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Neurologie
Manifestations nerveuses des lipidoses (Suite)
Cours de Neurologie
 

 

1- Sialidoses :

Il s’agit d’affections récessives autosomiques.

Il y a une accumulation en composés sialylés du fait d’un déficit en alphaneuraminidase.

* Clinique :

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La sialidose de type 1 est encore appelée cherry red spot myoclonus syndrome.

La maladie survient chez l’enfant ou l’adolescent, et se caractérise par une perte progressive de la vision, des myoclonies généralisées et des crises d’épilepsie.

Il y a des taches rouge cerise au fond d’oeil et quelques patients ont des opacités ponctuées du cristallin. Une ataxie cérébelleuse peut être rencontrée.

La détérioration intellectuelle n’est pas constante.

Des anomalies dysmorphiques osseuses ou des articulations, ou une hépatomégalie sont absentes.

La mort survient dans la troisième décennie.

La sialidose de type 2 (mucolipidose de type 1) peut être congénitale ou infantile.

Elle se distingue de la sialidose de type 1 par la présence d’une dysmorphie.

Elle est caractérisée par des anomalies oculaires, squelettiques et faciales.

La dysmorphie osseuse et l’hépatosplénomégalie la distinguent de la sialidose de type 1.

Dans la forme congénitale, l’enfant peut naître avec un hydrops foetalis.

Dans la forme infantile, l’hépatosplénomégalie et l’ascite peuvent apparaître quelques semaines après la naissance.

Une tache rouge cerise est un signe majeur. Le retard psychomoteur est sévère.

Le phénotype ressemble à la gangliosidose de type GM1.

L’évolution est sévère et la mort survient en quelques mois ou avant la deuxième année de vie.

Quelques patients ont des troubles des fonctions rénales (néphrosialidose).

La forme juvénile évolue lentement.

La dysmorphie faciale et les signes de dysostose s’aggravent avec le temps.

L’atteinte neurologique est progressive.

La mort survient dans la deuxième ou la troisième décade.

La galactosialidose ressemble à la sialidose de type 2.

On retrouve une ataxie cérébelleuse, des myoclonies et des troubles visuels.

Les altérations squelettiques sont limitées au rachis.

Une tache rouge cerise et des opacités sont présentes.

Des angiokératomes ont été notés. L’évolution de cette maladie est très lente.

On a décrit des formes infantiles tardives, avec viscéromégalie et dysplasie squelettique.

* Examens complémentaires :

On trouve des vacuoles dans le sang périphérique et dans la moelle.

On note à l’IRM une atrophie cérébrale et cérébelleuse.

Il existe une excrétion accrue d’oligosaccharides urinaires et de sialylglycopeptides dérivés des glycoprotéines.

Les oligosaccharides riches en acide sialique peuvent être aisément repérés par chromatographie sur couche mince des urines et révélation au résorcinol.

L’excrétion urinaire des mucopolysaccharides est normale.

Le déficit enzymatique porte sur une alphaneuraminidase : son dosage est difficile dans les leucocytes car elle est très instable.

Une culture de fibroblastes est nécessaire. Dans les galactosialidoses, le déficit en bêtagalactosidase est associé.

* Anatomopathologie :

+ Caractérisation et distribution de la surcharge :

La surcharge cellulaire est colorée par le PAS et le bleu alcian, non soudanophile.

Dans le tissu paraffiné, le cytoplasme des cellules surchargées apparaît distendu et finement vacuolisé.

En ultrastructure, il existe une accumulation de vacuoles de différentes tailles, qui contiennent un matériel de type protéique (granuleux), ainsi que des granules denses et des inclusions lamellaires.

Dans les neurones, elle est associée à une surcharge en lipofuscine.

La surcharge implique :

– des cellules nerveuses dans le système nerveux : neurones du système nerveux périphérique (plexus digestif) et central (essentiellement des structures caudales), oligodendrocytes, cellules de Schwann ;

– des cellules hors du système nerveux : cellules de la moelle osseuse, macrophages tissulaires et lymphocytes sanguins, hépatocytes, cellules tubulaires et glomérulaires rénales, cellules endothéliales et péricytaires.

+ Neuropathologie :

Dans les sialidoses de type 1, la surcharge est discrète dans le système nerveux central, beaucoup plus marquée dans le système nerveux périphérique (neurones des plexus digestifs), où elle peut également être identifiée dans les cellules de Schwann.

Dans le cas adulte rapporté par Allegranza, l’aspect macroscopique est normal ; en revanche, une atrophie cérébrale diffuse, avec amincissement du corps calleux, dilatation ventriculaire et atrophie pontocérébelleuse peut apparaître tardivement.

En microscopie optique, il existe deux types de surcharge : une distension et vacuolisation cytoplasmique des neurones, des oligodendrocytes et des cellules de la paroi vasculaire, et une surcharge en lipofuscine qui n’intéresse que les neurones.

Dans les deux cas, la surcharge est plus intense dans les structures caudales (les noyaux diencéphaliques thalamiques, hypothalamiques, les corps genouillés, les noyaux olivaires et dentelés, le cortex cérébelleux et les noyaux moteurs de la moelle), où elle est associée à une perte neuronale avec gliose.

Les neurones apparaissent distendus, finement vacuolisés ; leur cytoplasme est occupé par une fine trame colorée par le PAS.

Il existe une surcharge associée en lipofuscine, colorée par le luxol fast blue (LFB) et le PAS.

La vacuolisation s’observe également dans les oligodendrocytes et les cellules des parois vasculaires, qui sont colorés par le bleu alcian, alors que les neurones ne le sont pas.

La myéline est normale. La surcharge neuronale est constituée de vésicules claires ou à contenu floculeux et de rares corps lamellaires.

La biopsie de nerf révèle une atteinte des cellules de Schwann et la surcharge des parois vasculaires.

Dans une forme tardive de sialidose de type 2, la surcharge existe dans le tronc cérébral et la moelle, alors qu’elle est absente dans le cervelet, le cortex et les noyaux gris centraux.

Dans une forme infantile précoce, il n’existe ni atrophie cérébrale ni dysmyélinisation.

Les neurones d’aspect vacuolisé et ballonisé ne sont observés que dans la moelle et les cellules ganglionnaires du système nerveux périphérique ; en revanche, en ultrastructure, la surcharge apparaît plus diffuse : elle est constituée de vésicules claires, au contenu granulaire dans de rares neurones néocorticaux et les cellules de Purkinje, alors que des inclusions lamellaires peuvent être identifiées dans les neurones de la moelle (de type corps zébrés) et dans les neurones des plexus digestifs (de type globules).

La perte neuronale est faible et touche essentiellement les cellules de Purkinje.

Les cellules endothéliales ont un aspect vacuolisé, y compris dans les régions où les neurones ont une morphologie normale.

+ Pathologie extracérébrale :

Dans la sialidose de type 1, la surcharge est visible dans les parois vasculaires des viscères en général et dans certains viscères en particulier : le rein (cellules tubulaires), le foie (cellules de Kupffer et en microscopie électronique les hépatocytes), dans les biopsies de moelle osseuse et parfois dans les lymphocytes circulants.

En ultrastructure, des dépôts de lipofuscine sont visibles dans ces cellules non nerveuses.

Dans la sialidose de type 2, la surcharge est plus diffuse et plus intense, impliquant les macrophages tissulaires du poumon, de la rate, du coeur ; dans le rein, elle implique les cellules tubulaires et ganglionnaires ; la biopsie médullaire est riche en cellules surchargées et les lymphocytes circulants vacuolisés sont nombreux.

En ultrastructure, la surcharge est constituée d’une accumulation de vésicules claires.

Dans la biopsie de peau, la surcharge est une surcharge en oligosaccharides, qui se présente donc comme une accumulation de vésicules claires (dans tous les types de cellules de la biopsie) et d’inclusions lamellaires, plus spécifiques des cellules de Schwann, auxquelles s’ajoutent les inclusions de type fibrillogranulaire (floculent), plus évocatrices de sialidose (tous types cellulaires).

+ Pathologie foetale :

La sialidose de type 2 a une expression foetale, sous la forme de l’apparition d’une anasarque foetoplacentaire chez un foetus porteur d’une hépatosplénomégalie, d’un faciès aux traits grossiers et d’une ascite.

Histologiquement, l’aspect vacuolisé est visible dans le placenta : syncytiotrophoblaste, cellules endothéliales des vaisseaux villeux et fibroblastes du stroma et des cellules amniotiques en culture.

Chez le foetus, il existe des cellules vacuolisées dans la moelle osseuse, le foie, les glomérules rénaux et dans les structures caudales cérébrales (moelle, tronc cérébral, cervelet).

Des dilatations axonales sont visibles dans la substance blanche.

* Galactosialidose :

En ultrastructure, la surcharge est comparable à celle des sialidoses 1 et 2.

Elle est constituée de vacuoles à contenu granulaire, mais également de corps cytoplasmiques membranaires de type corps zébrés.

+ Neuropathologie :

Dans une forme adulte, il est décrit une atrophie cérébrale avec surcharge intraneuronale dans les noyaux du tronc cérébral et les noyaux dentelés (ballonisation et coloration par le PAS et les lipides).

Comme pour les sialidoses 1 et 2, il existe des dépôts de lipofuscine associés, prédominant dans les neurones pyramidaux du cortex cérébral (couches III, V, VI) ainsi qu’une perte neuronale intracorticale diffuse, particulièrement sévère dans le cortex calcarin.

La substance blanche est partiellement démyélinisée.

Dans une forme infantile tardive (13 ans), les lésions sont plus sévères, avec une perte neuronale sévère dans le thalamus, le globe pâle, les corps genouillés et les relais sensitifs.

La surcharge neuronale est visible (ballonisation) de façon diffuse.

Une forme infantile précoce (14 mois) se présentait avec de multiples infarctus cérébraux.

Outre la surcharge intraneuronale, diffuse, de type granulaire dans les structures rostrales (télencéphaliques) et de type corps zébrés dans les structures caudales (moelle, cervelet), il existait une surcharge des astrocytes et des cellules endothéliales, avec protrusion dans la lumière vasculaire considérée comme responsable des lésions ischémiques.

+ Pathologie extracérébrale :

Elle est dominée par l’atteinte rénale et hépatique.

+ Pathologie foetale :

La galactosialidose a une expression foetale semblable cliniquement à celle des sialidoses, mais un cas avec hyperplasie congénitale des surrénales et hypertension artérielle a été décrit.

* Neurochimie :

Pour la plupart des auteurs, le déficit en neuraminidase ne concerne pas la neuraminidase des gangliosides, mais uniquement une neuraminidase spécifique des glycoprotéines.

Cependant, certains ont mis en évidence de légères modifications des gangliosides dans les ganglions sympathiques.

L’accumulation métabolique de sialylglycoprotéines peut être mise en évidence par l’incorporation d’alpha-N-acétylmannosamine dans les fibroblastes.

Il existe aussi, dans la galactosialidose, un déficit en une protéine protectrice, la sérine carboxypeptidase, qui forme un complexe avec la bêtagalactosidase et l’alphaneuraminidase.

Ce déficit est la cause de la galactosialidose.

* Biologie moléculaire :

L’alphaneuraminidase est localisée sur le chromosome 6 (6p21-3) et a été clonée.

Le gène de la carboxypeptidase est localisé en 20q ; le gène est celui de la cathepsine A.

* Conseil génétique :

Le diagnostic prénatal est possible.

2- Fucosidose (alpha-L-fucosidose) :

Il s’agit d’une maladie à transmission récessive autosomique due à un déficit en alpha-L-fucosidase, ce qui entraîne l’accumulation d’oligosaccharides contenant du fucose, de glycolipides et de glycopeptides dans les tissus et dans les urines.

Les oligosaccharides sont les seuls à être stockés dans le cerveau.

* Clinique :

Le type 1, le plus classique, débute entre 5 mois et 1 an par des infections bronchopulmonaires à répétition.

Un retard psychomoteur aboutit rapidement à une rigidité de décérébration, avec perte de toute activité mentale.

Il s’y associe cliniquement un épaississement de la peau, une hypersudation, une hépatosplénomégalie modérée, une myocardiopathie avec cardiomégalie.

Les traits du visage prennent parfois un aspect de type hurlérien et il y a une cyphose dorsolombaire avec des vertèbres ovoïdes ou cunéiformes.

Le fond d’oeil est normal.

Il n’y a pas d’opacités cornéennes.

Le type 2 apparaît plus tardivement, après l’âge de 1 an.

Le syndrome dysmorphique hurlérien s’installe progressivement.

Il est plus marqué que dans le type 1.

La dégradation psychomotrice est plus lente et moins sévère.

L’enfant peut survivre jusqu’à l’adolescence, voire à l’âge adulte.

Le type 3 a la même évolution, mais il existe de plus une angiokératose cutanée diffuse, prédominant dans les régions génitales, les fesses et les cuisses, superposable à ce qui est observé dans la maladie de Fabry.

L’examen du fond d’oeil montre des ectasies multiples des veines, leur donnant un aspect moniliforme.

Cette distinction de la maladie en trois formes est arbitraire.

Il y a des formes intermédiaires.

Le type 1 et le type 2 peuvent se rencontrer dans la même famille.

* Examens complémentaires :

Le diagnostic repose sur la mise en évidence par chromatographie dans les urines d’une augmentation des oligosaccharides riches en fucose et des glycolipides.

Il repose aussi sur la découverte d’un déficit en alpha-L-fucosidase dans le sérum, dans les leucocytes, dans les fibroblastes, voire dans une biopsie de foie.

Comme il peut y avoir des taux d’activité enzymatique résiduelle, la chromatographie en couche mince des urines est indispensable.

Des lymphocytes vacuolés sont trouvés dans la moelle osseuse et le sang ; sur la biopsie conjonctivale, il y a aussi des vacuoles.

L’atrophie cérébrale et cérébelleuse est visible à l’IRM ; la substance blanche et les noyaux gris de la base ne sont pas indemnes en T2.

* Anatomopathologie :

+ Caractérisation et distribution de la surcharge :

La surcharge se présente comme une vacuolisation et une ballonisation cytoplasmiques soudanophiles et colorées par le PAS.

En ultrastructure, le contenu des vacuoles est hétérogène : vésiculaire, multivésiculaire et des formations membranaires concentriques ; les vésicules à contenu clair sont interprétées comme contenant des fuco-oligosaccharides dissous dans les milieux aqueux, les vacuoles à contenu granuleux comme contenant des fucosphingolipides.

La surcharge touche les neurones, les astrocytes, les oligodendrocytes et les cellules de Schwann, et, dans les viscères, les hépatocytes, les cellules des canalicules biliaires et de la vésicule biliaire, les histiocytes tissulaires, les cellules de la moelle osseuse et les lymphocytes circulants, les cellules glomérulaires rénales, les cellules endothéliales, les cellules des glandes sudoripares et les fibroblastes.

+ Neuropathologie :

Le volume cérébral peut être augmenté ou diminué selon la durée de l’évolution.

L’atteinte neuronale est diffuse, avec une distension du cytoplasme neuronal touchant plus particulièrement les neurones corticaux.

La perte neuronale sévère et diffuse rend compte de l’atrophie progressive cérébrale et cérébelleuse, et des anomalies de signal dans les noyaux diencéphaliques et mésencéphaliques et plus particulièrement le globe pâle qui sont observées en IRM.

La substance blanche est également atteinte du fait d’une perte de myéline et d’une gliose.

Il existe de nombreuses fibres de Rosenthal pouvant faire discuter le diagnostic de maladie d’Alexander.

+ Pathologie extracérébrale :

Les cellules surchargées sont présentes dans la plupart des viscères.

Dans la biopsie de peau, les inclusions peuvent être recherchées dans tous les types cellulaires.

+ Pathologie foetale :

Il n’y a pas à ce jour d’expression foetale connue de la fucosidose, ni de cas rapporté de diagnostic anténatal avec étude anatomique.

* Neurochimie :

Les oligosaccharides contenant du fucose, les glycoprotéines et les glycosphingolipides sont stockés dans tous les tissus ; dans le cerveau, il y a seulement des oligosaccharides contenant du fucose, tandis que, dans le foie, il y a surtout accumulation de glycolipides.

* Biologie moléculaire :

Le gène a été localisé sur le bras court du chromosome 1 en position 1p34-1p36. Le gène a été cloné.

Plusieurs mutations ont été décrites.

* Conseil génétique :

Le conseil génétique est possible.

3- Mucolipidose de type 2 :

Nous ne traiterons pas ici la mucolipidose de type 1 qui est la sialidose de type 2.

Les mucolipidoses des types 2 et 3 sont toutes deux déterminées par un déficit en N-acétylglucosamine 1-phosphotransférase qui entraîne un déficit de synthèse du mannose-6-phosphate est nécessaire au ciblage des enzymes lysosomales dans le lysosome.

Ceci entraîne un déficit multiple en hydrolases acides lysosomales dans le lysosome.

Il s’agit de maladies à transmission récessive autosomique.

* Clinique :

La mucolipidose de type 2 ou I-cell disease commence à se manifester dès la vie intra-utérine ou au cours des premiers mois de la vie.

Un oligoamnios est fréquent.

On tente à lui rapporter les fréquentes anomalies des extrémités rencontrées : pied talus, pied valgus, contractures des pouces, camptodactylie.

Le thorax est souvent déformé, aplati latéralement, les hanches dysplasiques.

Des hernies inguinales sont fréquentes, bilatérales, amenant à un traitement chirurgical précoce.

L’aspect morphologique de l’enfant est particulier dès les premiers mois.

Les traits du visage sont épais avec hirsutisme. Les gencives sont très épaisses.

Il existe une infiltration indurée du tissu cellulaire sous-cutané.

La taille est normale au cours des premiers mois, alors que la prise pondérale est souvent insuffisante.

Il y a une hépatomégalie.

L’évolution est très particulière.

La croissance staturale se ralentit et s’arrête entre 2 et 3 ans, la taille dépassant rarement 90 cm.

La dysmorphie faciale s’accentue et les complications oto-rhino-laryngologiques sont fréquentes.

Sur le plan articulaire, les grosses articulations se raidissent.

Une cyphoscoliose se développe.

Sur le plan neurologique, une hypotonie axiale s’installe, retardant la position assise jusqu’à l’âge de 1 an, et ne permettant la marche qu’après 2 ans.

Le développement psychoaffectif est relativement bon, alors que les acquisitions psychiques se ralentissent progressivement.

Le langage ne se développe pas.

Il y a des troubles de l’audition.

La vue est respectée malgré le développement d’opacités cornéennes, surtout après 1 an.

Sur le plan cardiovasculaire, une atteinte cardiaque progressive est habituelle avec une infiltration des valves du coeur, responsable d’une insuffisance aortique.

Il y a possibilité de myocardiopathie. Cette atteinte cardiaque peut être responsable de mort subite.

Ces complications surviennent à un âge variable, le plus souvent entre 1 et 6 ans.

La survie ne dépasse pas 10 ans.

* Examens complémentaires :

Il y a une augmentation de dix à 20 fois dans le sérum de la plupart des enzymes lysosomales, parmi lesquelles la bêtahexosaminidase, l’iduronate sulfatase et l’ASA.

En revanche, leur taux est faible dans les fibroblastes en culture, mais élevé dans le milieu de culture.

Un déficit de la N-acétylglucosamine 1-phosphotransférase signe le diagnostic.

Au plan radiologique, les os sont très anormaux dans leur structure et dans leur morphologie. Les déformations sont celles de mucopolysaccharidoses.

Il n’y a pas d’expression urinaire de mucopolysaccharides mais il existe une excrétion massive de sialyloligosaccharides.

Dans le sang circulant et dans la moelle osseuse, il y a des lymphocytes vacuolés.

Il n’y a pas d’opacités cornéennes.

* Anatomopathologie :

+ Caractérisation et distribution de la surcharge :

Dans la mucolipidose de type 2, la surcharge est identifiable :

– en microscopie optique sous la forme d’une vacuolisation cytoplasmique ;

– en microscopie électronique par l’accumulation de vacuoles membranaires au contenu hétérogène (vide, membranes lamellaires, granulaire) ;

– dans le système nerveux, dans les neurones des structures caudales et du système nerveux périphérique, les cellules de Schwann ;

– en dehors du système nerveux, dans les cellules endothéliales et notamment du glomérule rénal, les fibroblastes, les cardiomyocytes (où il existe une surcharge associée en lipofuscine), les lymphocytes circulants et les cellules de la moelle osseuse, les macrophages tissulaires.

+ Neuropathologie :

Des données concernant la mucolipidose 2 sont disponibles.

La surcharge ne s’exprime pas macroscopiquement (poids, morphologie et myélinisation normaux) ni histologiquement, mise à part la présence dans le cytoplasme des neurones des ganglions sensitifs de la moelle et du tronc cérébral de granules colorés par l’hématoxyline qui, à l’étude ultrastructurale, s’avèrent être des corps zébrés.

Cependant, une étude rapporte l’existence en IRM d’une dilatation ventriculaire, avec une atrophie frontale et des aspects de leucomalacie.

+ Pathologie extracérébrale :

Le rein est un site privilégié pour observer la surcharge, ainsi que les fibroblastes, les cellules endothéliales et les cellules de Schwann de la biopsie de peau.

La surcharge est plus atténuée dans le foie et la rate.

+ Pathologie foetale :

Chez le foetus, il n’existe pas d’expression clinique des mucolipidoses 2 et 3, mais l’analyse histologique en cas de diagnostic prénatal révèle des aspects de surcharge des glomérules rénaux dès 15 semaines de gestation.

Dans le placenta, il existe une vacuolisation très importante du syncytiotrophoblaste.

* Neurochimie :

Les enzymes ne peuvent atteindre normalement le lysosome du fait d’une déficience du système de transport des enzymes lysosomales.

Un groupement mannose-6-phosphate est nécessaire pour que l’enzyme soit reconnue par un récepteur et internalisée par le lysosome.

Cette réaction nécessite deux enzymes, une phosphotransférase et une phosphodiestérase.

La première est défaillante.

* Biologie moléculaire :

Le gène est localisé au niveau du bras long du chromosome 4 en 4q21-23.

* Conseil génétique :

Les hétérozygotes ne peuvent pas être détectés actuellement.

Le diagnostic prénatal peut être réalisé par dosage enzymatique des activités hydrolases acides sur milieu cellulaire cultivé (villosités choriales ou cellules et surnageant du liquide amniotique).

4- Mucolipidose de type 3 ou pseudo-Hurler polydystrophique :

Il s’agit d’une maladie récessive autosomique.

Elle touche également la N-acétylglucosamine 1-phosphotransférase.

* Clinique :

Elle a une expression initiale discrète, ce qui fait qu’elle peut être reconnue tardivement.

Les signes d’appel sont habituellement articulaires et le diagnostic n’est fait qu’entre 3 et 7 ans devant un tableau de polydystrophie pseudohurlérienne, se rapprochant de la maladie de Hurler.

La croissance tend à se ralentir.

Les traits du visage sont discrètement épaissis.

Il n’y a pas d’hépatosplénomégalie.

La limitation des mouvements articulaires va progresser aux épaules et aux hanches, liée à une infiltration du tissu cellulaire sous-cutané.

Cette infiltation est souvent à l’origine d’un syndrome du canal carpien.

L’intelligence peut être sensiblement normale, mais un retard scolaire est fréquent, lié en grande partie aux défauts d’expression verbale. Un déficit auditif est possible par trouble de perception.

Il n’existe pas de gêne visuelle, bien qu’à l’examen à la lampe à fente de fines opacités cornéennes apparaissent au cours de l’évolution.

Il y a peu de complications viscérales, pas d’altérations importantes de la fonction cardiaque ; une survie prolongée est possible.

* Examens complémentaires :

Il n’y a pas d’excrétion de mucopolysaccharides urinaires. Le taux des hydrolases lysosomales est augmenté dans le sérum. L’activité de la N-acétylglucosamine 1-phosphotransférase dans les leucocytes et dans les fibroblastes est diminuée, mais moins que dans la mucolipidose de type 2.

Les lésions osseuses ont une expression radiologique voisine de celle de la maladie de Hurler ; les vertèbres de la colonne dorsolombaire sont irrégulières.

Il y a une hypoplasie de l’apophyse odontoïde.

L’ostéodysplasie est importante au bassin, aux mains.

* Anatomopathologie :

Il n’existe pas d’expression foetale de la maladie, mais la surcharge est déjà visible au sein de la plupart des viscères (tissus épithéliaux).

* Neurochimie :

Les anomalies biochimiques sont les mêmes que celles de la mucolipidose de type 2.

Elles touchent également la N-acétylglucosamine 1-phosphotransférase.

L’activité de cette enzyme est normale avec un substrat synthétique mais pas avec des enzymes lysosomales.

Cette enzyme comporte trois sous-unités, alpha, bêta, gamma.

La sous-unité gamma est en cause dans la mucolipidose de type 3.

* Biologie moléculaire :

La sous-unité gamma est localisée en 16p du chromosome 16.

L’acide désoxyribonucléique complémentaire a été cloné et une mutation identifiée dans le type 3C.

Il faut noter que les travaux de complémentarité génétique laissent à penser qu’il existe trois variantes A, B et C de la mucolipidose de type 3.

5- Mucolipidose de type 4 :

Il s’agit d’une maladie récessive autosomique.

* Clinique :

L’arrêt du développement neurologique et des troubles visuels deviennent évidents entre 3 et 8 mois.

Le signe le plus caractéristique observable dans la première enfance est une opacité cornéenne.

Si elle n’est pas apparue à cet âge, les signes ophtalmologiques vont se traduire par une amblyopie liée à une dégénérescence rétinienne avec électrorétinogramme (ERG) éteint.

Sur le plan neurologique, on observe des troubles du développement psychomoteur.

L’enfant peine à s’asseoir ou a des difficultés à la marche. Le développement mental est pauvre.

Quelques enfants ont pu acquérir quelques mots mais pas de langage.

La taille est petite, de même que le périmètre crânien.

Il n’y a pas de dysmorphie faciale, d’anomalie squelettique ni d’organomégalie.

L’évolution est lente et peut se poursuivre jusqu’à l’adolescence, voire à l’âge adulte.

* Examens complémentaires :

Il n’y a pas d’excès de mucopolysaccharides ou d’oligosaccharides dans les urines.

On retrouve sur la biopsie de conjonctive des inclusions identiques à ce qui est observé dans les gangliosidoses et des dépôts de matériel granulofibrillaire dans les leucocytes et les principaux viscères.

* Anatomopathologie :

Dans la mucolipidose de type 4, la surcharge est constituée de phospholipides et de sphingolipides ; colorée par le PAS et le noir Soudan, elle apparaît sous la forme de granules intracytoplasmiques.

En microscopie électronique, elle apparaît sous la forme de corps membranaires cytoplasmiques identiques à ceux observés dans les gangliosidoses.

Elle implique les neurones, les cellules de Schwann, les cellules musculaires lisses, les cellules endothéliales des capillaires, les cellules épithéliales, les fibroblastes, les hépatocytes, les cellules de Kupffer, les cellules des glandes sudoripares, les chondrocytes.

Dans la mucolipidose de type 4, la surcharge neuronale est diffuse, affectant les systèmes nerveux central et périphérique, et associée à une perte neuronale avec gliose.

Les neurones surchargés restants ont un cytoplasme contenant des granulations colorées par le PAS et le noir Soudan.

* Neurochimie :

L’analyse biochimique des fibroblastes en culture montre une accumulation des gangliosides GM3 et GD3, mais également des phospholipides et des mucopolysaccharides.

Cette accumulation serait due à l’absence d’une protéine dite mucolipin-1 qui transporterait des lipides au lysosome.

* Biologie moléculaire :

Le gène a été localisé en 19p13.2-13.3. Il a été récemment cloné et des mutations identifiées.

N - MALADIE DE WOLMAN ET POLYCORIE CHOLESTÉROLIQUE DE L’ADULTE :

La maladie de Wolman et la polycorie cholestérolique de l’adulte ou cholesteryl ester storage disease (CESD) sont deux maladies héréditaires, autosomiques récessives, caractérisées par un déficit sévère en lipase acide, qui est également une cholestéryl ester hydrolase, et une surcharge lysosomale massive en esters du cholestérol (Xol-e) et triglycérides (TG).

* Clinique :

La maladie de Wolman débute dans les premières semaines de la vie par des troubles digestifs graves (stéatorrhée), une anémie sévère sans thrombopénie, une hépatosplénomégalie, une dénutrition et une fébricule.

Des calcifications surrénaliennes sont vues à la radiographie, mais il n’y a pas de signes cliniques d’insuffisance surrénale.

S’il n’y a pas de signes neurologiques spécifiques, il y a un retard psychomoteur.

Des lésions cutanées à type d’ichtyose ont été rapportées.

L’état général est très altéré.

Le décès survient entre 3 et 6 mois.

La CESD évolue plus silencieusement.

Elle apparaît rarement après l’âge de 10 ans.

L’hépatomégalie s’accentue avec le temps, et s’accompagne dans un tiers des cas de splénomégalie et de varices oesophagiennes.

Il n’existe ni malabsorption, ni malnutrition.

Des calcifications surrénaliennes sont trouvées de façon inconstante.

Une survie prolongée est observée, et des signes d’athérosclérose précoce sont habituels.

* Examens complémentaires :

Pour la maladie de Wolman, le diagnostic repose sur le déficit en lipase acide, l’altération des fonctions hépatiques.

Le cholestérol et les TG sont normaux, mais il y a une augmentation des very low density lipoproteins (VLDL).

Les tests de stimulation par l’adrenocorticotrophic hormone (ACTH) montrent un défaut de réponse surrénalienne.

Il y a toujours des lymphocytes vacuolés dans le sang périphérique.

Pour la CESD, le diagnostic repose sur la recherche d’un déficit en lipase acide qui comporte une activité résiduelle plus importante que dans la maladie de Wolman.

Les tests hépatiques peuvent être perturbés.

Il y a une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie.

Les lipoprotéines de type high density lipoprotein (HDL) sont diminuées et les LDL augmentées.

Il peut exister des lymphocytes vacuolés dans le sang périphérique.

* Anatomopathologie :

Ces pathologies sont liées à une surcharge en lipides impliquant les cellules du système lymphohistiocytaire (ce qui explique la diffusion de la surcharge), et plus spécifiquement les hépatocytes et les cellules du cortex surrénalien.

La surcharge de ces deux derniers types cellulaires génère une mort cellulaire, qui est associée à des réactions spécifiques de l’organe : fibrose portale et cirrhose dans le foie, calcifications dans la surrénale.

Caractérisation et distribution de la surcharge

La surcharge est constituée d’esters de glycérol (TG) et d’esters de cholestérol (Xol-e).

Les TG et les Xol-e se déposent dans les viscères et atteignent des taux jusqu’à 100 fois la normale, qui sont très élevés dans les formes précoces et sévères, moins dans les formes modérées.

Dans le système nerveux central, les taux de Xol-e sont élevés, tandis que ceux des gangliosides sont normaux ; en revanche, il existe une diminution des lipides de la myéline, peut-être liée aux troubles alimentaires des enfants.

Les cellules surchargées sont distendues, d’allure spumeuse, et leur contenu est coloré par les colorants des lipides (noir Soudan) et des Xol-e ; des aspects de cristaux de Xol-e peuvent être observés (spicules en « coups d’ongle ») dans les hépatocytes et les cellules surrénaliennes.

La surcharge apparaît biréfringente lorsque les tissus sont montés dans un milieu aqueux ; sa localisation lysosomale est démontrée par la présence d’activité phosphatase acide bordant les dépôts.

En ultrastructure, les dépôts lipidiques en gouttes sont bordés par une membrane (Wolman).

Ils peuvent également apparaître comme des amas de petites vésicules au contenu optiquement vide.

Dans la surcharge en Xol-e, ces aspects coexistent avec des structures trilamellaires caractéristiques des esters de cholestérol, qui sont déposées dans le cytoplasme cellulaire.

La surcharge est présente :

– dans le système nerveux central (pas dans les neurones, mais dans les astrocytes et les oligodendrocytes, les cellules endothéliales et péricytaires) ;

– dans le système nerveux périphérique, neurones des plexus ganglionnaires digestifs, cellules de Schwann, cellules endoneurales et périneurales des nerfs périphériques, les cellules musculaires lisses, striées, cardiaques ;

– dans les tissus extranerveux, dans les macrophages du système réticulohistiocytaire (dans le foie, la rate, les ganglions, la moelle osseuse, les poumons, le thymus, la thyroïde, les gonades, les surrénales, la lamina propria du tube digestif) et dans les hépatocytes, les cellules du cortex surrénalien interne, du glomérule rénal, les lymphocytes sanguins (frottis), les cellules endothéliales et péricytaires.

+ Neuropathologie :

En macroscopie : pas de lésion détectable, hormis un épaississement méningé et un aspect ferme de la substance blanche.

On peut observer une athérosclérose du polygone de Willis dans la surcharge en Xol-e.

En microscopie : les dépôts lipidiques n’impliquent pas les neurones du système nerveux central.

La surcharge intraneuronale n’est visible que dans les cellules ganglionnaires de la rétine et dans les cellules des plexus ganglionnaires digestifs.

Il existe une gliose diffuse de la substance blanche (prolifération astrocytaire et microgliale), avec présence de macrophages surchargés en situation périvasculaire et de dépôts lipidiques dans les astrocytes, les oligodendrocytes et les cellules endothéliales des vaisseaux cérébraux.

Il existe également une pâleur myélinique dans les faisceaux ascendants de la moelle (cordons postérieurs) et du tronc cérébral (lemnisque médian), dans le hile des olives bulbaires et le pédoncule cérébelleux inférieur.

Dans les méninges, il existe une surcharge diffuse des cellules arachnoïdiennes à laquelle s’ajoute celle présente dans les macrophages périvasculaires.

De même, dans les plexus choroïdes, la surcharge implique les cellules mésenchymateuses et épithéliales.

+ Pathologie extraneurologique :

La surcharge est plus marquée dans le syndrome de Wolman que dans la surcharge en Xol-e.

Dans le premier cas, il existe une augmentation de volume du foie et de la rate essentiellement, mais également des organes lymphoïdes (amygdales, thymus, ganglions).

Ces organes apparaissent jaunâtres à la coupe. Les surrénales sont également volumineuses et d’aspect jaunâtre mais, à la coupe, il existe en plus des calcifications corticales profondes.

La surcharge lipidique se voit également à la surface de l’intestin grêle, sous la forme d’un duvet jaunâtre.

Dans la surcharge en Xol-e, l’aspect jaunâtre, « beurre frais », du foie est constant, l’augmentation de volume de la rate et des surrénales est moins constante.

En revanche, l’autopsie retrouve des lésions d’athérosclérose, latentes le plus souvent.

Au plan histologique, les lésions sont liées à la présence de cellules macrophagiques surchargées de lipides dans les viscères.

Dans le foie, il existe de plus une surcharge hépatocytaire et des lésions de fibrose portale ou de cirrhose, tandis que dans les surrénales la surcharge des cellules corticales profondes est associée à des lésions de nécrose et à des calcifications.

Les méthodes histochimiques permettent de visualiser une surcharge sans aspect de distension cellulaire dans les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses, striées et cardiaques.

Ces lésions histologiques sont diffuses et intenses dans le syndrome de Wolman, plus focales (essentiellement hépatiques) et moins marquées dans la surcharge en Xol-e.

+ Lésions foetales :

Dans les cas de grossesses interrompues lors d’un diagnostic anténatal, la surcharge en Xol-e et en TG existe chez le foetus dans le foie et la surrénale, avec des lésions de calcification dès 19 semaines (syndrome de Wolman) ou de nécrose dès 17 semaines d’aménorrhée (surcharge en Xol-e).

La surcharge est également identifiable dans le placenta (endothélium des vaisseaux villositaires, macrophages du stroma villositaire et syncytiotrophoblaste). Un cas de syndrome de Wolman à expression foetale sous la forme d’ascite a été rapporté.

* Neurochimie :

Dans la surcharge en cholestérol estérifié, l’activité résiduelle de la lipase acide serait suffisante pour empêcher l’accumulation lysosomale des Xol-e et éviter ainsi des lésions cellulaires importantes dans la plupart des tissus extrahépatiques.

Dans la maladie de Wolman, le déficit profond entraîne une accumulation massive et la destruction des fonctions cellulaires.

* Biologie moléculaire :

Le gène qui code pour la lipase acide est sur le chromosome 10.

Il a été cloné.

Il semble qu’il y ait des relations génotype/phénotype qui expliquent la persistance d’une activité résiduelle dans la CESD.

Il existe parfois des mutations présentes à l’état hétérozygote de maladie de Wolman, chez des patients atteints de CESD.

La thérapie génique corrige le déficit en lipase acide et la surcharge sur des cultures de fibroblastes.

* Conseil génétique :

Le diagnostic des hétérozygotes et le diagnostic prénatal sont possibles.

* Traitement :

Un cas de maladie de Wolman infantile a été traité avec succès par transplantation de moelle osseuse.

O - CÉROÏDES LIPOFUSCINOSES :

Les céroïdes lipofuscinoses sont caractérisées par l’accumulation de lipopigments autofluorescents dans les lysosomes des neurones, d’autres cellules des systèmes nerveux central et périphérique, et dans les viscères.

Cette surcharge pigmentaire anormale les a fait dénommer céroïdes-lipofuscinoses, en raison d’analogies morphologiques entre le pigment accumulé et les céroïdeslipofuscines existantes dans les cellules normales, tout particulièrement au cours du vieillissement.

Dans ce groupe, on individualise, selon l’âge de début, la maladie de Santavuori (infantile précoce, 23 % des cas), la maladie de Jansky-Bielschowsky (infantile tardive, 35 % des cas), la maladie de Batten-Spielmeyer- Vogt (juvénile, 32 % des cas) et la maladie de Kufs (adulte, 10 % des cas).

La sévérité clinique de chaque type de maladie, ainsi que les lésions anatomopathologiques, sont variables.

Ces maladies se transmettent sur le mode autosomique récessif, à l’exception de quelques cas de maladie de Kufs transmis sur le mode dominant.

Cette classification clinique reste toujours valable, mais la maladie est bien plus complexe sur le plan moléculaire car au moins huit loci situés sur différentes régions chromosomiques sont impliqués, sans que les relations clinicobiologiques soient encore parfaitement établies.

À ce jour, trois gènes principaux ont été individualisés (CLN1, CLN2, CLN3) et une corrélation anatomogénétique nette est possible, tandis que la corrélation clinicogénétique ou clinicoanatomique est moins absolue.

Ainsi, les atteintes des gènes CLN1, CLN2 et CLN3 correspondent respectivement à des dépôts de céroïde-lipofuscine de type dépôts osmiophiles granulaires (granular osmiophilic deposits [GROD]), curvilinéaires (curvilinear profiles [CVB]) et empreintes digitales (fingerprints [FP]) et sont retrouvées de façon prédominante, mais non exclusive, dans respectivement les formes infantiles précoces, infantiles tardives et juvéniles.

Dans les formes adultes, seule est reconnue comme étant pathologique la surcharge en empreintes digitales ; en effet, il existe une accumulation âgedépendante et physiologique en GROD.

Les produits des gènes impliqués ne sont pas tous connus.

CLN1 code pour une protéine lysosomale, la palmitoyl protéine thioestérase (PPT) ; il existe plusieurs types de mutations, responsables des degrés de sévérité différents qui sous-tendent les diverses formes cliniques dans lesquelles cette mutation est rencontrée.

La PPT est impliquée dans les modifications lipidiques des protéines auxquelles elle enlève les acides gras.

Lors des mutations de CLN1, la PPT est tronquée et reste stockée dans le réticulum endoplasmique, au lieu d’être transférée dans les lysosomes.

CLN2 code également pour une protéine lysosomale, la tripeptidylpeptidase 1 (TPP1), dont le rôle est encore inconnu.

CLN3 code pour une protéine inconnue mais qui semble être transmembranaire, possiblement mitochondriale et peut-être chaperonne.

1- Maladie de Santavuori :

La maladie de Santavuori-Haltia-Hagberg est une maladie récessive autosomique due à un déficit en PPT.

* Clinique :

La maladie de Santavuori, appelée aussi infantile neuronal ceroid lipofuscinosis ou INCL ou NCL1, débute entre 12 et 18 mois par une régression de toutes les acquisitions psychomotrices.

Cette affection est fréquente en Finlande.

Du fait d’une perte de contact avec l’environnement et de quelques mouvements gestuels stéréotypés, le diagnostic d’autiste a pu être un moment retenu.

Très rapidement, d’autres signes apparaissent : incoordination des membres, hypotonie généralisée, myoclonies.

Secondairement apparaissent une astasie et des crises d’épilepsie généralisées.

Le périmètre crânien est normal à la naissance, mais, dès la deuxième année, une microcéphalie s’installe.

La perte de la vision survient rapidement.

On observe des anomalies rétiniennes : hypopigmentation, décoloration brunâtre de la région maculaire et plus tard une atrophie optique.

La mort survient au bout de 1 à 3 ans dans un état de décérébration avec cécité.

* Examens complémentaires :

Le LCR est habituellement normal.

Il n’y a pas d’altération de l’EMG ni des vitesses de conduction nerveuse.

On ne trouve pas de lymphocytes vacuolés dans le sang circulant, ni d’anomalies squelettiques à la radiographie.

Le tracé de l’ERG est toujours anormal et plat, même chez les patients qui ont un fond d’oeil apparemment normal.

L’IRM montre une atrophie cérébrale et cérébelleuse.

Il est possible de voir des zones hypodenses dans la région thalamique et des signaux hyperintenses dans la substance blanche périventriculaire.

À l’EEG, il existe une diminution d’amplitude des ondes, mais surtout une réponse anormale aux stimulations photopiques.

L’analyse ultrastructurale d’échantillons biopsiques de la peau, des conjonctives ou du plexus myentérique rectal révèle la présence de fines granulations osmiophiles dans les lysosomes des cellules mésenchymateuses ou des ganglions autonomes.

Le dosage des enzymes citées plus haut doit être effectué, en particulier celui de la PPT et de la TPP1.

* Anatomopathologie :

+ Caractérisation et distribution de la surcharge :

La surcharge est caractérisée par :

– son caractère soudanophile, sa coloration intense par le LFB (lipides), son aspect éosinophile et granulaire en hématéine-éosine, sa forte coloration par le PAS ;

– son autofluorescence en lumière jaune ;

– son immunoréactivité avec les anticorps anti-SAP ou anti-sousunité C de l’adénosine triphosphate (ATP) synthétase mitochondriale ;

– son aspect caractéristique en microscopie électronique en GROD, CVB ou FP contenus dans une vésicule membranaire.

La surcharge implique les cellules :

– du système nerveux, neurones, macrophages, cellules gliales ;

– non nerveuses, les lymphocytes circulants, les cellules endothéliales, musculaires lisses, cardiaques et striées, les cellules myoépithéliales des glandes sudoripares, les cellules tubulaires rénales, les macrophages tissulaires ;

– dans le placenta, les cellules des villosités choriales ou les cellules amniotiques dans les formes juvéniles.

Une nouvelle forme de céroïde lipofuscinose vient d’être identifiée, sur la base des critères histologiques, la northern epilepsy, qui est une épilepsie myoclonique progressive à début infantile pouvant évoluer durant plusieurs décennies ; dans ce syndrome, il existe une surcharge LFB et PAS positive, autofluorescente en lumière ultraviolette, immunomarquée par les anticorps anti-sous-unité C et SAP, et qui en ultrastructure se présente comme composée d’éléments curvilinéaires et granulaires.

+ Neuropathologie :

Macroscopiquement, l’atrophie varie selon la sévérité : très marquée dans les formes précoces, avec un parenchyme cérébral ferme, une dilatation ventriculaire a vacuo et un ruban cortical aminci et chamois, modérée ou absente dans les formes tardives.

À l’échelle microscopique, la surcharge est diffuse dans les formes précoces, plus limitée dans les formes tardives, où elle prédomine dans les couches profondes du cortex et dans les ganglions de la base.

Dans l’hippocampe, la surcharge implique le fascia dentata et le secteur CA3 ; la surcharge est granulaire dans les neurones corticaux, mais en amas coalescents dans les neurones du mésencéphale et du tronc cérébral.

La surcharge distend peu le cytoplasme, mais entraîne l’apparition d’une dilatation du segment proximal de l’axone.

La dépopulation neuronale est associée à une gliose intense et à une phagocytose des débris cellulaires par les macrophages, qui se surchargent à leur tour.

Des dépôts de lipofuscine sont identifiables dans les cellules gliales.

+ Pathologie extracérébrale :

Des dépôts sont identifiables dans le foie, la rate, les ganglions lymphatiques, le myocarde, le rein, la moelle osseuse, la thyroïde…

Dans les cas pédiatriques, le diagnostic est accessible par la biopsie de peau, à la recherche d’inclusions lipofusciniques dans les cellules endothéliales, les péricytes, les cellules myoépithéliales des glandes sébacées et les fibres musculaires lisses.

+ Pathologie foetale :

Il n’existe pas de cas à expression foetale rapportés dans la littérature, mais nous avons pu observer deux cas avec une expression néonatale consistant en une atrophie cortico-souscorticale majeure, un EEG plat et une dépopulation neuronale intense.

* Neurochimie :

Dans le cerveau, on constate une diminution de tous les lipides.

Le contenu en sphingolipides est particulièrement bas. Les gangliosides du cortex cérébral sont réduits à 10 % de la valeur normale.

La surcharge dans les céroïdes lipofuscinoses infantiles tardives, juvéniles et adultes est constituée d’un lipopigment dont le composant principal est la sous-unité C de l’ATP synthétase mitochondriale.

En revanche, dans les formes infantiles, la surcharge contient essentiellement des SAP A et D, qui sont des protéines activant les hydrolases lysosomales, elles-mêmes impliquées dans la dégradation des glycosphingolipides.

Des SAP en petite quantité sont également localisées, en association avec les sous-unités C, dans les formes infantiles tardives et juvéniles.

Les études sur les modèles animaux confirment cette correspondance entre dépôts de SAP et GROD d’une part, et accumulation de sous-unités C et formations membranaires en CVB ou FP d’autre part.

Contrairement aux gangliosidoses, les céroïdes lipofuscinoses n’entraînent pas une augmentation initiale du volume cérébral, ni une atteinte de la substance blanche.

L’atrophie est très marquée dans les cas à expression précoce, discrète ou absente dans les cas à révélation tardive ; elle est liée à une perte neuronale massive, affectant les cortex cérébral et cérébelleux.

La distension neuronale n’est pas massive ; en revanche, il existe une dilatation du segment axonal initial.

* Biologie moléculaire :

Le gène de la forme infantile est localisé au bras court du chromosome 1 en 1p32. Il correspond à une PPT.

L’enzyme est située dans le lysosome.

Il s’agit donc d’une maladie lysosomale.

* Conseil génétique :

Dans les familles à risque, jusqu’à récemment, le diagnostic prénatal reposait sur l’étude ultrastructurale, dans la biopsie de villosités choriales, des cellules endothéliales, ou syncytiotrophoblastiques, ou des cellules amniotiques non cultivées dans les formes infantiles tardives.

Actuellement, après étude morphologique (de la biopsie de peau) et génétique du cas index, il est possible de proposer un diagnostic anténatal basé sur les dosages enzymatiques de la biopsie de trophoblaste (dosages des activités de la PTT et de la TPP1 dans les CLN1 et CLN2) ou sur l’étude du gène dans la CLN3 (la même délétion est présente dans 75 % des cas).

Dans un cas de céroïde lipofuscinose de type infantile tardif, interrompue à 19 semaines de gestation, la surcharge fut identifiée dans les cellules circulantes, les cellules musculaires lisses ombilicales, les cellules de Kupffer et, dans le cerveau, dans des neurones du tronc cérébral et du thalamus.

2- Maladie de Jansky-Bielschowsky :

La maladie de Jansky-Bielschowsky est encore appelée late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (LINCL) ou NCL2.

C’est une maladie à transmission autosomique récessive qui a une symptomatologie neurologique dramatique.

Elle est due, dans la majorité des cas, à un déficit en une TPP1, enzyme lysosomale qui retire des tripeptides de la partie aminoterminale de peptides.

* Clinique :

La maladie débute entre 2 et 4 ans, après une période de développement psychomoteur normal.

Les premières manifestations sont des crises d’épilepsie qui augmentent rapidement en fréquence et se révèlent intraitables.

Il peut s’agir de convulsions tonicocloniques généralisées, de myoclonies ou de crises atoniques.

Il s’y associe fréquemment des myoclonies asynchrones asymétriques, qui sont provoquées par les mouvements volontaires ou les stimuli proprioceptifs.

Les conséquences en sont une ataxie avec des troubles de la coordination.

Il y a des signes pyramidaux.

La détérioration des facultés intellectuelles et des troubles de la vision surviennent au bout d’une évolution de 3 à 6 ans.

On observe une dégénérescence maculaire puis une atrophie optique.

L’état terminal est celui d’une décérébration.

* Examens complémentaires :

Le LCR est normal. Les radiographies du squelette sont normales.

L’EEG est tout à fait caractéristique : sous stimulations lumineuses intermittentes lentes (moins de trois éclairs par seconde), il apparaît dans la région occipitale des ondes de 50 µV d’amplitude.

Les potentiels évoqués visuels et sensitifs sont géants.

L’IRM révèle une atrophie cérébrale prédominant dans le cervelet.

L’ERG est plat.

Les biopsies musculocutanées, nerveuses, appendiculaires, rectales et l’étude du culot urinaire permettent de mettre en évidence des corps curvilignes en microscopie électronique.

Les dosages enzymatiques sont les mêmes que pour la maladie de Santavuori, vu l’existence de formes intermédiaires.

* Biologie moléculaire :

Le gène CLN2 est localisé en 11p15. Plus de 30 mutations ont été identifiées dans le gène qui a été cloné.

Il existe deux principales mutations, chacune représentant 30 % des cas.

Cependant, dans quelques cas de la LINCL, on a trouvé des anomalies de la PPT.

Par ailleurs, en Finlande, une autre variante a été identifiée, localisée en 13q22 qui code pour le gène CLN5 et une protéine transmembranaire.

Enfin, deux autres gènes semblent également responsables de la LINCL : les CLN6 et les CLN7.

3- Maladie de Batten-Spielmeyer-Vogt :

Cette forme juvénile de céroïde-lipofuscinose (juvenile neuronal ceroid-lipofuscinose [JNCL]) est à transmission autosomique récessive.

Le nom de « maladie de Batten » prête à confusion, car il est utilisé par certains groupes anglo-saxons pour désigner l’ensemble des maladies neurodégénératives s’accompagnant de lipopigments fluorescents dans les neurones et autres cellules.

* Clinique :

La maladie débute entre 6 et 8 ans. On observe successivement une diminution de la vision, une détérioration intellectuelle importante et une dysarthrie.

Des secousses myocloniques sont rares, mais des crises d’épilepsie de type grand mal peuvent survenir.

L’ataxie cérébelleuse peut être présente, mais elle est rarement prédominante.

Les signes pyramidaux se voient à un stade avancé de la maladie.

Ils peuvent être asymétriques, parfois être responsables d’une hémiparésie.

Au stade terminal, le patient est totalement aveugle, paralysé et dément.

La mort survient après 10 à 20 ans d’évolution.

* Examens complémentaires :

Le LCR est normal.

Il n’y a pas d’anomalies radiographiques du squelette.

On trouve des lymphocytes vacuolés dans le sang périphérique et des granulations azurophiles dans les leucocytes.

Au fond d’oeil, il y a une atrophie choriorétinienne, puis une rétinite pigmentaire.

L’ERG est éteint.

L’EEG est perturbé avant que n’apparaissent les crises d’épilepsie.

On trouve des ondes lentes de grande amplitude et des spikes sur un tracé de fond désorganisé.

À la stimulation lumineuse intermittente, on observe des spikes occipitales.

Les potentiels évoqués visuels et sensitifs sont réduits.

Des inclusions peuvent être trouvées en microscopie électronique sur des biopsies cutanées et conjonctivales.

* Biologie moléculaire :

Le gène CLN3 est localisé sur le chromosome 16p12.48.

Le gène code pour une protéine transmembranaire localisée principalement dans l’appareil de Golgi.

Sa fonction est inconnue.

Une délétion est observée dans 75 % des cas de maladie de Batten, mais de nombreuses mutations ont été mises en évidence.

Des anomalies du gène CLN2, et non du CLN3, ont aussi été mises en évidence dans certaines formes à début juvénile.

Un autre gène (CLN8), localisé en 8p23 et récemment cloné, code pour une variante de forme juvénile diagnostiquée en Finlande.

4- Maladie de Kufs :

La forme de l’adulte n’est pas une entité homogène.

La plupart des formes sont récessives autosomiques, mais il y a des formes dominantes.

* Clinique :

Elle débute à la troisième ou quatrième décade. Berkovic et al distinguent deux types différents :

– le type A, avec épilepsie, myoclonie, ataxie, démence et signes extrapyramidaux ;

– le type B, caractérisé par une démence, une dyskinésie faciale, des anomalies motrices variées. L’amblyopie ou les altérations rétiniennes ne surviennent pas dans la maladie de Kufs.

* Examens complémentaires :

L’EEG montre des altérations variées non caractéristiques.

Cependant, on note une photosensibilité anormale pour des stimulations photiques de faible fréquence.

L’ERG est normal.

Des potentiels évoqués somatosensoriels géants peuvent être observés.

Le diagnostic repose sur l’analyse ultrastructurale de biopsies de peau, de muscle, qui montrent une accumulation intralysosomale de corps curvilignes, des dépôts en empreintes digitales et d’autres inclusions lamellaires.

* Anatomopathologie :

Dans les cas adultes de Kufs, une biopsie rectale est nécessaire pour mettre en évidence les dépôts dans les neurones, les cellules de Schwann et les fibres musculaires lisses.

* Biologie moléculaire :

On ignore encore où se trouve le locus CLN4 de ces formes de l’adulte.

Le ou les gènes ne sont pas identifiés.

P - NEUROLIPIDOSES INDUITES (IATROGÈNES) :

Certains médicaments interfèrent avec le métabolisme des phospholipides, des glycolipides, et donnent lieu à une pathologie de surcharge provoquant des anomalies caractéristiques de neurolipidoses en microscopie électronique.

Le maléate de perhexiline provoque des neuropathies périphériques, un syndrome cérébelleux et parfois une atteinte hépatique pouvant aller jusqu’à une hépatite toxique subaiguë.

La chloroquine est responsable de neuromyopathies, le chlorhydrate d’amiodarone de neuropathies périphériques, d’insuffisance thyroïdienne, de dépôts cornéens, de pneumopathies interstitielles et de pigmentation cutanée.

Les phénothiazines et les antidépresseurs peuvent provoquer in vitro des lipidoses reproduisant phénotypiquement une maladie de Niemann-Pick de type C.

Dans certains cas, les symptômes régressent après l’arrêt du traitement iatrogène.

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