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Neurologie
Manifestations nerveuses des lipidoses (Suite)
Cours de Neurologie
 

 

G - LEUCODYSTROPHIE MÉTACHROMATIQUE :

La leucodystrophie métachromatique se transmet sur le mode autosomique récessif.

C’est un trouble du métabolisme de la myéline dû à un déficit en l’enzyme de dégradation des sulfogalactosylcéramides (sulfatides), l’arylsulfatase A (ASA) ou cérébroside sulfate sulfatase.

Elle hydrolyse la liaison du sulfate avec le galactose présent dans le sulfatide et dans d’autres glycolipides sulfatés.

Pour hydrolyser le substrat naturel, l’enzyme nécessite une protéine activatrice dite SAP (sphingolipid activator protein), dont la forme B est particulièrement impliquée.

Le déficit en ASA est le plus courant.

Cependant, du fait de pseudodéficiences, il est nécessaire de mettre en évidence la surcharge en sulfatides pour confirmer la nature pathologique du déficit.

* Clinique :

Elle peut apparaître à des âges différents de la vie. Le tableau clinique varie selon l’âge de début.

La forme infantile est la plus fréquente (maladie de Scholz- Greenfield).

Elle survient après un développement psychomoteur normal dans la première année.

La régression motrice procède par étapes, atteignant successivement la position debout, la position assise et le port de la tête.

À la période initiale, tant que les signes sont cantonnés aux membres inférieurs, trois tableaux cliniques peuvent être rencontrés :

– celui d’une paralysie flasque avec hypotonie et abolition des réflexes ostéotendineux ;

– plus fréquemment une combinaison de signes pyramidaux avec abolition des réflexes ostéotendineux ;

– enfin une paraplégie spastique avec des réflexes vifs.

L’association de signes neurogènes périphériques à des signes pyramidaux évoque fortement le diagnostic.

À un stade avancé, on observe une rigidité de décérébration ou des postures de décortication avec des spasmes toniques, périodiques, favorisés par des stimulations et des signes pseudobulbaires.

Les fonctions intellectuelles restent longtemps conservées.

Les crises d’épilepsie sont exceptionnelles.

La mort survient entre 3 et 7 ans.

La forme juvénile survient entre 5 et 10 ans.

C’est l’arrêt des progrès intellectuels et l’effondrement des performances scolaires qui attirent l’attention.

Les crises convulsives sont volontiers inaugurales. Les signes pyramidaux apparaissent plus tardivement.

L’issue toujours fatale se fait d’autant plus attendre que les premiers signes de la maladie sont tardifs.

La forme de l’adulte apparaît dans des circonstances variables.

Elle peut débuter à l’adolescence et se prolonger, ou débuter véritablement à l’âge adulte.

Le plus souvent, c’est une détérioration mentale progressive qui attire l’attention.

Le diagnostic neurologique peut être orienté par la découverte d’un syndrome pyramidal, d’un syndrome cérébelleux, plus rarement d’une dystonie.

Des troubles du comportement peuvent constituer les premiers signes : défaillance scolaire chez un adolescent qui précédemment avait de bonnes performances, troubles de l’humeur, fugues…

Le diagnostic de schizophrénie est souvent posé.

La période psychiatrique isolée peut s’étendre sur plusieurs années.

Dans ces formes à début psychiatrique, le diagnostic n’est souvent posé que lorsque les signes neurologiques apparaissent, à moins qu’une IRM n’ait été pratiquée, montrant la démyélinisation.

Quand ils sont présents, les signes neurologiques font évoquer une sclérose en plaques ou une hérédoataxie spinocérébelleuse.

Des crises d’épilepsie peuvent survenir.

Les formes de l’adulte évoluent beaucoup plus lentement que les formes infantiles et juvéniles.

Elles sont fatales à plus longue échéance.

L’existence d’une atteinte du système nerveux périphérique, associée à une atteinte centrale, permet d’orienter le diagnostic.

Très rarement, des cas de neuropathie périphérique isolée ont été décrits.

* Examens complémentaires :

La ponction lombaire met en évidence une hyperprotéinorachie isolée dans les formes infantiles et juvéniles.

Le profil électrophorétique du LCR est normal.

Chez l’adulte, la protéinorachie peut être normale.

L’IRM met en évidence une démyélinisation diffuse bilatérale et souvent symétrique, qui peut être temporairement limitée à la région périventriculaire.

La spectroscopie localisée cérébrale de résonance magnétique montre une augmentation du pic de choline intracérébrale, témoin d’une démyélinisation.

Le pic de myo-inositol est particulièrement élevé.

L’EMG met en évidence une diminution de la vitesse de conduction nerveuse dans toutes les variétés.

Elle peut être le seul signe d’atteinte neurogène périphérique, car le syndrome pyramidal peut masquer la neuropathie clinique.

Le déficit en ASA peut être détecté dans les leucocytes ou sur une culture de fibroblastes provenant d’une biopsie de peau.

L’ASA est plus effondrée dans les formes infantiles que dans les formes plus tardives.

On a décrit dans les formes de l’adulte des cas comportant une activité résiduelle de 20 %.

Comme il existe des pseudodéficiences liées à un polymorphisme de l’ASA, assez fréquent dans la population, il est nécessaire de mettre en évidence la surcharge en sulfatides.

Ceci est d’autant plus important que ce polymorphisme peut être présent dans des familles de leucodystrophie métachromatique et également associé à d’autres maladies neurologiques.

La surcharge en sulfatides est en général mise en évidence par la recherche de la sulfatidurie.

Il est aussi possible de mettre en évidence la surcharge métabolique en incorporant un sulfatide radioactif ou fluorescent dans les cultures de fibroblastes cutanés.

La biopsie de nerf était un test classique de mise en évidence de la surcharge, du fait de la métachromasie des lipides stockés.

La sulfatidurie doit être un test de première intention.

Si elle est présente, et si l’ASA est normale, il faut rechercher un déficit en activateur SAP.

Ces cas ont été particulièrement observés dans les formes infantiles.

* Anatomopathologie :

+ Caractérisation et distribution de la surcharge :

Les cellules surchargées sont PAS positives et soudanophiles (cérébroside).

Leur composant sulfate est responsable de la métachromasie sur les coupes congelées et non paraffinées, et de la coloration par le bleu alcian.

La métachromasie est la transformation de la coloration bleue initiale des colorants acides (bleu de toluidine, crésyl violet acide, acriflavine) en rouge pourpre (système nerveux central) ou en une palette allant du jaune au brun (système nerveux périphérique et rein).

En ultrastructure, la surcharge apparaît sous trois formes :

– des inclusions lamellaires organisées en « rayon de miel » lorsqu’elles sont coupées transversalement ;

– des inclusions lamellaires organisées concentriquement et radialement ;

– des inclusions lamellaires organisées en double membrane, voire en zebra bodies.

Dans les neurones, la surcharge peut se présenter sous la forme de corps cytoplasmiques membranaires.

La surcharge implique :

– dans le système nerveux central, les neurones de structures caudales et les macrophages dans la substance blanche démyélinisée ;

– dans le système nerveux périphérique, les neurones des ganglions sensitifs rachidiens, plus rarement ceux des plexus ganglionnaires digestifs, les cellules de Schwann, les macrophages des nerfs périphériques, les cellules ganglionnaires de la rétine ;

– dans les viscères, les macrophages tissulaires mais pas ceux de la moelle osseuse, l’épithélium biliaire hépatique, les cellules médullaires de la surrénale, les cellules des îlots de Langerhans pancréatiques et celles des glandes parotides.

+ Neuropathologie :

Le cerveau est le plus souvent d’aspect extérieur normal, mais il peut exister une discrète atrophie.

À la coupe, la substance blanche est ferme et a un aspect crayeux signant l’atteinte de la myéline, qui est d’autant plus marquée que la forme clinique est précoce, mais qui épargne les fibres en U.

Le ruban cortical est d’aspect normal. Il existe une démyélinisation télencéphalique et cérébelleuse, associée à la présence de nombreux macrophages et d’une gliose.

Les macrophages sont le siège de la surcharge ; ils sont répartis diffusément, sans regroupement en amas périvasculaires ni en cellules multinucléées.

Les neurones corticaux sont en nombre normal, sans surcharge en microscopie optique ni en ultrastructure.

En revanche, la surcharge est optiquement présente dans les neurones des ganglions de la base, du noyau dentelé et de certains noyaux du tronc cérébral.

Dans le cervelet, il existe une atrophie corticale avec perte des cellules de Purkinje et des grains.

Dans le nerf périphérique, il existe une raréfaction des fibres myélinisées et un amincissement des gaines de myéline restantes, ainsi qu’une surcharge intracytoplasmique des cellules de Schwann et des macrophages.

En ultrastructure, il existe des zones où la compaction de la myéline est lâche avec perte de la périodicité.

En pathologie extracérébrale, macroscopiquement, la seule anomalie retrouvée est une papillomatose de la vésicule biliaire qui, histologiquement, est associée à une surcharge des cellules épithéliales et des macrophages du stroma biliaire.

Dans le foie, on note une surcharge dans les sinusoïdes (cellules de Kupffer) et dans l’épithélium des canaux biliaires.

La surcharge métachromatique est également identifiée dans l’épithélium tubulaire rénal et dans le sédiment urinaire.

Enfin, du fait de la surcharge des macrophages, la surcharge tissulaire est diffuse.

+ Pathologie foetale :

Il n’existe pas de dépôt visible dans le cerveau malgré une augmentation du taux des sulfatides, en revanche il est identifiable dans le rein (système tubulaire).

* Neurochimie :

Le déficit en ASA est présent dans tous les tissus, particulièrement dans la substance blanche du système nerveux et dans le rein.

Ceci entraîne une accumulation des glycolipides sulfatés.

On note principalement un excès de sulfogalactosylcéramides dans le cervelet, dans le tronc cérébral, dans la moelle et dans les gaines de myéline isolées.

Dans le rein, on note également une élévation des céramides dihexosides sulfatées et, dans le testicule, une augmentation des séminolipides (sulfogalactoglycérolipides).

Dans la substance blanche, le rapport cérébroside/sulfatide est diminué du fait de l’augmentation des sulfatides.

La surcharge est d’autant plus importante que la forme clinique est plus précoce.

Elle est associée à une diminution des autres lipides myéliniques.

Il existe également un excès en lysosulfatide, qui serait responsable de la mort des oligodendrocytes et serait donc en cause dans la démyélinisation.

* Biologie moléculaire :

Le gène de l’ASA a été localisé sur le chromosome 22 (22q).

Le gène a été cloné.

Certaines mutations sont plus fréquentes chez l’enfant et d’autres chez l’adulte.

Comme les mutations sont nombreuses, les études biochimiques continuent à être intéressantes pour diagnostiquer la leucodystrophie métachromatique.

L’allèle de la pseudodéficience de l’ASA peut être facilement identifié par la biologie moléculaire et de diagnostic facile.

Le gène du SAP B a été localisé sur le chromosome 10 (10q21-22).

Le gène a été cloné et des mutations identifiées, responsables de la leucodystrophie.

* Conseil génétique :

Le dépistage des hétérozygotes est possible par le dosage de l’ASA leucocytaire.

Le diagnostic prénatal est possible soit par dosage biochimique de l’ASA, soit par analyse de l’ADN si la mutation a été identifiée dans la famille.

Si la mutation n’a pas été identifiée, il est toutefois nécessaire d’éliminer par la biologie moléculaire l’existence d’une pseudodéficience, qui semble se voir plus souvent dans les familles de leucodystrophie métachromatique.

La biologie moléculaire permet le diagnostic des déficits en activateur.

* Traitement :

Des transplantations de moelle osseuse ont été proposées.

Des résultats favorables s’observent dans les formes paucisymptomatiques.

Elles ont été aussi envisagées dans les formes de l’adulte lentement évolutives.

Il est souvent difficile de juger de l’évolution sous traitement par rapport à l’évolution spontanée dans ces formes.

H - « MULTIPLE SULFATASE DEFICIENCY » OU MALADIE D’AUSTIN :

Cette affection récessive autosomique est caractérisée biochimiquement par un déficit multiple en sulfatase.

Elle est beaucoup plus rare que la leucodystrophie métachromatique.

En 1996, seuls 50 cas avaient été répertoriés.

Elle comporte aussi certaines caractéristiques des mucopolysaccharidoses.

Le déficit porte sur les arylsulfatases A, B, et C.

Parmi les substrats normalement hydrolysés, outre les substrats de l’ASA, citons les sulfates de stéroïdes (arylsulfatase C) et les sulfates de glycosaminoglycanes.

* Clinique :

Cette affection se rencontre surtout dans la première enfance.

Le diagnostic repose sur l’association de signes neurologiques de la leucodystrophie métachromatique à des signes de surcharge polyviscérale.

La régression neurologique apparaît à l’âge de la marche.

Il s’installe un syndrome pyramidal et neurogène périphérique.

Le retard mental apparaît secondairement. Des crises d’épilepsie généralisée myoclonique sont fréquentes.

À 4 ans, l’enfant est quadriplégique avec un syndrome pseudobulbaire et une atrophie optique.

Des signes de mucopolysaccharidose sont associés ; le faciès est peu modifié, les bras sont courts avec de petites mains.

Il y a des anomalies osseuses significatives des vertèbres dorsolombaires.

Il y a une hépatosplénomégalie et une ichtyose.

* Examens complémentaires :

On trouve les signes de sulfatidose : sulfatidurie, protéinorachie élevée, vitesse de conduction nerveuse allongée, démyélinisation à l’IRM.

On trouve aussi des signes de mucopolysaccharidose avec une excrétion des mucopolysaccharides urinaires héparan sulfate et dermatan sulfate.

Dans la moelle osseuse, il existe des granules d’Adler-Reilly.

Le diagnostic est affirmé par le dosage des arylsulfatases A B et C dans les leucocytes, les fibroblastes et les tissus.

* Anatomopathologie :

Il existe une combinaison de signes histologiques de leucodystrophie métachromatique et de surcharge intraneuronale comme dans les gangliosidoses, alors qu’il existe cliniquement et biochimiquement des signes de mucopolysaccharidose.

Caractérisation et distribution de la surcharge

Elle est de type cérébroside sulfate dans les macrophages et les cellules de Schwann (PAS positif en paraffine et métachromatique sur tissus congelés, prismatiques en ultrastructure) et de type ganglioside (PAS positive et soudanophile sur tissus congelés, inclusions lamellaires) et mucopolysaccharides (corps zébrés) dans les neurones et les cellules endothéliales (vacuoles membranaires).

+ Neuropathologie :

Il existe une atrophie cérébrale diffuse avec des méninges épaisses pouvant générer une hydrocéphalie.

Les signes histologiques combinent les aspects des sulfatidoses et des gangliosidoses : la substance blanche pauvre en myéline contient des macrophages surchargés d’une substance métachromatique, également présente dans les cellules de Schwann des nerfs périphériques démyélinisés.

Le cortex est dépeuplé et les neurones restants sont ballonisés, avec des méganeurites intensément PAS positifs et soudanophiles.

+ Pathologie extracérébrale :

Il existe une surcharge en sulfatides dans le rein, la rate et le foie, et une surcharge en mucopolysaccharides acides dans les viscères.

+ Pathologie foetale :

Il existe des dépôts métachromatiques dans le rein et le nerf périphérique foetaux.

* Neurochimie :

Outre les surcharges en sulfolipides de la leucodystrophie métachromatique, on met en évidence une accumulation de dermatan et d’héparan sulfate ainsi que de cholestérol sulfate dans les tissus.

Il existe dans le cerveau une augmentation du taux de sulfatides, de lactosylcéramide et de mucopolysaccharides.

Il existe une hétérogénéité dans les degrés de déficiences des différentes enzymes, selon les patients.

* Biologie moléculaire :

À notre connaissance, le gène n’a été ni localisé, ni cloné.

* Conseil génétique :

Il n’est pas encore possible de se prononcer sur le dépistage des hétérozygotes.

Le diagnostic enzymatique prénatal est possible par le dosage des arylsulfatases sur les cultures de liquide amniotique ou sur les villosités choriales.

I - « GALACTOSYLCERAMIDOSE LIPIDOSIS » OU MALADIE DE KRABBE OU LEUCODYSTROPHIE À CELLULES GLOBOÏDES :

C’est une maladie rare, plus fréquente dans les pays nordiques.

Elle se transmet sur le mode récessif autosomique.

Elle est caractérisée sur le plan enzymatique par une déficience en galactosylcéramide bêtagalactosidase ou galactocérébrosidase.

Contrairement à ce qui se passe dans les autres sphingolipidoses, la galactosylcéramide (galactocérébroside), substrat de l’enzyme, n’est pas accumulée dans le cerveau. Cette enzyme lysosomale clive normalement le galactocérébroside en céramide et galactose.

Il est généralement admis que la psychosine (galactosylsphingosine), qui est aussi un substrat de l’enzyme, a un rôle destructeur de l’oligodendrocyte.

* Clinique :

La maladie apparaît chez l’enfant au cours du premier semestre de la vie.

Le début se fait volontiers par des manifestations digestives (anorexie, vomissements, instabilité de poids) ou par des troubles du comportement (apathie, somnolence).

Des spasmes toniques qui peuvent conduire à des phénomènes d’opisthotonos surviennent et s’accompagnent volontiers de cris.

Un syndrome pyramidal précède l’installation d’une rigidité de décérébration, avec cécité et surdité.

Il est parfois difficile de retrouver chez ces enfants des réflexes ostéotendineux, alors que le syndrome pyramidal est évident.

Occasionnellement, ces enfants peuvent avoir des crises d’épilepsie, mais elles ne sont pas au premier plan.

Il n’y a pas de manifestations viscérales.

La mort survient en quelques mois à la suite de troubles bulbaires.

Il existe des variantes cliniques : une forme néonatale, des variantes hypotoniques dans lesquelles la rigidité est absente, des formes fulminantes qui aboutissent à la mort en 3 mois et des formes d’apparition plus tardive, en général avant l’âge de 5 ans et d’évolution plus prolongée.

La symptomatologie peut être faite d’hémiplégie, paraplégie, ataxie cérébelleuse, dystonie.

Parfois, une neuropathie périphérique ou des troubles visuels isolés (cécité) précèdent l’apparition des autres signes.

La détérioration mentale n’est que secondaire.

Il existe des formes de l’adulte qui représentent 10 à 15 % des cas.

La plupart du temps, ces formes ont débuté après l’âge de 15 ans mais n’ont été diagnostiquées qu’à l’âge adulte.

Cependant, certaines formes peuvent n’apparaître qu’à l’âge adulte comme le cas étudié par Bataillard et al qui est survenu après un accouchement.

Les patients dont les cas ont été publiés présentaient tous une atteinte motrice centrale à type d’hémiparésie ou de paraparésie associée à un tremblement d’attitude ou à des pieds creux.

Il n’est observé qu’exceptionnellement une détérioration intellectuelle, des crises d’épilepsie ou des troubles de la déglutition.

* Examens complémentaires :

La ponction lombaire met en évidence une hyperprotéinorachie dans les formes précoces.

Celle-ci peut ne pas être trouvée dans les formes d’apparition tardive.

Le profil électrophorétique du LCR est normal.

La mesure de la vitesse de conduction nerveuse motrice et sensitive est allongée, avec augmentation des latences distales.

L’IRM montre une démyélinisation prédominant dans les régions périventriculaires pariéto-occipitales dans les formes tardives.

La biopsie d’un nerf périphérique est particulièrement importante dans les cas de pseudodéficience et lorsque le déficit biochimique n’est pas complet.

Les cellules de Schwann et les inclusions dans les macrophages ont pu être décelées à un stade très précoce.

La déficience enzymatique en galactosylcéramidase (galactocérébroside-bêtagalactosidase) est détectée dans les leucocytes ou sur culture de fibroblastes provenant d’une biopsie cutanée.

Le dosage ne peut s’effectuer qu’à l’aide d’un substrat naturel et nécessite le marquage radioactif du lipide.

Sur le plan enzymatique, il n’existe pas, dans la plupart des cas, de différence d’activité entre les formes à début précoce ou tardif.

Chez l’adulte, des cas de pseudodéficiences ont été décrits chez des sujets tout à fait normaux.

L’accumulation du substrat marqué peut être mise en évidence par un test de surcharge en sulfatides radioactifs : on observe une synthèse et une accumulation de galactocérébrosides, alors que les céramides n’apparaissent pas.

* Anatomopathologie :

+ Caractérisation et distribution de la surcharge :

La surcharge est PAS positive, mais peu colorée par les colorants des lipides (noir Soudan) et non métachromatique.

Les cellules globoïdes expriment fortement l’activité phosphatase acide, témoignant de l’activation lysosomale.

En microscopie électronique, il existe des formations tubulaires incurvées éparses ou formant des amas denses aux électrons.

Il existe également des formations tubulaires hélicoïdales, proches de celles de la maladie de Gaucher.

La surcharge implique les macrophages cérébraux (cellules globoïdes) ainsi que des cellules macrophagiques ne présentant pas la morphologie globoïde (macrophages des nerfs périphériques) et des cellules non macrophagiques : cellules de Schwann, cellules des glandes sudoripares.

+ Neuropathologie :

Dans les formes infantiles, il existe une microcéphalie avec signes d’atrophie corticale et cérébelleuse ; à la coupe, la substance blanche est ferme, grisâtre car peu myélinisée, à l’exception des fibres en U dont la myélinisation semble normale.

Les lésions épargnent le cortex (pas de surcharge intraneuronale) et touchent sévèrement la substance blanche qui est gliotique, quasi totalement dépourvue de myéline et où se trouvent les cellules globoïdes en position périvasculaire.

Les cellules globoïdes sont des macrophages d’abord mononucléés, puis qui deviennent progressivement plus nombreux et multinucléés, au fur et à mesure que les lésions évoluent.

Progressivement, la perte myélinique s’aggrave, les axones se raréfient, les oligodendrocytes disparaissent (la psychosine s’accumule), la gliose s’intensifie et les cellules globoïdes se font plus rares.

Certaines structures grises sont électivement touchées, comme le noyau dentelé et les olives bulbaires qui sont dépeuplés, alors que les autres structures sous-tentorielles sont moins lésées.

Les nerfs périphériques sont le siège de lésions de démyélinisation.

+ Pathologie extraneurologique :

Il n’y a pas de pathologie extraneurologique rapportée et les lésions observées dans la peau sont sans expression clinique.

+ Lésions foetales :

Dans les cerveaux des foetus porteurs du déficit galactocérébrosidebêtagalactosidase, les cellules globoïdes sont présentes dans les structures caudales (tronc cérébral et moelle).

L’atteinte du nerf périphérique est visible dès 23 semaines d’aménorrhée.

En revanche, la myélinisation est superposable à celle des foetus témoins.

* Neurochimie :

Tous les tissus ou liquides biologiques étudiés jusqu’à présent ont un déficit profond en cérébroside bêtagalactosidase.

C’est la seule neurolipidose dans laquelle il n’y a pas d’accumulation du lipide non dégradé.

On observe dans la substance blanche cérébrale une diminution importante de tous les lipides principaux : phospholipides, cholestérol et particulièrement galactolipides reflétant la démyélinisation.

Le rapport cérébrosides/sulfatides peut être significativement élevé, mais ceci n’est pas constant.

La psychosine, composé extrêmement mineur du système nerveux normal, se trouve cependant en excès (jusqu’à 100 fois la normale).

La psychosine est également un substrat de la galactocérébrosidase.

Malgré la démyélinisation, il n’existe pas d’augmentation des esters du cholestérol.

Expérimentalement, il a été montré que l’implantation de galactocérébrosides purs dans le cerveau de rat entraîne la formation des cellules globoïdes, et ce d’autant plus que de la galactosylsphingosine y est adjointe.

De plus, la psychosine est toxique pour les oligodendrocytes dont elle provoque la mort, altérant ainsi la myélinisation.

Comme dans beaucoup d’autres neurolipidoses, il existe des modèles animaux canins et murins (souris twitcher).

* Biologie moléculaire :

Le gène de la cérébroside bêtagalactosidase a été localisé sur le chromosome 14 dans la région q25-31.

Il a été cloné.

Une quarantaine de mutations ont été décrites.

Un allèle complexe dit « 502/del », associant une délétion importante à un polymorphisme, représente environ 50 % des allèles.

À l’état homozygote, cette délétion est associée à une forme infantile ; à l’état hétérozygote composite, elle peut entraîner une forme clinique variable, y compris une forme juvénile et adulte.

* Conseil génétique :

Le diagnostic biochimique peut être fait par le dosage enzymatique sur les villosités choriales ou après culture de cellules du liquide amniotique.

Le clonage du gène et l’identification des mutations ont augmenté la précision du diagnostic dans les familles à risque.

L’étude de la mutation permet avec plus de précision le dépistage des hétérozygotes.

Pour la plupart des cas, les relations génotype/phénotype ne peuvent pas encore être clairement établies.

* Traitement :

Des transplantations de moelle osseuse ont été proposées.

Des résultats favorables s’observent dans les formes paucisymptomatiques.

Elles ont été aussi envisagées dans les formes à révélation tardive.

J - MALADIE DE GAUCHER OU GLUCOSYLCÉRAMIDOSE :

La maladie de Gaucher est la maladie récessive autosomique lysosomale la plus fréquente.

La glucosylcéramide (glucocérébroside) en excès est d’abord stockée dans les lysosomes des cellules de la lignée monocytes/macrophages.

La maladie est causée par un trouble du catabolisme de la glucosylcéramide et d’un composé mineur, la glucosylsphingosine, du fait d’une déficience en glucosylcéramidase lysosomale (glucocérébrosidase, cérébroside bêtagluccosidase).

* Clinique :

Il y a plusieurs tableaux cliniques de la maladie de Gaucher.

On en retiendra essentiellement trois :

– une forme chronique non neuronopathique (type 1) ;

– la forme aiguë neuronopathique (type 2) ;

– la forme subaiguë neuronopathique (type 3).

Le type 1 ou forme chronique non neuronopathique est la plus fréquente.

Elle débute en règle chez le grand enfant ou l’adulte et se caractérise par une hépatosplénomégalie, des lésions osseuses douloureuses (ostéopénie et ostéolyse) et une anémie avec thrombocytopénie.

Les signes cutanés et ophtalmologiques sont rares, de même que les signes rénaux, pulmonaires et cardiaques.

Il n’y a aucune participation neurologique.

De rares cas de maladie de Gaucher associés à une maladie de Parkinson ont été décrits mais la relation de causalité n’a pas encore pu être établie.

L’évolution est conditionnée par l’atteinte du système hématopoïétique étalée sur plusieurs décennies.

La maladie de Gaucher ne contre-indique absolument pas la grossesse.

Elle ne provoque pas la stérilité.

Le volume du foie et de la rate ne gênent aucunement le développement foetal.

En fin de grossesse, on observe une majoration de l’anémie et de la thrombopénie, qui peuvent favoriser les saignements, et une exacerbation des douleurs osseuses.

Le type 2 ou forme aiguë neuronopathique débute avant le sixième mois.

Elle se traduit par un arrêt du développement pondéral et psychomoteur, et l’apparition d’une triade symptomatique : trismus, strabisme, rétroversion de la tête.

Il est fréquent d’observer des laryngospasmes et des crises de cyanose, et l’on peut voir une ophtalmoplégie supranucléaire portant sur l’horizontalité du regard.

Le tableau neurologique se complète rapidement d’une atteinte des nerfs crâniens et des systèmes pyramidal et extrapyramidal.

On note des attitudes catatoniques et un opisthotonos au cours de l’évolution.

La mort survient en quelques semaines ou quelques mois dans un état de décérébration terminal.

Ce tableau neurologique très sévère s’accompagne d’une splénomégalie importante et d’une hépatomégalie modérée.

Le fond d’oeil reste normal, de même que le LCR. Certains cas ont été décrits, dans lesquels le tableau clinique de début est plus modéré, et l’évolution plus prolongée.

Il existe également une forme prénatale de maladie de Gaucher de type 2 qui se traduit par une ascite (« hydrops foetalis »).

Une ichtyose néonatale doit également orienter vers une forme aiguë neuronopathique.

Le type 3 ou forme subaiguë neuronopathique est un groupe hétérogène.

Ce type a été décrit dans différentes ethnies, avec une population particulièrement atteinte dans les régions de Norrbotnie en Suède.

Deux sous-groupes ont été individualisés.

Le type 3A se caractérise par une atteinte neurologique progressive débutant le plus souvent à l’adolescence ou chez l’adulte jeune, avec ophtalmoplégie supranucléaire horizontale, épilepsie myoclonique ou tonicoclonique généralisée, ataxie cérébelleuse, spasticité des membres inférieurs, hypertonie extrapyramidale aboutissant au décès vers la troisième décennie.

L’atteinte viscérale (hépatosplénomégalie) est généralement modérée.

L’ophtalmoplégie supranucléaire horizontale est le seul signe neurologique présent dans le type 3B.

Il se révèle dès la petite enfance.

En revanche, les atteintes viscérale et osseuse sont plus sévères avec hépatomégalie majeure compliquée d’hypertension portale et de varices oesophagiennes.

Le décès survient dans plus de 50 % des cas dans l’enfance ou l’adolescence, par complication hépatique et/ou pulmonaire.

* Examens complémentaires :

L’anémie et la thrombocytopénie sont habituellement rencontrées.

La déficience enzymatique en glucosylcéramide bêtaglucosidase peut être mise en évidence sur les leucocytes ou sur une culture de fibroblastes cutanés dans les trois formes de la maladie de Gaucher.

Le substrat peut être le glucocérébroside marqué ou plus simplement un substrat artificiel, le 4-méthylumbelliféryl bêta-Dglucopyranoside (dérivé fluorogénique).

Il n’existe pas de différence dans la déficience enzymatique en fonction de l’âge de début de la maladie.

Le taux des phosphatases plasmatiques (non inhibées par le tartrate) est pratiquement toujours supérieur à la normale.

Une autre anomalie enzymatique est constante, l’élévation de la chitotriosidase qui pourrait également être un marqueur de cette maladie et de son évolution.

On a pu dans certains cas constater une élévation du taux des glucocérébrosides plasmatiques.

La cellule de Gaucher, très caractéristique, est retrouvée à la biopsie de moelle osseuse.

* Anatomopathologie :

+ Caractérisation et distribution de la surcharge :

Les cellules de Gaucher sont des macrophages au cytoplasme distendu par une surcharge PAS positive, non soudanophile, d’aspect strié, qui à l’étude ultrastructurale est constituée par l’accumulation de formations tubulaires hélicoïdales.

La surcharge implique :

– dans le système nerveux, les macrophages et plus rarement les neurones (pyramidaux du néocortex, du tronc cérébral) ;

– dans les viscères, les macrophages tissulaires.

+ Neuropathologie :

Macroscopiquement, le cerveau est de taille et de poids normaux, sans particularité à la coupe, et ce dans toutes les formes cliniques.

Microscopiquement, les lésions sont identiques dans les types 2 et 3 : on observe des amas périvasculaires de cellules de Gaucher, souvent multinucléées, qui sont distribuées surtout dans la substance blanche sous-corticale, selon un gradient croissant rostrocaudal. Une démyélinisation focale peut être observée à proximité de ces amas.

Dans le type 3, « nortbottian », les cellules de Gaucher ont également été décrites dans le cortex cérébral, où elles ont une distribution laminaire au niveau de la couche IV.

La surcharge a également été décrite dans les neurones corticaux, essentiellement dans le type 3, identifiable à l’échelle ultrastructurale, mais pas dans les neurones des plexus ganglionnaires digestifs.

La perte neuronale est variable, essentiellement médiocorticale, et dans les cellules de Purkinje et le noyau dentelé (lésion constante), elle est associée à des aspects de neuronophagie et de gliose.

Dans les maladies de Gaucher de type 1, il a été décrit soit une absence de lésion nerveuse, soit la présence d’amas périvasculaires de cellules de Gaucher dans le parenchyme cérébral et les méninges.

Après traitement par cérédase, les amas périvasculaires de cellules de Gaucher disparaissent, mais pas la surcharge intraneuronale (cas personnel).

+ Pathologie extracérébrale :

Les cellules de Gaucher sont très nombreuses dans la rate, les sinusoïdes du foie, les ganglions lymphatiques et dans la moelle osseuse. Une fibrose, voire une cirrhose hépatiques peuvent survenir.

Les cellules de Gaucher peuvent également se rencontrer dans le pancréas, la thyroïde, les surrénales, les poumons.

+ Pathologie foetale :

Les cellules de Gaucher apparaissent très tôt, puisqu’elles sont observées dès 17 semaines d’aménorrhée dans les viscères, mais pas dans le cerveau.

Il existe une expression foetale de la maladie de Gaucher, sous forme d’une anasarque foetoplacentaire avec immobilité foetale, hépatosplénomégalie et aspect en « bébé collodion » ; dans ces cas, l’infiltration par les cellules de Gaucher est massive, y compris dans le cerveau.

* Neurochimie :

Dans les maladies de Gaucher neurologiques, l’accumulation des glucocérébrosides est constante dans le cortex cérébral.

Elle est plus importante dans le cortex occipital.

Des glucocérébrosides s’accumulent dans les macrophages et dans les neurones.

Dans les neurones, leur composition en acides gras est analogue à celle des gangliosides qui ne peuvent pas être complètement dégradés.

Dans toutes les maladies de Gaucher, les glucocérébrosides s’accumulent dans le foie et la rate.

* Biologie moléculaire :

Le gène codant pour la bêtaglucocérébrosidase a été identifié et localisé sur le bras long du chromosome 1 (1q21) chez l’homme.

Il existe un pseudogène de cette enzyme situé en aval sur le chromosome 1 qui présente 95 % d’homologie avec le gène de la bêtaglucocérébrosidase.

Ce pseudogène est transcrit, mais ne produit pas d’enzyme fonctionnelle du fait de nombreuses mutations et délétions.

De nombreuses mutations du gène de la bêtaglucocérébrosidase ont été décrites chez des patients atteints de la maladie de Gaucher.

Elles sont responsables soit de la diminution de la fonction catalytique de l’enzyme, soit de la diminution de sa stabilité, soit des deux, de l’absence totale de production de l’enzyme.

En dehors d’une mutation caractéristique de la maladie de Gaucher de type 1 (N370S), les mutations identifiées dans le gène actif sont nombreuses, sans qu’il soit possible d’établir clairement une corrélation génotype/phénotype.

De ce fait, il est probable que d’autres facteurs interviennent dans l’expression clinique de la maladie.

Un gène activateur de la bêtaglucocérébrosidase a été identifié (prosaposine).

Ce gène code pour des protéines activatrices de la bêtaglucocérébrosidase appelées saposines A et C.

Un déficit en ces protéines réduit l’activité de la bêtaglucocérébrosidase et entraîne l’accumulation du glucocérébroside responsable de la maladie de Gaucher.

* Conseil génétique :

Le dépistage des hétérozygotes par le dosage de la bêtaglucosidase est difficile dans les leucocytes, du fait de l’utilisation d’un substrat artificiel.

La biologie moléculaire est indispensable pour affirmer avec certitude l’hétérozygotie.

De manière surprenante, les familles dans lesquelles une variété de maladie de Gaucher apparaît présentent une homotypie : la variété clinique revêt toujours le même aspect évolutif.

Le diagnostic prénatal est possible par biopsie des villosités choriales.

La biologie moléculaire est importante pour la certitude diagnostique.

* Traitement :

La splénectomie partielle a été proposée pour pallier les conséquences de la séquestration splénique des plaquettes.

Le traitement enzymatique substitutif consiste à administrer l’enzyme ou imiglucérase (cérézyme) produite par génie génétique.

Elle est administrée par voie intraveineuse. Peu d’effets secondaires ont été observés.

Ce traitement doit être poursuivi, car l’enzyme a une demi-vie relativement brève.

Les indications actuellement retenues sont le retard de croissance staturopondérale ou pubertaire, les accès de douleurs osseuses, une grande fatigabilité, une volumineuse hépatosplénomégalie, une thrombopénie importante.

L’indication est encore discutée dans les formes neurologiques, quoique des améliorations aient été constatées.

La greffe de moelle osseuse peut être indiquée chez des patients atteints du type 3 de la maladie de Gaucher, chez lesquels on a noté un ralentissement de l’évolution des signes neurologiques après la greffe.

K - MALADIE DE NIEMANN-PICK DE TYPES A, B ET C :

Pendant longtemps, la maladie de Niemann-Pick a été définie sur des critères histologiques comme une réticuloendothéliose.

Actuellement, sur la base de critères biochimiques et moléculaires, on distingue nettement les types A et B, qui sont dus à des mutations de la sphingomyélinase acide.

Le type C quant à lui est dû aux mutations des gènes NPC1 et NPC2.

Les maladies de Niemann-Pick de type A et de type B sont autosomiques récessives.

Elles sont caractérisées par une accumulation de sphingomyéline par déficit en sphingomyélinase acide.

1- Maladie de Niemann-Pick de type A :

* Clinique :

Cette forme de loin la plus fréquente (85 % des cas) débute dans les premiers mois de la vie par des signes viscéraux et des difficultés nutritionnelles.

À l’examen, il est trouvé une hépatomégalie importante et une splénomégalie modérée. Des vomissements, de la diarrhée et souvent de la fièvre accompagnent la symptomatologie.

Un ictère et une ascite vont se développer à un stade avancé.

Des ganglions sont souvent palpables.

Les difficultés respiratoires que l’enfant présente conduisent à des radiographies pulmonaires mettant en évidence une infiltration miliaire des poumons.

Les signes neurologiques apparaissent vers le sixième mois et vont se caractériser par une régression des acquisitions.

On observe une perte de l’intérêt de l’enfant pour le monde ambiant et une pauvreté des réponses motrices.

À l’examen, on observe l’association d’une hypotonie axiale et de signes pyramidaux.

L’enfant devient aveugle. Des crises d’épilepsie peuvent survenir tardivement.

Le faciès devient particulier, avec exophtalmie et hypertélorisme.

Souvent, la peau est brune du fait d’une pigmentation anormale.

Il a été décrit des signes d’atteinte neurogène périphérique mais ils sont rares.

Un syndrome de décérébration précède l’évolution létale au bout de 2 ans.

* Examens complémentaires :

Le dosage de la sphingomyélinase acide permet le diagnostic.

L’effondrement de l’activité enzymatique est trouvé dans les leucocytes, les fibroblastes cutanés et éventuellement dans la biopsie hépatique.

Des lymphocytes vacuolés et des cellules spumeuses sont trouvés dans la moelle et le sang périphérique.

Le LCR est normal.

Une tache rouge cerise au fond d’oeil est observée dans la moitié des cas. Les radiographies du squelette ne mettent en évidence aucune anomalie. Les phosphatases acides sont normales.

Il y a une anémie, une thrombocytopénie, une altération des fonctions hépatiques.

* Anatomopathologie :

+ Caractérisation et distribution de la surcharge :

La cellule de Niemann-Pick est une cellule macrophagique d’allure spumeuse, de grande taille, dont le cytoplasme est empli de petites vacuoles de taille homogène, ce qui lui confère un aspect muriforme.

D’autres types cellulaires peuvent être impliqués.

Les cellules surchargées sont étudiées dans du tissu congelé, car la technique de déparaffinage extrait la sphingomyéline et le cholestérol.

Elles sont soudanophiles et biréfringentes en lumière polarisée (lipides), colorées par le PAS (gangliosides et céramide hexosides) et par l’hématoxyline ferrique (phospholipides).

En ultrastructure, la surcharge intraneuronale est contenue dans une membrane et est constituée de membranes lipidiques empilées de façon peu dense (moins que les gangliosides), ordonnée dans les neurones, dans les cellules de Niemann-Pick et les autres cellules.

La surcharge implique :

– dans le système nerveux central, les neurones, la glie ;

– dans le système nerveux périphérique, les plexus ganglionnaires digestifs, les cellules de Schwann, les axones non myélinisés ;

– dans les viscères, les macrophages tissulaires, les hépatocytes, les cellules surrénaliennes corticales, les cellules musculaires lisses, les cellules endothéliales.

+ Neuropathologie :

Le cerveau est discrètement atrophique.

À la coupe, la substance blanche est ferme ; le globe pâle peut apparaître brunâtre dans les cas avec longue survie.

Dans la substance blanche, il existe une gliose, une démyélinisation et de nombreuses cellules de surcharge.

La surcharge est majeure dans les neurones (du système nerveux central et périphérique) et la glie, qui ont un aspect balloné.

Dans les cas avec longue survie, la surcharge neuronale est moins marquée.

Dans le globe pâle, il existe des lésions particulières : les neurones sont peu surchargés mais sont le siège d’un dépôt en hémosidérine ; il existe par ailleurs des amas de macrophages spumeux, riches en esters de cholestérol, qui sont également retrouvés dans la substance noire et le noyau dentelé.

+ Pathologie extracérébrale :

Il existe une hépatosplénomégalie.

Les cellules de Niemann-Pick envahissent les sinusoïdes hépatiques et la pulpe rouge de la rate.

La surcharge est également présente dans les hépatocytes et les cellules endothéliales.

Les cellules de Niemann-Pick infiltrent également le thymus, les ganglions lymphatiques, les alvéoles et les septa pulmonaires.

Dans la peau, la surcharge est visible dans les vaisseaux, les faisceaux de fibres musculaires lisses et les filets nerveux.

+ Pathologie foetale :

La sphingomyéline est augmentée dans les viscères foetaux (foie, rate, poumon, rein) et dans le placenta, mais pas dans le cerveau.

En microscopie électronique, la surcharge est visible dans le foie, les cellules de Hofbauer et dans le cerveau, dans les neurones des ganglions de la base et des vaisseaux.

* Neurochimie :

Il existe une surcharge massive en sphingomyéline dans les viscères abdominaux et dans le cerveau.

On trouve aussi une augmentation, quoique moins massive, du cholestérol.

La surcharge en sphingomyéline est présente dans le foie, la rate et dans les substances blanche et grise du cerveau.

Cette surcharge tissulaire est associée à une augmentation du cholestérol et du bis(monoacylglycéro)phosphate.

Dans le cerveau, il existe une surcharge associée en GM3 et GM2.

* Biologie moléculaire :

Le gène a été localisé en 11p15.

Il a été cloné.

D’après les mutations observées, il semble qu’il y ait une relation génotype/phénotype.

Trois mutations apparaissent prédominantes dans la maladie de Niemann-Pick de type A.

Il n’y a pas d’enzyme synthétisée ou celle-ci est totalement inactive.

* Conseil génétique :

Le diagnostic des hétérozygotes et le diagnostic prénatal sont possibles.

2- Maladie de Niemann-Pick de type B :

* Clinique :

Elle survient dans la deuxième enfance et se traduit par une atteinte viscérale : hépatomégalie importante, splénomégalie plus modérée, infiltrations pulmonaires.

Ces anomalies pulmonaires peuvent être le premier signe de l’affection.

Les manifestations neurologiques sont absentes dans cette forme. Dans certains cas, des manifestations neurologiques peuvent apparaître à l’adolescence ou à l’âge adulte.

Cette forme non neuronopathique est relativement bien tolérée.

* Examens complémentaires :

Le dosage de la sphingomyélinase acide permet le diagnostic, mais il existe une activité résiduelle contrairement au type A.

Des lymphocytes vacuolés et des cellules spumeuses sont trouvés dans la moelle et le sang périphérique.

La radiographie du thorax peut montrer une miliaire pulmonaire.

* Anatomopathologie :

Les lésions sont exclusivement viscérales et analogues à celles du type A.

Les signes d’hépatosplénomégalie peuvent évoluer vers la cirrhose.

* Neurochimie :

Il existe une surcharge en sphingomyéline dans les viscères.

On trouve aussi une augmentation, quoique moins importante, du cholestérol.

* Biologie moléculaire :

Le gène a été localisé en 11p15. Il a été cloné.

D’après les mutations observées, il semble qu’il y ait une relation génotype/phénotype.

Une mutation apparaît prédominante dans la maladie de Niemann-Pick de type B.

Dans le type B, les mutations laissent persister une activité enzymatique.

* Conseil génétique :

Le diagnostic des hétérozygotes et le diagnostic prénatal sont possibles.

* Traitement :

Des essais de thérapie enzymatique sont en cours.

3- Maladie de Niemann-Pick de type C :

La maladie de Niemann-Pick de type C est une affection neuroviscérale autosomique récessive, dont le désordre génétique et biochimique est distinct du déficit en sphingomyélinase acide des maladies de Niemann-Pick types A et B.

Le type C implique en effet une anomalie du transport intracellulaire du cholestérol.

* Clinique :

La maladie de Niemann-Pick de type C classique se présente dans la première enfance par une ataxie et une démence progressives.

Le signe neurologique caractéristique de la maladie est une ophtalmoplégie supranucléaire dans le regard vertical.

Ce signe se retrouve aussi dans les formes infantiles tardives ou juvéniles.

Parmi les autres signes neurologiques, il convient de signaler la cataplexie, une dysarthrie, une dysphagie, une dystonie et des crises d’épilepsie.

L’hépatosplénomégalie apparaît très précocement.

Une forme néonatale avec hypotonie, troubles du développement psychomoteur et une évolution rapide fatale par insuffisance hépatique a également été décrite, ainsi qu’une forme juvénile dont la symptomatologie est voisine des formes infantiles classiques mais apparaît entre 4 et 15 ans.

L’évolution est constamment fatale en l’espace de 3 à 5 ans.

Il existe une considérable hétérogénéité clinique des Niemann-Pick de type C car l’atteinte neuroviscérale peut être plus ou moins manifeste, l’évolution et l’âge de début variables.

Cependant, la plupart des patients sont vus dans l’enfance et l’évolution sévère conduit inéluctablement vers une issue fatale.

Il existe cependant des formes de l’adulte qui représentent 5 % de la totalité des cas recensés, mais dont beaucoup peuvent passer inaperçues.

Ces formes se manifestent cliniquement souvent après l’âge de 30 ans.

Elles se traduisent par des signes cérébelleux et extrapyramidaux.

L’ophtalmoplégie supranucléaire dans le regard vertical peut être également observée chez l’adulte.

Il peut y avoir des signes pyramidaux.

La détérioration intellectuelle est fréquente et décelée précocement par des tests cognitifs.

L’hépatosplénomégalie n’est pas manifeste dans la moitié des cas.

Les manifestations psychiatriques peuvent être au premier plan chez l’adulte et le diagnostic n’est souvent fait que lorsque les signes neurologiques apparaissent : ataxie, dysarthrie, ophtalmoplégie.

Des dyskinésies tardives peuvent survenir, mais il est difficile de faire la part de ce qui revient à la thérapeutique neuroleptique et à l’évolution spontanée de la maladie.

Ces formes sont d’évolution plus prolongée, souvent plus de 20 ans.

* Examens complémentaires :

Le bilan hépatique montre une élévation des phosphatases alcalines et une augmentation des gammaglutamyltranspeptidases.

Le LCR est normal.

L’EEG montre des perturbations du rythme de base avec des manifestations comitiales généralisées.

L’IRM avec gadolinium montre une atrophie cérébrale diffuse.

À la biopsie de moelle osseuse, on peut trouver des histiocytes bleu de mer.

L’activité de la sphingomyélinase peut être diminuée mais jamais effondrée ; elle est souvent normale.

Le diagnostic repose sur l’étude en culture cellulaire (fibroblastes d’une biopsie de peau) de l’estérification du cholestérol, transporté dans la cellule par les low density lipoproteins (LDL), qui est nettement diminuée.

De ce fait, le cholestérol s’accumule dans les fibroblastes, ce que l’on peut mettre en évidence par un test à la filipine.

* Anatomopathologie :

+ Caractérisation et distribution de la surcharge :

La surcharge neuronale n’est pas composée de sphingomyéline : dans les tissus congelés, le contenu est peu soudanophile ; il est coloré par l’hématoxyline ferrique (phospholipides) et par le PAS.

En ultrastructure, elle est composée de corps cytoplasmiques membranaires polymorphes contenant parfois des inclusions osmiophiles.

Les cellules macrophagiques surchargées dans les tissus contiennent en revanche de la sphingomyéline et du cholestérol, et sont semblables à celles observées dans les types A et B.

En ultrastructure, la surcharge implique le système nerveux central, le système nerveux périphérique, les viscères (macrophages du foie, du thymus, des ganglions lymphoïdes et des poumons, hépatocytes).

+ Neuropathologie :

Le cerveau peut être atrophique et la coupe de la substance blanche est ferme, car la myéline est normale.

Dans la substance blanche, il existe une gliose sans perte de myéline ni présence de cellules de surcharge. Les neurones apparaissent diffusément ballonisés, mais la surcharge est plus intense dans les structures caudales : ganglions de la base, tronc cérébral et moelle.

La surcharge neuronale est associée à la présence de dilatations axonales contenant du matériel de surcharge granuleux.

Dans le tronc cérébral et la moelle, il existe une dystrophie neuroaxonale et, dans certains cas, des dégénérescences neurofibrillaires (« tangles »).

+ Pathologie extracérébrale :

L’aspect histologique du foie varie selon la présentation clinique : dans les formes sans hépatomégalie, la cytoarchitecture hépatique est conservée et les cellules de surcharge sont uniquement observées dans les sinusoïdes ; dans les formes néonatales avec hépatosplénomégalie et ictère prolongé, il existe un aspect de cellules géantes avec fibrose et dépôts de pigments biliaires, présence de lipofuscine en excès dans les hépatocytes et amas périportaux de cellules de surcharge.

Il n’y a pas de surcharge identifiée ni dans les fibres musculaires, ni dans la surrénale, ni dans les cellules endothéliales.

+ Pathologie foetale :

La surcharge des sinusoïdes hépatiques est moindre que dans les types A et B, mais la surcharge splénique est identique.

* Neurochimie :

Dans cette pathologie, le défaut d’estérification du cholestérol est variable, mais très important dans la plupart des formes infantiles.

Il existe, dans le système nerveux, une accumulation du cholestérol non estérifié dans les lysosomes et des gangliosides.

Les gangliosides GM3, GM2 et le cholestérol non estérifié s’accumulent dans les neurones du cortex cérébral, du cervelet et de l’hippocampe.

On trouve aussi de la glucosylcéramide, de la lactosylcéramide, de l’asialo-GM2, de la sphingomyéline et de l’acide lysobisphosphatidique.

Il existe aussi, dans les formes infantiles, une diminution des lipides spécifiques de la myéline, galactosylcéramides et sulfogalactosylcéramides.

Dans la maladie de Niemann-Pick de type C, on a mis en évidence une dégénérescence neurofibrillaire analogue à celle que l’on observe dans la maladie d’Alzheimer.

Comme dans cette maladie, elle est associée à une hyperphosphorylation de la protéine tau ; ainsi, la perturbation du métabolisme du cholestérol pourrait être liée à ces manifestations de neurodégénérescence.

* Biologie moléculaire :

Deux gènes sont responsables de la maladie de Niemann-Pick de type C.

Un premier gène NPC1 est impliqué dans le transport intracellulaire du cholestérol, dans 95 % des cas.

Le gène humain est localisé en 18q11 et a été cloné.

La protéine qui correspond au gène NPC1 est une perméase qui transporte des lipides, en particulier des acides gras, à travers les membranes cellulaires.

Cependant, il existe une homologie de certaines parties du gène avec des éléments impliqués dans le métabolisme du cholestérol.

La plupart des mutations du gène NPC1 sont des mutations privées.

On ignore encore les relations entre cette perméase et le métabolisme du cholestérol. Un autre gène dit NPC2 a été récemment identifié ; il est localisé en 14q24.3.

Il code pour une protéine qui se lie au cholestérol, appelée HE1.

* Conseil génétique :

Une fois le gène identifié, le diagnostic des hétérozygotes est possible.

S’il existe un cas diagnostiqué sans conteste dans la famille, le diagnostic prénatal est possible sur les villosités choriales ou les cellules du liquide amniotique.

L - CÉRAMIDOSE OU LIPOGRANULOMATOSE DE FARBER :

La maladie de Farber est une maladie autosomique récessive du métabolisme des sphingolipides, due à une déficience en une céramidase acide lysosomale.

Ceci entraîne une accumulation de céramides dans les tissus sous-cutanés, articulaires, laryngés, viscéraux et dans les neurones et cellules gliales.

* Clinique :

Dans sa forme la plus typique, la maladie débute dans les premières semaines de la vie par des hyperesthésies aux mains et aux pieds.

Puis se développe une arthropathie généralisée, avec gonflement des doigts et nodules sous-cutanés sur la face dorsale des articulations (doigts, coudes, région lombosacrée).

Cette arthropathie va évoluer vers l’ankylose.

La voix est rauque.

On trouve des granulomes sur le larynx.

Les poumons et le coeur sont également touchés.

Il s’ensuit une dyspnée de type obstructif. Une anorexie et des vomissements sont causes de malnutrition.

Les épisodes fébriles sont fréquents.

Il y a habituellement des adénopathies.

L’hépatomégalie reste modérée.

La rate n’est pas touchée.

L’importance des signes neurologiques est variable et difficile à évaluer car l’examen de l’enfant est douloureux : la pauvreté des mouvements peut être due à l’atteinte articulaire.

L’atrophie musculaire est importante.

Il existe parfois une atteinte de la corne antérieure de la moelle ou une neuropathie périphérique.

Il peut y avoir des signes d’irritation pyramidale, des opacités cornéennes et lenticulaires.

L’altération des fonctions intellectuelles n’est pas constante.

L’évolution est létale dans les premières années de la vie, mais des survies plus prolongées ont été rencontrées.

D’autres formes ont été mises en évidence :

– une forme néonatale avec hépatosplénomégalie et atteinte psychomotrice sévère ; l’évolution est fulminante ; il y a une infiltration massive d’histiocytes dans le foie, la rate, les poumons, faisant évoquer une histiocytose maligne ;

– une forme infantile tardive qui survient après la première année avec détérioration mentale progressive, ataxie, signes pyramidaux, myoclonies et tache rouge cerise ; il y a des nodules sous-cutanés et des arthropahies, mais les viscères sont épargnés ;

– il existe aussi des formes qui peuvent se prolonger jusqu’à l’âge adulte.

* Examens complémentaires :

Le diagnostic repose sur la diminution de l’activité de la céramidase acide dans les leucocytes et les fibroblastes en culture.

Des études métaboliques mettant en évidence l’accumulation de céramide permettent également le diagnostic. Une biopsie de nodules souscutanés permet de trouver en microscopie électronique des inclusions curvilignes et des corps zébrés.

La radiographie du squelette montre une déminéralisation diffuse, des lésions destructives articulaires ainsi que des calcifications périarticulaires des parties molles.

Des lésions oculaires ont été signalées : cataracte, opacité cornéenne, tache rouge cerise.

L’EMG peut montrer des signes de dénervation.

Le scanner et l’IRM cérébrale peuvent montrer une atrophie, une atteinte des noyaux gris centraux et du tronc cérébral.

* Anatomopathologie :

+ Caractérisation et distribution de la surcharge :

Les cellules surchargées ont un cytoplasme distendu, d’allure spumeuse.

La surcharge est fortement PAS positive et, du fait de son composant lipidique, est faiblement soudanophile et biréfringente en lumière polarisée.

Les cellules surchargées ont une forte activité en phosphatase acide.

En ultrastructure, la surcharge prend des aspects différents selon le type cellulaire et le type de surcharge :

– formations lamellaires empilées (zebra-bodies) dans les neurones, les cellules endothéliales et les hépatocytes ;

– vacuoles optiquement vides bordées d’une membrane dans les hépatocytes, les cellules épithéliales et endocardiques ;

– inclusions tubulaires curvilinéaires (corps de Farber ou en « banane ») dans les macrophages cutanés (céramides avec acides gras non hydroxylés).

La surcharge implique les neurones du système nerveux central ainsi que ceux des plexus ganglionnaires digestifs, les macrophages cutanés, les cellules endothéliales, endocardiques, les hépatocytes et les cellules épithéliales des canaux biliaires.

+ Neuropathologie :

La surcharge implique tous les neurones, mais est plus marquée dans les neurones des structures caudales : ganglions de la base, tronc cérébral et moelle.

Elle est associée à une perte neuronale, des aspects de neuronophagie et une gliose.

+ Pathologie extracérébrale :

Dans la peau, la surcharge implique les cellules endothéliales et les macrophages.

Les nodules cutanés sont constitués d’amas de macrophages surchargés pouvant former un granulome avec des lymphocytes et des cellules multinucléées.

Des granulomes sont également observés dans les poumons.

Dans le foie, il existe un aspect de surcharge impliquant les cellules de Kupffer, les cellules épithéliales des canaux biliaires et les cellules endothéliales.

De plus, une surcharge hépatocytaire est mise en évidence en microscopie électronique.

Les macrophages surchargés sont également observés dans la rate (pulpe rouge), le poumon (pouvant former des granulomes), les ganglions et dans la moelle osseuse.

+ Pathologie foetale :

La maladie de Farber peut avoir une expression foetale sous la forme d’une anasarque foetale.

* Neurochimie :

L’accumulation des céramides est observée dans la plupart des viscères selon la sévérité de la maladie.

Il existe une surcharge tissulaire en céramide libre, contenant des acides gras hydroxylés dans les viscères (foie, cerveau, reins) et non hydroxylés dans les nodules sous-cutanés.

Un excès de mucopolysaccharides, glycolipides et GM3 a également été rapporté.

Les céramidases neutres et alcalines sont normales.

La formulation des granulomes et les réponses histiocytaires sont une conséquence de l’accumulation des céramides.

* Biologie moléculaire :

Le gène de la céramidase est localisé en 8p22-21.2. Il a été cloné.

Plusieurs mutations ont été décrites.

Il n’y a pas de corrélations génotype/phénotype.

* Conseil génétique :

L’activité en céramidase acide est réduite chez les hétérozygotes.

Le diagnostic prénatal est possible.

M - MUCOLIPIDOSES :

Depuis Spranger et Wiedemann, on groupe sous le nom de mucolipidoses une série de maladies dans lesquelles on trouve une surcharge en mucopolysaccharides et sphingolipides.

Les prototypes de ce groupe sont la gangliosidose à GM1 et la maladie d’Austin.

Elles peuvent s’accompagner d’une excrétion urinaire de mucopolysaccharides.

Les autres affections de ce groupe sont les sialidoses, la fucosidose et les mucolipidoses de type 1 à 4.

La mannosidose, qui ressemble cliniquement à une mucolipidose, ne devrait pas être considérée comme telle car il n’y a pas de troubles métaboliques portant sur les lipides.

Elle est cependant souvent classée parmi les mucolipidoses pour des raisons historiques. Nous ne la traiterons pas ici.

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