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Neurologie
Génétique des maladies du système nerveux périphérique (Suite)
Cours de Neurologie
 

 

Maladies héréditaires avec atteinte du système nerveux périphérique :

Nous allons passer en revue les atteintes du sytème nerveux périphérique qui surviennent au cours de pathologies héréditaires touchant d’autres organes, en particulier le système nerveux central.

Nous insisterons plus sur les affections qui peuvent être rencontrées dans la pratique du neurologue, en particulier les neuropathies amyloïdes, les cytopathies mitochondriales, les ataxies cérébelleuses...

Les pathologies qui sont très rares ou pour lesquelles la neuropathie a un caractère très secondaire, voire anecdotique, ne seront pas envisagées dans cette partie.

A - Neuropathies périphériques dans le cadre de maladies héréditaires plurisystémiques :

1- Neuropathies amyloïdes familiales :

* Introduction :

Les neuropathies amyloïdes familiales sont provoquées par des dépôts extracellulaires endoneuraux de substance amyloïde.

Ces dépôts se constituent à partir de protéines mutées dont la forme sauvage est normalement présente dans la circulation.

Différents types de substance amyloïde ont été identifiés, qui se distinguent par leur constituant protéique principal.

Trois protéines ont été à ce jour impliquées dans la survenue de cette affection.

Il s’agit de la transthyrétine, de la gelsoline, et de l’apolipoprotéine A1.

Les neuropathies amyloïdes familiales sont hétérogènes à la fois au plan clinique et génétique, mais sont toutes transmises selon un mode autosomique dominant.

Plusieurs classifications ont été proposées, dont celle de Holt et al qui tient compte du foyer géographique principal, de l’âge de début et du tableau clinique.

Elles ont en commun une neuropathie sévère sensitive, motrice et dysautonomique.

Une atteinte plurisystémique est possible. En particulier, une cardiomyopathie hypertrophique et une néphropathie peuvent être associées à la neuropathie.

* Aspects cliniques :

L’âge de début est très variable. Dans les formes familiales portugaises et japonaises, l’âge de début se situe autour de la troisième ou quatrième décennie.

Dans d’autres formes, il peut être plus tardif, jusqu’à la sixième décennie.

Le sex ratio est proche de 1.

Des troubles sensitifs subjectifs distaux des membres inférieurs (paresthésies, brûlures, anesthésie thermoalgique) ou des signes de dysautonomie constituent les premières manifestations, plus rarement des troubles trophiques, comme des ulcères plantaires non douloureux, ou un amaigrissement.

Il peut s’agir également d’un syndrome du canal carpien.

L’examen clinique met en évidence des déficits sensitifs symétriques affectant plus sélectivement la sensibilité thermoalgique à la partie distale des membres inférieurs.

Lors de la progression de la maladie, la partie distale des membres supérieurs est également touchée et les autres modalités sensitives sont altérées.

L’atteinte motrice est retardée par rapport à l’atteinte sensitive, mais progresse selon la même topographie. Les réflexes ostéotendineux sont abolis aux stades tardifs.

L’amyotrophie est parallèle à la dénervation motrice. Une atteinte des nerfs crâniens est possible, en particulier dans la forme finlandaise.

La dysautonomie, fréquente et parfois inaugurale, comporte des troubles digestifs (diarrhée ou constipation), des troubles sphinctériens, une impuissance, une hypotension orthostatique, des troubles de la sudation, des anomalies pupillaires.

Les atteintes viscérales associées, liées à la diffusion des dépôts d’amylose, sont de sévérité variable.

Elles concernent surtout le coeur, le rein et l’oeil, plus rarement le système digestif, la thyroïde ou la langue.

L’examen électrophysiologique met en évidence une neuropathie axonale sensitivomotrice, dont la sévérité est corrélée au stade d’évolution de la maladie.

La présence sur la biopsie nerveuse de dépôts endoneuraux de substance amyloïde, visibles grâce à la coloration par le rouge Congo et présentant une biréfringence en lumière polarisée, permet d’affirmer la neuropathie amyloïde, mais ils ne sont pas toujours présents.

La biopsie nerveuse n’est pas indispensable dans les formes familiales où la recherche de mutations peut être directement réalisée.

L’évolution est généralement sévère, en particulier dans les formes portugaises, pour lesquelles la durée de survie est en moyenne de 10 ans.

Le traitement est symptomatique.

Depuis le début des années 1990, la transplantation hépatique chez les patients avec neuropathie amyloïde familiale et mutation de la transthyrétine a démontré une efficacité, en particulier sur l’état général, la reprise de poids et les troubles gastro-intestinaux.

* Génétique moléculaire :

Les mutations de la transthyrétine sont le plus souvent en cause dans la survenue des neuropathies amyloïdes familiales de type I (FAP type I).

La TTRmet30 (Val30met), qui a été la première identifiée, est la plus commune.

Elles sont retrouvées dans les familles portugaises, mais également dans des familles japonaises, américaines et européennes.

La transthyrétine est une protéine sérique tétramérique, composée de quatre monomères de 14 kD.

Elle est synthétisée principalement au niveau du foie, mais également au niveau des plexus choroïdes et de la rétine.

C’est la protéine de transport de la thyroxine et du rétinol. Le gène codant pour la transthyrétine est situé sur le chromosome 18.

La protéine sauvage a une conformation bêta plissée, qui prédispose à la formation de substance amyloïde, cette prédisposition étant renforcée par la survenue de mutations ponctuelles, dont une soixantaine ont été décrites.

La mutation TTR met30 est la plus commune et semble être retrouvée de façon ubiquitaire.

Au plan pratique, le gène codant pour la transthyrétine comprend quatre exons de petite taille, ce qui permet un diagnostic direct par identification des mutations.

L’apolipoprotéine A1 a été mise en cause dans une famille de l’Iowa, rapportée par Van Allen et al, en 1969.

Le phénotype est alors particulier, avec l’association à la polyneuropathie d’une néphropathie et d’ulcères gastriques sévères (FAP type III).

En 1990, Nichols et al ont identifié la mutation Gly26Arg dans le gène de l’apolipoprotéine A1, qui est une lipoprotéine de haute densité.

Cette mutation renforce le caractère amyloïdogène de l’apolipoprotéine A1.

La gelsoline est impliquée dans certaines familles finlandaises, hollandaises, danoises, japonaises et américaines qui présentent une neuropathie amyloïde de type IV (amylose familiale de type finlandais).

Le phénotype se distingue par l’association à la neuropathie d’une atteinte des nerfs crâniens, d’une dystrophie cornéenne et de signes cutanés.

Deux mutations du gène de la gelsoline touchant le même codon 187 (Asp187Asn et Asp187Tyr) ont été identifiées.

Nous observons qu’il semble exister une corrélation entre le phénotype et le gène impliqué.

* Limites des corrélations phénotype/génotype :

Les études concernant la mutation TTR met30, qui est la mutation la plus fréquente, ont permis de mettre en évidence une grande variabilité phénotypique.

La pénétrance est variable, proche de 100 % à l’âge adulte dans les familles portugaises, tandis qu’elle est très faible dans la population suédoise où pourtant la fréquence de cette mutation est très élevée. Cette différence de pénétrance résulte certainement de facteurs génétiques et environnementaux, encore non identifiés.

Elle explique la découverte de mutations chez d’apparents cas sporadiques.

L’âge de début est lui aussi très variable, allant de la troisième décennie dans les familles portugaises et japonaises, à des âges de début plus tardifs, de 56,7 ans en moyenne dans les familles suédoises, voire dans la septième décennie.

Cette variabilité de l’âge de début a été assimilée dans certaines publications récentes à une anticipation dans des familles porteuses de la mutation TTR met30, en particulier japonaises, mais ceci reste à démontrer.

Ainsi, la variabilité de la présentation clinique pour une mutation identique, parfois même parmi les individus d’une même famille, ou, à l’inverse, l’observation d’un phénotype proche dans des familles porteuses de mutations différentes, ont mis en échec les tentatives de corrélations phénotype-mutation.

2- Neuropathies au cours des porphyries :

Les troubles du métabolisme des porphyrines représentent une cause rare de neuropathies périphériques.

Les porphyrines sont des métabolites intermédiaires de la synthèse de l’hème, qui sont synthétisés dans deux tissus principaux, le foie et la moelle osseuse.

Des neuropathies sont observées exclusivement au cours des déficits de la synthèse hépatique de l’hème.

Cela concerne trois variétés de porphyries, transmises sur le mode autosomique dominant : la porphyrie aiguë intermittente, la coproporphyrie héréditaire et la porphyrie variegata.

Les manifestations aiguës sont identiques au cours de ces trois maladies et peuvent être précipitées par certains médicaments, des modifications hormonales, le jeûne, un stress important.

Elles comprennent des douleurs abdominales, des troubles psychiatriques et une neuropathie.

Les douleurs abdominales sont de survenue aiguë et peuvent simuler une urgence chirurgicale.

Si la maladie n’est pas connue, les signes se majorent par l’injection de drogues anesthésiques.

Les signes psychiatriques surviennent dans ce contexte, à type d’agitation, de cauchemars au début, puis de troubles psychotiques francs.

Des crises comitiales, un coma peuvent s’installer.

La neuropathie survient généralement 2 à 3 jours après le début, mimant une polyradiculonévrite aiguë.

Le tableau débute souvent par des douleurs du dos ou des membres.

Le déficit moteur, touchant aussi bien les muscles distaux que proximaux, est généralement symétrique et peut affecter initialement les membres supérieurs ou les nerfs crâniens.

Les troubles sensitifs se limitent à quelques dysesthésies, avec, à l’examen, une hypoesthésie distale « en gants et en chaussettes ».

Les réflexes sont diminués en fonction de l’importance du déficit moteur. Les signes dysautonomiques sont très francs (dilatation pupillaire, hypertension, dysurie, constipation).

Le maximum des déficits survient en quelques jours, parfois en quelques semaines.

Le tableau moteur peut être très sévère et aller jusqu’à une paralysie des muscles respiratoires. L’examen électrophysiologique montre des anomalies 5 à 10 jours après le début des symptômes, en faveur d’une axonopathie, avec diminution de l’amplitude des potentiels évoqués moteurs et signes de dénervation à la détection.

La conduction sensitive est plus ou moins altérée, selon l’atteinte sensitive clinique.

Le diagnostic est facile si la porphyrie est connue, sinon il repose sur des antécédents de photosensibilité (celle-ci n’est présente que dans la coproporphyrie héréditaire et dans la porphyrie variegata), de modification de la couleur des urines à la lumière et à la température ambiante, et, bien entendu, sur la mesure des taux sanguins et urinaires des précurseurs de l’hème et la mesure des activités enzymatiques.

Le traitement préventif des épisodes aigus repose sur l’éviction des facteurs précipitants, en premier lieu les médicaments inappropriés.

Pendant les crises, le traitement est à la fois symptomatique (agitation, crises comitiales, douleurs, infection…) et curatif, par l’injection intraveineuse d’hématine.

B - Neuropathies périphériques dans le cadre de maladies héréditaires avec atteinte du système nerveux central :

1- Ataxies cérébelleuses autosomiques dominantes (ADCA) :

Les ataxies cérébelleuses sont des affections autosomiques dominantes hétérogènes aux plans clinique, neuropathologique et génétique. Leur prévalence est de 1/30 000.

Elles sont caractérisées sur le plan clinique par une ataxie cérébelleuse progressive, statique et cinétique, qui s’associe de façon variable à d’autres signes tels que atrophie optique, ophtalmoplégie, syndrome pyramidal, syndrome extrapyramidal, troubles de la déglutition, troubles sphinctériens, démence et atteinte du système nerveux périphérique.

Une classification prenant en compte les signes cliniques accompagnant l’ataxie cérébelleuse a été proposée par Harding en 1993 : elle séparait les ADCA en trois types.

La découverte, au cours de ces dernières années, des gènes impliqués dans ces ADCA a souligné l’hétérogénéité génétique de ce groupe de pathologies. Actuellement, sept gènes ont été localisés : SCA1, SCA2, SCA3 (ou maladie de Machado-Joseph), SCA4, SCA5, SCA6 et SCA7 (SCA pour spinal cerebellar ataxia), respectivement sur les chromosomes 6p22-p23, 12q23-24.1, 14q24.3, 16q22.1, 11, 19p13 et 3p12.3.

Les gènes correspondants ont été identifiés, à l’exception de SCA4 et SCA5.

Les mutations responsables sont des expansions de motifs CAG instables.

Les polyneuropathies observées au cours des ADCA sont peu parlantes cliniquement : les troubles sensitifs subjectifs, les douleurs ou les crampes sont rarement rencontrés.

Des anomalies évocatrices d’une atteinte du système nerveux périphérique (troubles de la sensibilité superficielle et profonde, diminution ou abolition des réflexes, amyotrophie, diminution de la force musculaire) sont constatées à l’examen clinique chez 30 à 54 % des patients selon les séries.

L’atteinte du système nerveux périphérique passe souvent au second plan derrière l’atteinte centrale.

L’examen électrophysiologique, cependant, met en évidence une polyneuropathie axonale sensitive ou sensitivomotrice, avec une fréquence variable selon la mutation en cause.

L’étude électrophysiologique systématique de 40 patients présentant des mutations SCA1 (12), SCA2 (10), SCA3 (13), SCA7 (5) par Kubis et al (soumis à publication) montre que la moitié des patients ont une polyneuropathie sensitive, ou, le plus souvent, sensitivomotrice.

La fréquence de la neuropathie varie selon le type de mutation : présente chez 42 % des patients SCA1 et chez 41 % des patients SCA3, elle est retrouvée chez 80 % des patients SCA2.

En revanche, elle n’a jamais été observée chez les patients SCA7.

La présence d’une polyneuropathie ne semble pas liée à la durée d’évolution de la maladie, alors que cela est souvent le cas pour les autres symptômes associés à l’ataxie cérébelleuse.

2- Neuropathie à axones géants :

Cette affection autosomique récessive rare se manifeste dans les 3 premières années de la vie, après une acquisition de la marche normale, par une maladresse de la marche et un déficit moteur distal progressif, affectant d’abord les membres inférieurs puis les membres supérieurs.

Les troubles sensitifs touchent préférentiellement la sensibilité proprioceptive.

À côté de cette neuropathie se développent également des signes d’atteinte du système nerveux central : perte des acquisitions avec détérioration intellectuelle, syndrome pyramidal objectivé par un signe de Babinski, crises comitiales.

Des signes de dysmorphie (petite taille, cheveux anormalement fins et frisés) et des déformations (pieds creux ou pieds plats, scoliose) complètent le tableau clinique. Le pronostic de la maladie est sévère.

Le déficit sensitivomoteur confine les patients au fauteuil roulant et entraîne le décès de la plupart d’entre eux au cours de la deuxième décennie.

L’examen électrophysiologique met en évidence une neuropathie axonale avec potentiels sensitifs habituellement absents et des vitesses de conduction motrice peu diminuées.

La biopsie nerveuse montre une perte axonale et des anomalies caractéristiques à type de gonflements axonaux, autour desquels la myéline est anormalement fine.

Ces gonflements axonaux sont liés à l’accumulation de neurofilaments visibles en microscopie électronique.

À l’autopsie, les axones géants sont aussi retrouvés au niveau du système nerveux central.

Récemment, une localisation en 16q24 a été identifiée dans cinq familles consanguines.

La région candidate est large de 3 cM entre les marqueurs D16S3073 et D16S505.

3- Neuropathie dans le cadre des maladies mitochondriales :

Une neuropathie est fréquemment observée au cours des affections mitochondriales chez environ 30 % des patients.

Elle est le plus souvent peu ou non symptomatique, se limitant à des troubles sensitifs distaux, bilatéraux, symétriques et prédominant aux membres inférieurs.

Les réflexes ostéotendineux peuvent être abolis.

Un déficit moteur franc n’est que rarement observé.

La formule électrophysiologique est le plus souvent celle d’une neuropathie axonale, avec des altérations plus marquées aux membres inférieurs.

Une neuropathie démyélinisante a été rapportée par certains auteurs.

Pour certaines affections mitochondriales individualisées au cours de ces 10 dernières années, la neuropathie constitue un des signes cardinaux. Il s’agit des syndromes suivants :

– NARP associant neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire, causé par une mutation ponctuelle, Leu156Arg, dans le gène mitochondrial codant pour la sous-unité 6 de l’ATPase ; la neuropathie est axonale ; le phénotype est d’autant plus sévère que le pourcentage d’ADN mitochondrial muté est important ; ainsi, aux signes cliniques précédents peuvent s’ajouter des crises comitiales, un déficit moteur proximal, une démence, un retard de développement ; les anomalies morphologiques évocatrices d’une myopathie mitochondriale sont rarement observées à la biopsie musculaire ;

– MNGIE associant ophtalmoparésie, neuropathie périphérique, leucoencéphalopathie, troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, malabsorption, épisodes de pseudo-obstruction intestinale, diverticulose) ; la transmission de la maladie suit le mode autosomique récessif ; les symptômes débutent pour la majorité des patients avant l’âge de 20 ans ; les manifestations gastro-intestinales sont constantes et le plus souvent inaugurales, dans près de 70 % des cas ; viennent ensuite les signes oculaires (ophtalmoplégie externe, ptôsis, rétinite pigmentaire) qui peuvent être révélateurs dans 13 % des cas ; le tableau clinique comprend fréquemment une hypoacousie, une petite taille ; la neuropathie est sensitivomotrice, avec des aspects mixtes de démyélinisation (diminution des vitesses de conduction motrice, allongement de la latence des ondes F) et d’axonopathie (diminution de l’amplitude des potentiels moteurs et sensitifs) ; l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montre une leucoencéphalopathie ; des aspects histologiques évocateurs d’anomalies mitochondriales sont le plus souvent observés à la biopsie musculaire ; les études de l’ADN mitochondrial réalisées chez quelques-uns de ces patients mettent en évidence des délétions multiples dont la signification reste à préciser ;

– le SANDO, récemment individualisé par Fadic et al, comporte une neuropathie ataxiante sévère, une dysarthrie et une ophtalmoparésie ; les quatre cas rapportés sont sporadiques et débutent à des âges variables, parfois dès l’âge de 10 ans, par une neuropathie se manifestant par des troubles de l’équilibre d’aggravation très progressive, tandis que la dysarthrie, l’ophtalmoplégie externe bilatérale associée à un ptôsis apparaissent secondairement ; l’examen clinique met en évidence une abolition des réflexes ostéotendineux, une marche ataxique, un signe de Romberg, des troubles de la sensibilité proprioceptive et, dans une moindre mesure, de la sensibilité superficielle ; l’examen électrophysiologique est en faveur d’une ganglionopathie sensitive avec des potentiels sensitifs très altérés ou absents, tandis que les anomalies motrices restent très discrètes ; les anomalies de l’ADN mitochondrial retrouvées chez ces patients sont également des délétions multiples.

4- Neuropathies périphériques au cours des déficits enzymatiques :

* Maladie de Refsum :

C’est une maladie à transmission autosomique récessive.

Le début varie de la petite enfance à la troisième ou quatrième décade.

La plupart des patients ont les premiers symptômes vers l’âge de 20 ans.

L’héméralopie est le signe le plus précoce.

Témoin de la rétinite pigmentaire débutante, il peut apparaître plusieurs années avant les autres manifestations cliniques.

Sans traitement, l’évolution se fait vers une aggravation progressive, parfois interrompue par de longues périodes de rémission, ou précipitée par des facteurs déclenchants comme des poussées fébriles, une intervention chirurgicale ou une grossesse.

Les signes cliniques comprennent :

– des signes ophtalmologiques ; la rétinite pigmentaire est constante, précédée par l’héméralopie, puis un rétrécissement concentrique du champ visuel ; une atrophie optique, une cataracte, des opacités vitréennes peuvent participer au déficit visuel ;

– une atteinte des nerfs crâniens ; hyposmie ou anosmie, surdité d’origine cochléaire sont fréquentes et précoces ;

– une polyneuropathie ; elle survient de façon plus ou moins précoce au cours de l’évolution ; il s’agit d’une polyneuropathie sensitivomotrice démyélinisante qui, dans sa présentation, peut mimer un CMT : amyotrophie distale et déficit moteur à l’origine d’un steppage, symétriques, avec abolition des réflexes ostéotendineux ; les troubles de la sensibilité sont également de topographie distale et prédominent sur la sensibilité proprioceptive ; il peut y avoir une hypertrophie nerveuse ;

– d’autres manifestations : cardiomyopathies pouvant être responsables de mort subite, malformations squelettiques (raccourcissement ou allongement bilatéral des métatarsiens, dysplasie épiphysaire, pieds creux, orteils en marteau), modifications cutanées (sécheresse cutanée, ichtyose).

Le diagnostic est retenu sur une élévation du taux sanguin d’acide phytanique consécutif à une perte d’activité phytanoyl-coA hydroxylase.

Des mutations du gène codant pour la phytanoyl-coA hydroxylase, enzyme peroxysomale catalysant la première étape d’alpha-oxydation de l’acide phytanique, sont bien responsables de la maladie de Refsum.

Mais dans des familles pour lesquelles le gène avait été localisé en 10q, ce sont des mutations dans le gène PAHX qui provoquent la maladie.

La protéine correspondante est elle aussi peroxysomale et présente une activité phytanoyl-coA hydroxylase.

Le traitement consiste en un régime alimentaire pauvre en acide phytanique, qui permet une stabilisation des symptômes.

* Adrénoleucodystrophie :

Une atteinte du système nerveux périphérique a minima peut se rencontrer au cours des adrénoleucodystrophies liées à l’X, dans la forme adulte associant paraparésie spastique, troubles sphinctériens, troubles sensitifs et atteinte des surrénales (adrénomyéloneuropathie).

Les vitesses de conduction motrice peuvent être abaissées.

L’IRM cérébrale montre des hypersignaux de la substance blanche.

Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une élévation du taux sanguin ou sur culture de fibroblastes cutanés des acides gras à très longue chaîne.

Cette pathologie est provoquée par un déficit de la bêta-oxydation des acides gras à très longue chaîne qui est causé par des mutations d’un transporteur peroxysomal (ATP binding cassette transporter).

* Leucodystrophie métachromatique :

C’est une affection démyélinisante touchant le système nerveux central et périphérique, dont la transmission est autosomique récessive.

Plusieurs formes cliniques sont rencontrées, en fonction de l’âge de début des premiers signes.

Le début est le plus souvent infantile, avec l’apparition, à la fin de la première année de vie, d’une régression des acquisitions motrices, d’une démence et d’un syndrome pyramidal.

Le décès survient en quelques mois à quelques années.

La forme juvénile débute entre 5 et 10 ans et associe une détérioration des fonctions supérieures, une comitialité et des mouvements anormaux, dont l’évolution est fatale en quelques années.

La forme de l’adulte est proche, avec un âge de début et une durée d’évolution très variables.

Le diagnostic est retenu devant un déficit en arylsulfatase de typeAdans le sang et sur fibroblastes en culture.

Des dépôts métachromatiques dans les cellules de Schwann et les macrophages sont caractéristiques et constants sur la biopsie nerveuse.

L’atteinte du système nerveux périphérique est très variable, parfois inaugurale, souvent limitée, à l’examen clinique, à une abolition des réflexes achilléens.

Un cas se présentant avec une neuropathie démyélinisante de façon isolée a été rapporté.

Les anomalies électriques sont plus fréquentes, caractérisées par une diminution des vitesses de conduction motrice et des anomalies des potentiels sensitifs.

Des mutations du gène de l’arylsufatase A, situé en 22q13, sont responsables de la maladie.

* Maladie de Krabbe :

Il peut exister une neuropathie démyélinisante sensitivomotrice dans cette affection autosomique récessive due à un déficit en galactosylcéramide bêta- galactosidase.

Le tableau clinique est celui d’une encéphalopathie débutant vers l’âge de 3 à 6 mois, après une phase de développement néonatal normal.

Le début, marqué par une irritabilité, des épisodes de cris, une hypersensibilité aux stimulations sensorielles, des crises convulsives, des vomissements et fièvres inexpliqués, se poursuit par une régression psychomotrice avec hypertonie et exagération des réflexes.

Le décès survient dans un délai de 2 ans après le début de la maladie.

Les réflexes peuvent parfois être diminués, seuls témoins de l’atteinte du système nerveux périphérique.

Le début peut être plus tardif, entre 2 et 6 ans, associant détérioration intellectuelle, signes pyramidaux et atrophie optique.

Enfin, de rares formes de l’adulte ont été décrites. Le diagnostic est porté sur la mesure de l’activité de la galactosylcéramide bêta-galactosidase, qui est très réduite dans les tissus.

Ainsi, le diagnostic prénatal peut être réalisé sur un prélèvement de villosités choriales à la neuvième ou dixième semaine de gestation.

La diminution du taux n’est pas corrélée à l’évolution clinique, en particulier à l’âge de début.

Plus de 40 mutations différentes ont été identifiées dans le gène codant pour la galactosylcéramide bêta-galactosidase.

* Maladie de Tangier :

Autre maladie récessive autosomique très rare, elle est liée à un déficit en lipoprotéines de haute densité, avec taux de cholestérol bas et triglycérides normaux ou augmentés.

L’atteinte du système nerveux périphérique peut se manifester sous la forme d’une neuropathie sensitivomotrice multifocale à rechute ou sous forme pseudosyringomyélique avec déficit sensitif thermoalgique de la face, du cou et des membres supérieurs.

Les VCN sont diminuées.

* Maladie de Bassen-Kornzweig :

C’est une affection autosomique récessive rare caractérisée par l’absence d’apolipoprotéine B, et par des taux sériques très faibles de cholestérol, triglycérides, vitamines E et A.

Des hématies de forme anormale (acanthocytes) sont présentes dans le sang dès la naissance.

L’atteinte neurologique se manifeste sous la forme d’une neuropathie ataxiante avec aréflexie ostéotendineuse et, à l’examen électrophysiogique, potentiels sensitifs diminués ou absents.

* Maladie de Fabry :

Transmise sur le mode récessif lié à l’X, elle est due à des mutations variées dans le gène codant pour l’alpha-galactosidase A.

L’atteinte nerveuse périphérique consiste en des accès douloureux ou des dysesthésies des extrémités intermittents, déclenchés par la fièvre, la chaleur, les efforts.

Ces manifestations sont liées à des dépôts intra- et périneuraux de trihéxosyl céramide.

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