l’intérieur du cytoplasme.

Cette protéine ou I-jB est dégradée, permettant au NF-jB d’être localisé à l’intérieur du noyau, de se lier à l’ADN, et d’activer la transcription des gènes des molécules qu’il contrôle.

L’IL-1b a, à travers son récepteur spécifique, la même action que le TNF, de même que les endotoxines.

On peut mettre ainsi en évidence une activation de NF-jB dans l’ensemble des maladies respiratoires impliquant des médiateurs proinflammatoires, une partie de l’action anti-inflammatoire des corticoïdes est liée à l’inhibition de l’activation de NF-jB.

Le TGF b a une action similaire, mais plus vaste.

TGF b se lie à des récepteurs membranaires spécifiques, qui vont induire ensuite une cascade d’activation de molécules, induisant la transcription de gènes, dont certains induisent ou bloquent la prolifération cellulaire.

Une partie de la spécificité de l’action du TGF b dépend du récepteur avec lequel il se lie.

En effet, selon les cellules et le contexte moléculaire, le TGF b peut rencontrer au moins deux types de récepteurs qui vont conduire à des signaux intracellulaires différents.

Par exemple, le TNF a et l’interféron c sont capables de modifier le contexte intracellulaire, et de moduler la réponse cellulaire au TGF b.

Principales maladies concernées par l’intervention des médiateurs de l’inflammation :

Une revue rapide met en évidence l’évolution des concepts.

L’inflammation reste un des points pivots de la plupart des maladies interstitielles pulmonaires.

Même dans la fibrose pulmonaire avancée, il reste une part inflammatoire avec accumulation de lymphocytes T activés.

L’asthme est caractérisé par une inflammation bronchique, avec libération locale de nombreux médiateurs pro-inflammatoires.

La mucoviscidose a vu émerger un rôle central pour les cellules épithéliales avec libération d’IL 8 et les interactions entre médiateurs pro-inflammatoires et protéases, même en l’absence d’infection ; ainsi, l’augmentation de la protection antiprotéasique bloque la production d’IL 8.

Dans les bronchopneumopathies chroniques obstructives, il existe un phénomène inflammatoire, en partie entretenu par la fumée de cigarette, qui est à elle seule capable d’induire l’expression d’IL 1b et de sICAM-1.

Dans la pathologie bronchique (asthme, mucoviscidose, bronchopneumopathie chronique obstructive), les infections sont importantes par leur interaction avec les médiateurs de l’inflammation.

Le virus respiratoire syncytial interfère avec les cellules épithéliales, les macrophages, les polynucléaires neutrophiles éosinophiles et les cellules NK.

De même, l’infection par rhinovirus induit l’expression de l’IL 8 et de G-CSF par les cellules épithéliales après infection expérimentale chez l’homme, il est vraisemblable que cette réponse pro-inflammatoire soit responsable des symptômes généraux.

Enfin, au cours de rejet de greffe pulmonaire, les médiateurs pro-inflammatoires sont activement impliqués.

Méthodes d’étude :

L’hétérogénéité des situations cliniques a conduit au développement de modèles animaux. Dans un premier temps, de nombreux systèmes ont été utilisés, le plus utilisé restant la fibrose expérimentale induite par la bléomycine.

Puis, est intervenue la dissection plus fine des intervenants moléculaires, par l’inactivation ou la surexpression de gènes dans des souris transgéniques.

C’est ainsi que les souris exprimant en excès le gène de l’endothéline 1, présentent une fibrose pulmonaire et une accumulation de lymphocytes.

La dissection est affinée par l’étude des souris knock-out chez lesquelles un gène est inactivé.

Ainsi, des souris dont le gène de l’IL 4 est inactivé, ne développent pas d’asthme (ou du moins pas d’hyperréactivité bronchique ou d’inflammation bronchique spécifique d’un allergène).

Les molécules proinflammatoires peuvent être dosées dans le sang ou dans le lavage bronchoalvéolaire.

Rapidement, leur expression a été analysée par biologie moléculaire.

Très récemment, les techniques du transcriptome permettent d’analyser simultanément de nombreux gènes.

En utilisant de telles méthodes dans le modèle de fibrose à la bléomycine, chez des souris normales ou ayant le gène de l’intégrine b6 inactivé, il est possible de distinguer les gènes surexprimés dans la composante inflammatoire (signal transducer and activator of transcription [STAT]1, récepteur du GM-CSF, monocyte inhibitor peptide [MIP]1c…), et ceux surexprimés dans la composante fibrosante (ostéopontine, stromélysine, ténascine c…).

Une telle étude est beaucoup plus puissante que celle qui avait pu être réalisée jusque-là, puisqu’au lieu d’étudier un seul gène, elle permet d’étudier les modifications de l’expression de 470 gènes.

En utilisant les mêmes méthodes, l’exposition des pneumocytes à Pseudomonas aeruginosa induit l’expression de MIP1, et implique la voie de l’activation de l’interféron.

Génomique et médiateurs de l’inflammation pulmonaire :

Les maladies respiratoires à composantes inflammatoires prédominantes ne sont pas héréditaires monogéniques ; au cours de certaines, telles que l’asthme, il existe vraisemblablement une prédisposition multigénique.

Les gènes des médiateurs biologiques de l’inflammation sont des candidats séduisants ; leur grand nombre rend les approches aléatoires voire erratiques.

Les polymorphismes génétiques qui sont recherchés, peuvent être dans la région codante ou dans la zone de contrôle de la transcription (ou région promotrice).

Le modèle en est l’association entre le polymorphisme de la zone de régulation de la transcription du TNF a et les formes neurologiques du paludisme.

Les sujets porteurs d’un allèle particulier, situé 308 paires de bases avant la zone d’initiation de la transcription du TNF a sont susceptibles, lors de l’acquisition du paludisme, de développer des formes neurologiques (plus graves).

Dans le domaine pulmonaire, la fibrose pulmonaire idiopathique est un exemple d’association avec des polymorphismes génétiques de la région codante et de la région promotrice.

En effet, le risque de fibrose est augmenté chez les individus porteurs d’un polymorphisme du gène de l’antagoniste du récepteur de l’IL 1 (IL 1ra) dans l’un des exons de la séquence codante, et un polymorphisme du promoteur du TNF a.

La logique de l’association entre fibrose pulmonaire et polymorphisme de l’IL 1ra est complexe.

Elle présuppose que la différence d’un nucléotide, dans un exon de la région codante, module l’expression ou la fonction d’une molécule anti-inflammatoire dont la production locale n’est pas différente au cours de la fibrose pulmonaire des témoins.

En ce qui concerne le TNF a, les choses paraissent plus simples, l’allèle associé à la fibrose est lié à une transcription plus importante du gène du TNF a dont la production locale est élevée au cours des fibroses pulmonaires idiopathiques.

Paradoxalement, il n’a pas été observé d’association entre l’asthme et le même polymorphisme du TNF a, ni d’association entre le polymorphisme de l’IL 1ra et la sarcoïdose, non plus que de polymorphisme du gène de l’IL 1b et la sarcoïdose, alors même que la synthèse de l’IL 1ra est diminuée, et celle d’IL 1b augmentée au cours de la sarcoïdose.

Il existe un lien entre polymorphisme de la région promotrice du TNF a, et gravité des bronchopneumopathies chroniques obstructives.

Ce polymorphisme n’est pas associé au risque de bronchopneumopathie chronique obstructive mais, parmi les malades porteurs d’une bronchopneumopathie chronique obstructive, il est associé à la sévérité de la maladie.

Dans le même esprit, la gravité (évaluée par la dégradation des paramètres fonctionnels respiratoires) de l’atteinte pulmonaire de la mucoviscidose, est associée à un allèle du TGF b, lui-même associé à une sécrétion élevée de ce médiateur dans des conditions expérimentales.

La gravité (attestée par la nécessité d’une oxygénothérapie ou d’une ventilation mécanique) des bronchiolites à virus respiratoire syncytial (VRS) est associée à un polymorphisme dans la zone promotrice du gène de l’IL 8, en cohérence avec un taux de sécrétion plus élevé de cette cytokine par les leucocytes stimulés par du hipopolysaccharide.

C’est dans l’asthme que le plus d’études ont été menées.

Elles sont complexes, car le polymorphisme génétique peut être lié à des aspects phénotypiques différents, par exemple : la maladie asthmatique, sa sévérité, l’hyperréactivité bronchique, l’atopie, la réponse allergique cutanée, ou enfin le taux sérique d’IgE.

Le fond génétique ethnique complique considérablement les analyses, et empêche de dégager une vision simple des bases génétiques de la maladie asthmatique.

Il est néanmoins possible de focaliser sur les voies moléculaires les plus importantes et leur lien avec le taux d’IgE.

Ainsi, un polymorphisme de l’IL 4, l’IL 13, l’IL 4R et STAT 6 est associé avec le contrôle du taux sérique d’IgE.

On voit apparaître le premier polymorphisme d’un médiateur intracellulaire du signal, STAT 6, qui interagit avec le récepteur de l’IL 4 dans la signalisation de l’IL 4 et de l’IL 13. STAT 6 est un intermédiaire à la fois dans la synthèse d’IgE par les lymphocytes B, et dans le contrôle de cette synthèse par les lymphocytes T.

Enfin, il existe un polymorphisme dans la région promotrice du gène de la LTC4 synthase indispensable à la synthèse de la leucotriène E4 (LTE4) à partir de l’acide arachidonique.

Un allèle est associé à l’asthme intolérant à l’aspirine en cohérence avec une production de LTE4 dans les urines, sous l’effet d’aspirine en spray nasal augmenté.

L’importance de l’association d’un polymorphisme génétique avec la prédisposition à une maladie ou à certaines formes graves de cette maladie, d’une association de tels polymorphismes avec la sensibilité à des médicaments ou au contraire l’intolérance à des médicaments, sont les grandes lignes de ce qui peut être tiré très rapidement des avancées dans la connaissance du génome humain.

Les polymorphismes les plus intéressants sont les polymorphismes d’un nucléotide autrement appelé single nucleotide polymorphism (SNP) ; il en existe plusieurs millions.

Si leur utilisation dans le domaine de la pharmacogénomique (prédisposition à la sensibilité ou à l’intolérance à un médicament) est très certainement intéressante, leur utilisation dans la détermination de la prédisposition à une maladie pose des problèmes éthiques considérables.

Il est aussi possible d’approcher les bases génétiques de la maladie asthmatique en analysant l’association avec des régions chromosomiques significatives, permettant alors de cibler de nombreux gènes : IL 4, IL 13, IL 5, IL 9, IL 12R (récepteur de l’interleukine 12), STAT 5, STAT 6, par exemple.

Perspectives thérapeutiques :

Au-delà des médicaments interférant avec la synthèse de ces différents médiateurs, il est tentant de bloquer leur action avec un leurre bloquant les récepteurs, un faux récepteur, un anticorps dirigé contre le médiateur.

Ces trois voies ont été explorées, en particulier dans certaines maladies inflammatoires extrathoraciques. Ainsi, un anticorps monoclonal « humanisé » (infliximab) dirigé contre le TNF a administré par voie intraveineuse, améliore objectivement les signes cliniques au cours de la polyarthrite rhumatoïde, ainsi que les formes graves de la maladie de Crohn.

Dans le même esprit, eternacept (une partie du récepteur du TNF a) diminue le score clinique de la polyarthrite rhumatoïde.

Ces deux produits démontrent clairement la faisabilité de cette voie thérapeutique.

L’administration d’IL 1ra, agissant comme un leurre physiologique du récepteur de l’interleukine 1, diminue les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde.

Dans un modèle expérimental d’agression pulmonaire, des anticorps antichémokines (anti-MIP2 par exemple) diminuent l’afflux de neutrophiles alvéolaires. Surtout un anticorps anti-IL 5 diminue l’éosinophilie périphérique et bronchique chez des asthmatiques, cependant cet anticorps est insuffisant pour inhiber l’hyperréactivité bronchique allergique.

Il a été montré in vitro que l’ensemble de ces médiateurs interagissent, induisant ou inhibant leur sécrétion, amplifiant ou diminuant leurs effets.

De ces observations est née l’idée de les utiliser pour moduler la réponse inflammatoire.

L’exemple le plus simple est l’usage du GM-CSF dans le traitement de la protéinose alvéolaire. Récemment, trois malades ont été cliniquement, radiologiquement et fonctionnellement améliorés par l’injection de ce produit.

Un défaut de fonction macrophagique avait été soupçonné, puis démontré plus particulièrement par la mise en évidence d’une protéinose alvéolaire, chez les souris dont le gène du GM-CSF a été inactivé.

Il s’agit là d’une situation inattendue, où le médiateur inflammatoire a un effet bénéfique dans le traitement d’une maladie pulmonaire.

L’efficacité clinique de la modulation du réseau de cytokines pro-inflammatoires, est clairement démontrée par l’efficacité de l’interféron b dans certaines formes de sclérose en plaques.

L’utilisation d’interféron c dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique s’inscrit dans cette mouvance.

L’interféron c, cytokine lymphocytaire T, exerce des fonctions ambivalentes sur les fibroblastes, stimulant les cellules au repos et inhibant les cellules activées, agissant à la fois sur leur prolifération et sur leur capacité à sécréter du collagène.

L’interféron c apparaît ainsi comme un antagoniste du TGF b.

Le traitement pendant 12 mois de malades porteurs de fibrose pulmonaire idiopathique, combiné à de faibles doses de corticoïdes, induit une amélioration des paramètres fonctionnels et, en cohérence avec l’hypothèse physiopathologique sous-jacente, une diminution de l’ARN messager pulmonaire du TGF b.

Des données complémentaires sont nécessaires à partir des essais cliniques en cours.

En tout état de cause, de tels médicaments seront utilisés malgré leur coût élevé.

De même, l’administration d’interleukine 12 (cytokines macrophagiques modulant la réponse T éosinophiliques) diminue l’éosinophilie sanguine et bronchique chez des asthmatiques allergiques, sans changer l’hyperréactivité bronchique.

Conclusion :

Les médiateurs biologiques de l’inflammation comprennent des familles de molécules extrêmement variées, allant d’éléments très simples tels que le monoxyde d’azote, à des superfamilles de glycoprotéines très complexes.

Toutes les cellules de l’appareil bronchopulmonaire interviennent dans la sécrétion de ces médiateurs, qui interagissent entre eux pour potentialiser ou inhiber leur propre sécrétion ou leurs effets.

La plupart des maladies de l’appareil respiratoire font intervenir ces médiateurs, qui ont d’autres fonctions que les fonctions simplement pro-inflammatoires.

Les connaissances dans ce domaine sont en plein développement.

Le nombre de molécules connues pour avoir un effet pro-inflammatoire a considérablement augmenté, de même que les différents types de cellules intervenant dans leur sécrétion, et les différentes maladies dans lesquelles ces molécules sont impliquées.

Les outils de la génomique et de la post-génomique (particulièrement l’analyse de l’expression génique ou transcriptome) vont amplifier, dans les prochaines années, l’importance des connaissances et des possibilités thérapeutiques de ces différentes maladies.

D’ores et déjà, les stratégies thérapeutiques dirigées vers les médiateurs de l’inflammation sont efficaces dans des maladies extrathoraciques telles que la polyarthrite rhumatoïde.

Des stratégies analogues sont en cours dans les maladies bronchopulmonaires impliquant une phase inflammatoire.

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