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Neurologie
Aspects cliniques et thérapeutiques de la maladie de Parkinson (Suite)
Cours de Neurologie
 

 

D - CONCEPTIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES :

D’une manière très simplifiée, la physiopathologie de la maladie de Parkinson peut être résumée par le constat du lien de causalité entre, d’une part, la déplétion en dopamine du striatum (putamen surtout et noyau caudé à un moindre degré) résultant du processus de mort progressive des neurones dopaminergiques et d’autre part,

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l’apparition de manifestations cliniques (en deçà d’un niveau de neurones restants d’environ 30 %), dont la triade classique (tremblement, rigidité, akinésie) donne une description privilégiant des aspects exclusivement moteurs.

La réalité est en fait beaucoup plus complexe, et les conceptions physiopathologiques actuelles sur la maladie de Parkinson doivent prendre en compte non seulement l’évolution récente des connaissances sur l’organisation fonctionnelle du système des ganglions de la base (trop longtemps considéré comme les « fondations obscures » du cerveau), mais aussi la multidimensionnalité des comportements (y compris dans le champ restreint des activités motrices) dont l’analyse phénoménologique ne peut être isolée du contexte de leur réalisation.

1- Organisation fonctionnelle des ganglions de la base :

La circuiterie fonctionnelle du système des ganglions de la base a été décrite à partir des données morphologiques, l’électrophysiologie confirmant ensuite la réalité des voies anatomiques en en précisant le rôle fonctionnel.

Ainsi, le système comporte une entrée principale représentée par la projection corticostriatale glutamatergique excitatrice.

Cette entrée corticostriatale est modulée par une influence complexe liée à la dualité fonctionnelle de l’afférence dopaminergique nigrostriée, à laquelle répond une dualité de la population des neurones épineux de taille moyenne qui constitue l’efférence striatale GABAergique inhibitrice.

Un premier contingent de ces neurones striataux efférents, contenant aussi de la substance P et recevant une influence dopaminergique excitatrice médiée par des récepteurs de type D1, inhibe directement les structures de sortie du système que sont le pallidum interne (GPi) et la SN réticulaire (SNr), tandis qu’un deuxième contingent, contenant de l’enképhaline et recevant une influence dopaminergique inhibitrice médiée par des récepteurs de type D2, exerce une action indirecte sur ces mêmes structures de sortie (GPi, SNr) passant par l’inhibition des neurones GABAergiques du pallidum externe (GPe) qui inhibent eux-mêmes le noyau sous-thalamique (NST), lequel exerce une influence finale excitatrice par sa projection glutamatergique sur l’ensemble GPi- SNr.

La sortie principale du système correspond aux neurones GABAergiques inhibiteurs pallidothalamiques et nigrothalamiques.

Ainsi, le modèle global de projection cortico-striato-pallidonigrothalamo- corticale se caractérise, au niveau de son étage striatopallido- nigral, par le fonctionnement en parallèle de deux voies : une voie directe qui focalise, par le mécanisme d’une désinhibition sélective, la commande sélectionnée à l’entrée corticostriatale, et une voie indirecte dont la finalité serait d’atténuer les signaux adjacents « parasites » au niveau de l’efférent thalamocortical ; cet ensemble permettrait de focaliser les informations émises à partir de l’entrée corticostriatale à la manière de l’« inhibition latérale » décrite pour les systèmes sensoriels et, sur un tel système, la dopamine renforcerait cette focalisation de l’information.

Au cours des dernières années, ce modèle a été critiqué, à la suite notamment de la mise en évidence de projections nouvelles du GPe vers le GPi et le striatum, et d’influences dopaminergiques s’exerçant plus largement sur le GPe et le NST ; de plus, la prise en compte du rôle, négligé jusque-là, d’autres structures comme le complexe centre médian-noyau parafasciculaire (Cm-Pf) du thalamus et comme le noyau pédonculopontin a suggéré l’hypothèse de l’existence, autour de l’information transmise par la voie directe, d’une multiplicité d’étages de contrôle, eux-mêmes régulés par l’influence dopaminergique et dont le mécanisme de fonctionnement serait l’inhibition latérale. Dans ce contexte, la connaissance électrophysiologique approfondie des relations entre le GPe et le NST a conduit à suggérer que ce sous ensemble fonctionnel, placé sur la voie indirecte, jouerait le rôle d’un générateur de rythmes permettant le contrôle de « fenêtres temporelles » pendant lesquelles la voie directe transmettrait son information.

2- Ganglions de la base et contrôle moteur :

Situés dans une position de boucle fonctionnelle entre le cortex associatif (où serait conçue l’idée de mouvement) et le cortex moteur (qui en assure l’exécution), les ganglions de la base se sont vus attribuer traditionnellement un rôle dans la planification et la programmation du mouvement.

La prise en compte des dimensions motivationnelle et cognitive de l’activité motrice, avec la fonction des structures limbiques dont l’interface avec les ganglions de la base correspond au striatum ventral (noyau accumbens) et la position privilégiée de l’aire motrice supplémentaire qui représente la cible corticale principale de ces mêmes ganglions de la base, a précisé le contenu de ce rôle, notamment par la mise en exergue d’une forme de mémoire dite procédurale (ou sensorimotrice dans un sens plus restrictif), entendue comme l’aptitude à acquérir, par apprentissage, des éléments de « savoir-faire » (voire des automatismes) en vue de la programmation d’activités motrices : au-delà d’une vision figée de la notion de programme moteur, un tel processus d’apprentissage, dont on peut considérer qu’il se manifeste de façon continue à des degrés divers au cours des expériences sensorimotrices de la vie quotidienne, introduit une dimension plus dynamique avec le concept de planification motrice.

Ainsi, la planification motrice serait initiée par une idée interne ou par un stimulus déclencheur externe, après confrontation avec l’ensemble du contexte sensorimoteur et perception adéquate des buts de l’action.

Le plan moteur proprement dit correspondrait alors à une modélisation globale de l’action motrice obtenue après apprentissage, par l’assemblage, selon une organisation chronologique précise, d’un certain nombre de programmes moteurs élémentaires qui seront ensuite exécutés de manière simultanée ou séquentielle en vue d’accomplir précisément cette action motrice : le plan moteur est donc distinct des programmes moteurs qui le constituent, et, selon Marsden, les ganglions de la base sont chargés de l’« exécution automatique des plans moteurs appris ».

Une telle fonction a été considérée comme atteinte de façon précoce et spécifique dans la maladie de Parkinson, la désorganisation progressive de la structure des plans moteurs appris s’appliquant particulièrement bien à un symptôme comme l’akinésie ; en effet, l’akinésie, maître-symptôme de la maladie de Parkinson et de plus très bien corrélée avec le déficit en dopamine striatale, peut se présenter sous différents aspects phénoménologiques pouvant s’associer : aspects psychomoteurs, aspects moteurs.

Les différentes modalités d’expression de l’akinésie parkinsonienne pourraient représenter la traduction comportementale de déficits affectant les différentes étapes de l’activité motrice.

Schématiquement, l’akinésie psychique refléterait le déficit motivationnel pouvant comporter lui-même un trouble de l’attention sélective à des stimuli externes ou internes et/ou une perte d’intérêt pour la réalisation de certains mouvements, tandis que l’akinésie motrice résulterait d’un déficit de réglage instantané de la force musculaire avec dégradation de l’organisation des plans moteurs conduisant progressivement à un ralentissement du mouvement (bradykinésie) et/ou à une réduction d’amplitude du mouvement (hypokinésie).

Aspects cliniques : diagnostic de la maladie de Parkinson

L’histoire naturelle de la phase symptomatique de la maladie de Parkinson, déclinée initialement au travers des cinq stades évolutifs de Hoehn et Yahr décrits avant la L-dopa ne peut maintenant se concevoir sans tenir compte de l’influence considérable des traitements dopaminergiques : ainsi la pratique neurologique actuelle conduit à distinguer trois étapes évolutives principales au cours desquelles les manifestations cliniques, la démarche diagnostique et le contexte de prise en charge seront différents.

Ces étapes d’une évolution qui reste progressive et dont les frontières gardent une définition nécessairement floue, correspondent d’abord à la période de début, dite « de novo » (qui va se prolonger insensiblement en période dite « de lune de miel »), puis à la période de maladie installée (qui va se caractériser par le développement progressif de signes axiaux d’une part et de symptômes liés au traitement d’autre part), et enfin à la période de maladie avancée, dite de « déclin » (qui correspond à une perte d’autonomie et à l’émergence de complications invalidantes).

A - SYMPTÔMES DE LA MALADIE AU DÉBUT :

Les premiers signes apparaissent souvent de façon insidieuse, se manifestant de façon intermittente, ce qui rend difficile de dater avec précision le début réel de la phase symptomatique : le tremblement reste le motif de consultation initiale le plus fréquent, les manifestations douloureuses (crampes musculaires, dystonies) ou anxiodépressives n’étant pas exceptionnelles.

L’objectif de l’examen neurologique, au cours de cette étape, va être de faire un inventaire précis des signes moteurs et non moteurs observables au début de la maladie de Parkinson.

Au cours de cette période, qui recouvre approximativement les stades I et II de Hoehn et Yahr, le diagnostic initialement évoqué se trouve progressivement confirmé dès lors que la bonne qualité de la réponse des symptômes au traitement médical laisse se profiler une évolution relativement maîtrisée, correspondant à la « lune de miel » thérapeutique.

1- Signes moteurs :

* Tremblement :

Il s’agit d’un tremblement de « demi-repos » n’apparaissant, lorsqu’il est discret et intermittent, que dans certaines postures de relâchement musculaire partiel (main posée sur la cuisse, doigts en légère flexion), voire après sensibilisation (calcul mental) ou encore pendant la marche.

La contraction musculaire volontaire le fait en général disparaître, même si dans certains cas il peut exister une composante « posturale » associée à la composante de « demirepos » : de même, le tremblement disparaît dans le relâchement musculaire complet (signe dit « du fauteuil colonial ») et dans le sommeil.

À l’inverse, le tremblement est aggravé par le stress.

Sa répartition topographique initiale la plus typique est unilatérale (ou du moins asymétrique avec nette prédominance d’un côté), siégeant aux extrémités (main le plus souvent, mais aussi pied et région péribuccale : lèvres, menton, langue) : lorsque le tremblement est plus proximal, il revêt souvent un caractère plus ample et invalidant, conservant fréquemment une composante « posturale ».

L’analyse électrophysiologique confirme la fréquence « lente », entre quatre et six cycles par seconde, du phénomène oscillatoire (par enregistrement accélérométrique du déplacement du segment atteint) et de la contraction alternée des muscles agoniste et antagoniste (dont le signal électromyographique comporte la succession rythmique de bouffées d’activités groupées alternant avec des phases de silence électrique).

* Rigidité :

Également asymétrique au début, elle prédomine à l’extrémité où siège le tremblement.

Rarement isolée, elle prédomine sur les groupes musculaires fléchisseurs, donnant des postures parfois dystoniques, notamment au niveau du pied.

Elle correspond à une augmentation du tonus musculaire et se traduit par une résistance accrue ressentie par l’examinateur effectuant la mobilisation du segment atteint : cette résistance est en règle homogène et continue, évoquant celle d’un tuyau de plomb, sauf si la coexistence d’un tremblement de repos la fait céder par à-coups, réalisant un phénomène de « roue dentée ».

Lorsque la rigidité est discrète, la manoeuvre de sensibilisation classique consiste à demander au patient, pendant la mobilisation de son poignet, de se pencher en avant pour prendre un objet avec son autre main ou bien d’effectuer des mouvements amples de l’épaule opposée : l’augmentation de la résistance à la mobilisation du poignet au cours du mouvement volontaire effectué par le patient correspond au signe de Froment, encore appelé signe du « poignet figé » ou « signe du comptoir ».

Tout comme le tremblement, la rigidité est accrue par le stress et peut disparaître pendant le sommeil : au cours d’un examen prolongé, elle peut varier légèrement en fonction de l’état de relaxation générale du patient.

* Akinésie :

Elle s’évalue en observant tous les mouvements du patient, notamment des extrémités (mouvement de pronosupination alternée des mains, taper rythmique du talon au sol), en recherchant : les difficultés à initier le mouvement (akinésie proprement dite), le ralentissement et la réduction d’amplitude des gestes (bradykinésie, hypokinésie), ainsi que la réduction des mouvements associés et automatiques (mimique faciale, ballant du bras à la marche).

Cette akinésie contraste avec la vivacité des réflexes ostéotendineux et la constance d’un réflexe nasopalpébral inépuisable.

* Troubles de la posture et de la coordination posture-mouvement :

+ Modifications posturales :

Elles résultent pour l’essentiel de l’hypertonie qui prédomine sur les groupes musculaires fléchisseurs.

Ainsi, lors de la station debout, la tête et le tronc sont inclinés en avant, les épaules en antéposition, les avant-bras en demi-flexion et pronation, les coudes légèrement écartés et les hanches et les genoux légèrement fléchis.

Les réactions posturales correctrices après perturbation peuvent être réduites ou retardées.

+ Troubles de la coordination posture-mouvement :

Ils sont en général peu marqués à la période de début, à l’exception de l’écriture, surtout si le côté atteint correspond à la main « dominante ».

L’écriture est alors typiquement micrographique, s’accentuant au fur et à mesure du tracé, mais restant souvent lisible malgré son rétrécissement ; la maladie est parfois révélée par une contracture douloureuse des muscles de l’avant-bras au cours de l’écriture, similaire à une dystonie de fonction.

La parole peut être monotone avec une intensité plus faible et un débit irrégulier, mais elle reste en général audible ; cependant, la gestuelle du visage et des membres supérieurs associée à la communication se révèle souvent précocement réduite.

La marche peut être marquée par quelques perturbations : hésitations au démarrage et au demi-tour, réduction modérée de l’amplitude du pas.

2- Signes non moteurs :

* Phénomènes sensitifs et douloureux :

Souvent liés à l’hypertonie musculaire localisée, les phénomènes sensitifs s’expriment sous la forme de paresthésies, de sensations de serrement ou de « tremblement intérieur », voire même de douleurs musculaires revêtant soit un mode paroxystique assez localisé à type de crampes, soit un mode plus diffus et continu.

Intéressant plus souvent le membre inférieur que le membre supérieur, ces phénomènes douloureux sont responsables d’une présentation « pseudorhumatologique » de la maladie au début, rendant son diagnostic d’autant plus difficile à évoquer que le tremblement peut être absent.

Un phénomène du type du syndrome des « jambes sans repos » est parfois inaugural, caractérisé par sa survenue nocturne.

Un déficit de la perception olfactive a été retrouvé très fréquemment au début de la maladie, mais il constitue encore rarement un signal d’appel.

* Troubles psychiques :

Les troubles psychiques observés au début de la maladie se limitent essentiellement à l’anxiété et à la dépression.

Peu spécifique, l’anxiété se manifeste par épisodes, avec attaques de panique, mais aussi, d’une façon plus permanente, associée souvent à la dépression.

La fréquence moyenne de la dépression a été estimée à 50 % dans une méta-analyse : dans le contexte des signes moteurs initiaux de la maladie (notamment de l’akinésie), la dépression, associant humeur triste, perturbations de l’appétit et du sommeil, tension nerveuse et perte de motivation, s’avère difficile à séparer de la bradyphrénie, qui correspond à l’expression de troubles cognitifs mineurs (ralentissement de la pensée, diminution de l’attention).

Considérée, au moins en partie, comme réactionnelle au handicap lié à la maladie de Parkinson, la survenue de la dépression plusieurs années avant les signes moteurs a été récemment démontrée dans des études cas-témoins rétrospectives , mais également dans une étude prospective utilisant l’échelle de dépression de Beck, ce qui lui confère aussi le statut de symptôme précoce et indépendant de l’état moteur.

B - SYMPTÔMES DE LA MALADIE INSTALLÉE :

Cette étape évolutive se caractérise par l’émergence progressive de signes dits « axiaux » (instabilité posturale, troubles plus complexes de la marche et de la voix), ainsi que de manifestations dysautonomiques et de troubles des fonctions exécutives, l’ensemble étant moins bien corrigé par le traitement médical ; en outre, cette période voit se développer des symptômes nouveaux liés au traitement lui-même, qui peuvent être qualifiés d’effets secondaires indésirables en raison de leur place de plus en plus envahissante, non seulement dans le domaine moteur (fluctuations d’efficacité, mouvements anormaux involontaires), mais aussi dans les domaines neurovégétatifs et psychiques.

Au cours de cette période, la gêne fonctionnelle s’accentue plus nettement, affectant à des degrés variables selon les patients la vie socioprofessionnelle et familiale, ce qui recouvre approximativement les stades III et IV de Hoehn et Yahr : en fait, le niveau de handicap devient très variable en raison de l’instabilité de la réponse thérapeutique au cours de la journée, qui va faire alterner des intervalles de bonne mobilité (périodes on) avec d’autres intervalles de mobilité réduite (périodes off) ou d’état moteur intermédiaire (périodes in-between).

1- Symptômes propres à la maladie :

* Signes moteurs :

Les troubles posturaux tendent à se développer, exagérant l’attitude générale en semi-flexion à la station debout et favorisant l’émergence de déformations articulaires pseudorhumatismales au niveau de la main (« main d’écrivain », « main de fakir ») ou du pied (pied varus équin, orteils en « griffe », extension tonique du gros orteil) : des atteintes rachidiennes sont possibles avec cyphoses ou inflexions latérales en position debout ou assise.

Les troubles de la marche et de la parole deviennent plus complexes, notamment avec l’apparition du phénomène de freezing, encore appelé « enrayage cinétique » (peut-être en référence au phénomène de slipping-clutch décrit en 1956 par Denny-Brown) ou « blocage moteur ».

Initialement décrit au cours de l’initiation de la marche, le freezing correspond à l’absence du déclenchement du premier pas (pieds collés au sol) ou à l’ébauche de ce déclenchement interrompu par une sorte de piétinement (abasie trépidante) : le freezing peut survenir aussi pendant la marche (franchissement d’une porte, changement de direction ou demi-tour).

La marche elle-même se caractérise, après un démarrage lent, par une réduction nette de la longueur du pas ou de l’enjambée : l’attitude générale du patient, le corps penché en déséquilibre axial vers l’avant pour accélérer son centre de gravité et provoquer un pas destiné à rattraper son équilibre, réalise l’aspect typique de la démarche festinante où le patient donne l’image de « courir après son centre de gravité ».

À l’instar de ce qui est observé pour la marche, la production vocale, tout comme l’écriture, peuvent être perturbées par le phénomène de freezing et par la réduction d’amplitude de l’activité motrice produite (baisse du volume vocal, micrographie) avec en outre, pour la parole, des altérations de la prosodie (réduction de l’étendue de la gamme tonale aux dépens de la gamme haute et accélération du débit, correspondant respectivement aux aspects de parole monotone et de tachyphémie paroxystique.

* Signes non moteurs :

La dysautonomie reste en règle très discrète au cours de la maladie de Parkinson, ce qui permet de la différencier de l’atrophie plurisystématisée.

Cependant, des désordres spécifiques du système nerveux autonome peuvent s’observer dans d’authentiques maladies de Parkinson, touchant notamment aux fonctions digestive et cardiovasculaire : ainsi, les troubles digestifs les plus fréquents sont l’hypersialorrhée, qui serait plutôt le signal précoce d’une difficulté de déglutition infraclinique que le résultat d’une production excessive de salive, et la constipation, qui résulterait à la fois d’un ralentissement du péristaltisme colique et d’un dysfonctionnement de l’exonération rectale ; les troubles cardiovasculaires sont dominés par l’hypotension orthostatique et postprandiale qui s’avère rarement invalidante, sauf si elle est aggravée par les traitements dopaminergiques.

D’autres manifestations dysautonomiques (troubles vésicosphinctériens à type d’urgences mictionnelles, hypersudation brutale) peuvent se révéler et devenir invalidantes, notamment au cours des périodes off, le dysfonctionnement pharmacologique éventuellement sous-jacent restant encore mal élucidé : ce type de symptôme est souvent responsable d’une altération de la qualité du sommeil nocturne.

Les troubles psychiques propres à la maladie de Parkinson en dehors de l’anxiété et de la dépression (qui apparaissent dès le début de la maladie) et de la démence (qui reste de survenue tardive, sauf à faire évoquer le diagnostic de maladie à corps de Lewy), se résument à la notion de troubles cognitifs mineurs, dominés par deux rubriques : les troubles du rappel mnésique et les troubles des fonctions exécutives.

Ces troubles n’affectent pas de façon significative le comportement du patient et peuvent être mis en évidence à l’aide de tests neuropsychologiques : ainsi le test de Grober et Buschke montre une normalisation par le rappel indicé du déficit d’évocation mnésique en rappel libre ; de nombreux autres tests centrés sur l’évaluation des fonctions exécutives (génération de concepts, changement ou maintien d’attitudes mentales, résolution de problèmes), contribuent à mettre en évidence le syndrome dysexécutif sous-corticofrontal.

2- Symptômes liés au traitement :

* Signes moteurs :

+ Fluctuations d’efficacité :

Définies comme la réapparition intermittente des symptômes de la maladie de Parkinson, elles se répartissent en fluctuations prévisibles et imprévisibles selon qu’elles apparaissent ou non liées aux prises médicamenteuses. Par convention, l’akinésie restant considérée comme le symptôme le plus typiquement dopasensible, les vocables « fluctuation » et « akinésie » sont fréquemment assimilés.

Les fluctuations prévisibles sont les premières à apparaître et peuvent rester longtemps isolées : elles sont caractérisées par une liaison chronologique régulière avec les prises médicamenteuses.

Il est classique de distinguer l’akinésie de fin de dose (wearing-off), qui réapparaît avant la prise suivante, et l’akinésie nocturne, avec l’akinésie du réveil ou du petit matin, qui résultent de l’absence de prise depuis la veille au soir.

Ces fluctuations prévisibles seraient globalement la conséquence de la perte progressive de la capacité de stockage de la L-dopa exogène par les terminaisons dopaminergiques striatales en raison de la progression de la maladie, ou alternativement, le résultat de la progression du déficit dopaminergique qui rendrait plus élevé le seuil d’efficacité clinique de la L-dopa.

Cette perte d’effet « tampon » (ou cette élévation de seuil) entraîne une disparition de la réponse pharmacologique « à long terme » (dépendant du cumul des prises successives) et une réduction de durée de la réponse « à court terme » (strictement liée à chaque prise).

Les fluctuations imprévisibles apparaissent plus tardivement et s’opposent aux précédentes par leur absence de relation avec les prises médicamenteuses.

Souvent situées en début d’après midi (akinésie postprandiale) ou en fin d’après midi, elles tendent à adopter un horaire fixe dans la journée malgré les adaptations de prises médicamenteuses (akinésie circadienne ou nycthémérale, akinésie résistante).

L’akinésie paradoxale, survenant après une prise, a été considérée comme une variante retardée de l’akinésie de fin de dose, mais elle semble avoir une existence réelle assimilable en partie à un retard d’efficacité (delay-on).

Enfin, des fluctuations soudaines (effet on-off), d’observation plus rare et d’apparition plus tardive, correspondent à des changements brutaux de l’état moteur en quelques minutes, voire en quelques secondes.

Ces fluctuations imprévisibles sont encore mal expliquées : les hypothèses en cours font intervenir soit une altération de la vidange gastrique, soit une compétition avec les acides aminés alimentaires au niveau pharmacodynamique, soit encore des variations des niveaux d’affinité des récepteurs dopaminergiques.

+ Mouvements anormaux involontaires :

Encore appelés dyskinésies, ils peuvent revêtir tous les aspects cliniques, allant de postures dystoniques soutenues jusqu’à des mouvements violents pseudoballiques, en passant par toute une gamme de mouvements choréiformes plus ou moins répétitifs, touchant toutes les parties du corps, mais prédominant plutôt dans le territoire où la maladie de Parkinson a débuté.

Selon le niveau de la stimulation dopaminergique, on distingue les dyskinésies de milieu de dose (qui correspondent à un niveau supraliminaire) et les dyskinésies de début et de fin de dose (qui coïncident avec un niveau plutôt infraliminaire) : les dystonies de période off s’observent lorsque l’activité dopaminergique est au plus bas.

Les dyskinésies de milieu de dose (ou de « pic de dose ») peuvent apparaître précocement : elles sont souvent discrètes et bien tolérées selon un modèle relativement stable chez un même patient.

À l’inverse, les dyskinésies de début et de fin de dose (ou « biphasiques »), qui sont de survenue plus tardive, sont beaucoup plus violentes et mal tolérées, revêtant soit l’aspect de mouvements alternatifs répétitifs, soit l’aspect de postures dystoniques douloureuses.

L’analyse chronologique des dyskinésies sur document vidéo, après administration en test aigu de L-dopa, a permis de décrire, chez certains patients, la succession de dyskinésies de début de dose à caractère soit dystonique, soit répétitif, puis de dyskinésies de milieu de dose choréiformes.

La pathogénie des dyskinésies a été récemment éclairée par la mise en évidence du phénomène de priming, qui peut être assimilé à une sensibilisation pharmacologique durable (ou tolérance inverse) s’exprimant par une susceptibilité accrue à développer des dyskinésies dopa-induites et semblant provoquée après seulement quelques jours de traitement par L-dopa sur un modèle animal de dénervation dopaminergique : le caractère « pulsatile » de la stimulation dopaminergique initiale sur un striatum préalablement dénervé est présumé entraîner des modifications durables, soit de l’équilibre fonctionnel entre les sous-populations de neurones striataux effecteurs influencés par la dopamine via les récepteurs D1 et D2, soit de l’état de phosphorylation des récepteurs glutamatergiques assurant la transmission corticostriatale sous le contrôle de la dopamine.

Les dystonies de période off sont parfois précoces (surtout dans les formes juvéniles de la maladie) et s’expriment surtout le matin, prédominant au membre inférieur avec contracture du mollet et pied en varus équin du côté initialement atteint.

Les myoclonies surviennent aux membres inférieurs, dans le décubitus et le plus souvent la nuit.

Elles peuvent être observées en l’absence de traitement dopaminergique et leur pathogénie reste inconnue.

+ Histoire naturelle des fluctuations et dyskinésies :

Les fluctuations prévisibles sont les plus précoces (akinésie du petit matin ou de fin de dose), suivies par les dyskinésies de milieu de dose, les fluctuations imprévisibles et les dyskinésies biphasiques étant les plus tardives.

Leur apparition est influencée par l’âge de début de la maladie de Parkinson, les formes juvéniles (début avant 40 ans) montrant le plus souvent des dystonies de période off très précoces et ensuite des dyskinésies biphasiques.

À l’inverse, lorsque l’âge de début est plus élevé, et surtout lorsque le tremblement reste le symptôme dominant, les fluctuations et dyskinésies apparaissent plus tardivement.

Un modèle chronologique probabiliste de cette histoire naturelle peut être extrapolé à partir de données épidémiologiques diverses de la littérature : une corrélation a été retrouvée entre l’apparition plus précoce des fluctuations et dyskinésies et la posologie plus élevée de L-dopa, mais, dans la mesure où les doses les plus élevées de L-dopa correspondent aux maladies de Parkinson les plus évolutives, il est encore difficile de conclure sur l’influence des stratégies thérapeutiques initiales.

* Signes non moteurs :

Les phénomènes non moteurs peuvent se manifester spécifiquement au cours des périodes off, réalisant de véritables « fluctuations non motrices », qui peuvent comporter des douleurs abdominales, des mictions impérieuses, voire des bouffées vasomotrices avec poussées tensionnelles ou encore des modifications nettes de l’humeur.

Cependant, le traitement antiparkinsonien semble bien souvent jouer un rôle direct dans l’apparition des manifestations non motrices avec une relation effet-dose bien visible (mécanisme dopaminergique présumé), même s’il peut ne s’agir que de la révélation d’un état pathologique sous-jacent (lésions non dopaminergiques possibles ou pathologies associées).

+ Troubles neurovégétatifs :

Les manifestations cardiovasculaires sont dominées par l’hypotension orthostatique.

Définie comme l’existence, au décours immédiat d’une mise en orthostatisme, d’une réduction d’au moins 20 mmHg de la pression artérielle systolique, éventuellement associée à des symptômes et corrigée par le retour en clinostatisme, l’hypotension orthostatique a une prévalence supérieure à 50 % dans la maladie de Parkinson : le plus souvent liée au traitement dopaminergique par un mécanisme pharmacologique de type central encore mal élucidé, l’hypotension orthostatique voit sa prévalence augmenter avec l’âge et avec la préexistence d’une hypertension artérielle (HTA) systolique ; elle est fréquemment accentuée dans la période postprandiale.

Les nausées sont plus fréquentes au début du traitement dopaminergique et ont en général tendance à disparaître avec le développement plus ou moins rapide d’une tolérance pharmacologique.

Elles peuvent rarement persister de façon épisodique et s’associer à des troubles du transit intestinal (constipation habituellement, mais parfois épisodes diarrhéiques).

Les troubles urinaires sont très souvent présents, s’agissant essentiellement d’urgences mictionnelles d’autant plus invalidantes que le patient a du mal à se déplacer : la cystomanométrie met en évidence une hyperactivité du détrusor à l’origine de la pollakiurie ; l’intrication fréquente de ces troubles avec une pathologie urologique sous-jacente (adénome prostatique chez l’homme, prolapsus vésical chez la femme) doit être soulignée.

Les anomalies du comportement sexuel ne doivent pas être sousestimées puisque la prévalence de l’insatisfaction sexuelle a été retrouvée supérieure à 50 % des couples dont un conjoint est parkinsonien : celle-ci a été attribuée plutôt au contexte général de la maladie, notamment si l’origine est d’ordre psychologique.

Dans les cas où une origine organique est suspectée, il est judicieux de rechercher un mécanisme iatrogène ou une pathologie associée sousjacente.

Le traitement dopaminergique a été plus spécifiquement mis en cause dans des manifestations (et comportements) d’hypersexualité qui restent cependant assez rares.

Les troubles du sommeil peuvent revêtir des présentations multiples.

La plus fréquente est l’altération de la qualité du sommeil nocturne ressentie comme une insomnie chez 75 % des patients concernés, celle-ci pouvant résulter de réveils itératifs en raison d’une pollakiurie nocturne, de périodes off douloureuses, d’apnées du sommeil ou encore d’un état anxiodépressif : une somnolence diurne excessive, souvent attribuée (peut-être à tort) au traitement dopaminergique, pourrait en être la simple conséquence.

Cependant, des études récentes ont analysé de façon plus précise certains troubles du sommeil en relation plus spécifique avec le traitement : il s’agit d’une part des troubles du comportement avec vécu onirique (voire hallucinatoire) liés au sommeil paradoxal et, d’autre part, des « attaques de sommeil » initialement rapportées à la prise d’un médicament agoniste dopaminergique dont la mise en cause reste discutée, ce phénomène étant attribué potentiellement à l’ensemble des médicaments à action dopaminergique.

+ Troubles psychiques :

Les hallucinations sont retrouvées avec une prévalence entre 25 et 40 %, selon la prise en compte des manifestations mineures, comme les « sentiments ou illusions de présence », qui sont rarement rapportées spontanément.

Dans leur modalité plus élaborée ou plus complexe, les hallucinations sont surtout visuelles (personnages, animaux) et plus rarement auditives : d’horaire plutôt vespéral ou nocturne (et favorisées par l’atténuation des contrastes), ces hallucinations restent critiquées le plus souvent par le patient.

À côté d’une hyperactivité dopaminergique argumentée par le rôle révélateur fréquent des traitements dopaminergiques, notamment des agonistes de la dopamine, et consacrée par le concept de « psychose dopaminergique », la possibilité d’une hyperactivité sérotoninergique a été envisagée : cependant, le rôle d’une hypoactivité cholinergique ne peut être ignoré en raison du rôle favorisant des médicaments anticholinergiques et surtout de l’existence d’un déficit cholinergique sous-corticofrontal dans la démence à corps de Lewy, affection caractérisée par la précocité des hallucinations.

Des épisodes confusionnels, se manifestant de façon plus brutale, sont parfois associés à des phénomènes hallucinatoires complexes, non critiqués, et entraînent des troubles sévères du comportement : souvent déclenchés par un événement intercurrent (traumatisme, infection, intervention chirurgicale), ils évoluent en règle de façon régressive mais restent révélateurs d’un processus de détérioration cognitive sous-jacent. L’âge est un facteur prédisposant, ainsi que les médicaments anticholinergiques et agonistes dopaminergiques.

Des troubles cognitifs ont été attribués notamment à l’effet délétère des anticholinergiques sur les capacités attentionnelles et mnésiques : la notion de l’émergence progressive, au cours de la maladie de Parkinson, de lésions non dopaminergiques et la mise en évidence du rôle prédicteur, dans l’apparition d’un processus de détérioration des performances mentales, d’un âge de début plus élevé et d’une réduction des performances à certains tests, tels que fluence verbale et Stroop, suggèrent la notion d’un continuum entre les troubles cognitifs sous-corticofrontaux caractérisés par un déficit croissant des fonctions exécutives et ce qu’il est convenu d’appeler la « démence parkinsonienne », qui doit être différenciée de la démence à corps de Lewy et de la maladie d’Alzheimer.

C - SYMPTÔMES DE LA MALADIE AVANCÉE :

Au cours de cette période dite « du déclin », les troubles liés à l’évolution propre de la maladie et les complications dues au traitement se confondent progressivement et s’accompagnent d’un handicap accru, caractérisé par la perte d’autonomie (stades IV et V de Hoehn et Yahr).

En effet, les actions combinées de l’âge et de l’évolution de la maladie, ainsi que l’altération progressive du rapport efficacité/tolérance des médicaments antiparkinsoniens qui en résulte, concourent à l’accentuation des signes « axiaux » et de leur « doparésistance » : ce processus conduit concrètement à la réduction de la durée des périodes on, mais aussi à la détérioration du score de réponse à la L-dopa (obtenu par la différence entre les scores moteurs en période off et en période on, dont les niveaux de handicap correspondant s’aggravent).

Le déclin concerne à la fois les activités motrices et cognitives et les fonctions neurovégétatives dont les désordres cumulés sont responsables de complications diverses (chutes avec traumatismes, fausses routes avec pneumopathies, accès confusionnels aigus), elles-mêmes facteurs de décompensation par épisodes pouvant mettre en jeu le pronostic vital, d’autant que le patient, devenu plus âgé, se trouve dans un état général plus précaire.

1- Déclin moteur :

Les troubles de l’équilibre et de la posture deviennent prévalents : l’instabilité à la station debout nécessite un soutien plus fréquent, tandis que le lever d’une chaise ou d’un fauteuil doit être assisté.

Ces difficultés traduisent la détérioration des réactions posturales correctrices qui sont indispensables au maintien de la posture debout stabilisée, ainsi que la perte des coordinations entre posture et mouvement.

L’aggravation des déformations articulaires au niveau des extrémités (mains et pieds) et surtout au niveau de l’axe rachidien, qui peut présenter des angulations déformantes majeures du type de la camptocormie, accentue encore les difficultés du contrôle postural.

Les troubles de la marche sont particulièrement invalidants, combinant les phénomènes de freezing et de festination avec propulsions et rétropulsions qui témoignent de la perturbation des coordinations posturocinétiques : lorsque la marche reste possible sans soutien, le risque de chute devient majeur en raison de l’insuffisance des réactions de rattrapage.

Les troubles de la parole rendent la voix à peine audible en raison de l’hypophonie, des troubles articulatoires avec accélération du débit et réduction de la gamme tonale : la communication avec les proches et les soignants se réduit considérablement, d’autant que l’écriture est devenue depuis longtemps impraticable.

Les troubles de la déglutition complètent ces difficultés avec une altération des temps buccal (défaut de continence labiale et de formation du bolus) et surtout pharyngé (retard au déclenchement et insuffisance du processus de propulsion, déficit de protection des voies aériennes avec risque de fausse route immédiate ou primaire, stase pharyngée dans les vallécules et sinus piriformes avec risque de fausse route différée ou secondaire).

2- Déclin cognitif :

Parallèlement aux troubles moteurs tardifs, le déclin cognitif affecte de plus en plus la vie de relation du malade parkinsonien en réduisant les interactions avec les proches et les soignants.

La « démence » parkinsonienne devient moins spécifique et plus difficile à catégoriser, représentant un facteur limitant considérablement l’efficacité de la prise en charge thérapeutique.

3- Déclin neurovégétatif :

S’ajoutant aux perturbations liées au déclin moteur et cognitif, il se manifeste sous les aspects suivants : troubles de la régulation tensionnelle responsables de manifestations syncopales, troubles du contrôle sphinctérien urinaire émaillés d’épisodes infectieux, troubles de l’évacuation intestinale avec risques d’épisodes subocclusifs, amaigrissement parfois sévère résultant de troubles de la déglutition mais aussi d’un déséquilibre nutritionnel

4- Complications :

Les chutes sont particulièrement fréquentes aux stades avancés de la maladie et influencent gravement le pronostic en raison de leurs conséquences traumatiques (fractures avec hospitalisation et alitement) et psychologiques (attitude phobique de la part du patient, mais aussi de son entourage, aggravant encore les difficultés posturocinétiques).

Leur mécanisme est polymorphe, soit accidentel et favorisé par l’instabilité posturale, soit déclenché par une hypotension orthostatique ou par les phénomènes de freezing et de festination à la marche.

Les complications viscérales, à type de bronchopneumopathies secondaires à des fausses routes alimentaires avec surinfection, d’épisodes subocclusifs et d’infections urinaires liées à l’alitement, représentent potentiellement la menace la plus directe pour le pronostic vital.

D - CRITÈRES DE DIAGNOSTIC CLINIQUE :

Les manifestations cliniques, nécessairement présentes dès le début de la phase dite symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique (MPi), représentent une information aisément disponible, dont l’imprécision inhérente à la subjectivité du clinicien peut être atténuée grâce à l’utilisation de procédures standardisées et exhaustives dont la mise en oeuvre doit rester la plus simple possible : ces procédures peuvent éventuellement être complétées par des enregistrements vidéo permettant de recueillir l’avis d’autres observateurs.

Selon une proposition récente, la conduite pratique de l’examen neurologique d’un patient parkinsonien pourrait être décomposée en quatre temps et 20 items.

Le premier temps concerne les données de l’interrogatoire (quatre items) : âge, date de début de la maladie, nature et localisation du symptôme initial, antécédents familiaux éventuels de maladie de Parkinson.

Le second temps (trois items) est consacré à la mise en évidence de la triade caractéristique (tremblement, rigidité, akinésie) en observant notamment la marche et l’écriture.

Le troisième temps (quatre items) évalue la réponse au traitement dopaminergique (dont l’efficacité est exprimée par le taux d’amélioration ressentie) et recense les effets indésirables éventuels (dyskinésies, fluctuations d’efficacité, troubles psychiques).

Le quatrième et dernier temps (neuf items) consiste en un inventaire systématique des signes « axiaux » éventuellement présents : anomalies de la posture, instabilité posturale, troubles de la marche, dysarthrie, dysphagie, rigidité nucale, anomalies oculomotrices, troubles cognitifs et troubles sphinctériens.

Dans le contexte habituel de l’examen d’un patient parkinsonien (sur la base des seuls symptômes cliniques), l’exigence de spécificité dans le diagnostic de la MPi va imposer, dans une démarche de diagnostic différentiel, d’écarter les autres syndromes parkinsoniens dits secondaires et atypiques, dont les particularités cliniques, notamment à la phase initiale de la maladie, peuvent être difficiles à discerner.

Dans des séries autopsiques récentes, le taux de confirmation anatomopathologique du diagnostic clinique de MPi n’a été retrouvé qu’à 76 % correspondant à 24 % d’erreurs par excès (faux positifs), pour l’essentiel aux dépens de syndromes parkinsoniens atypiques.

Ainsi, sur la base méthodologique de la confrontation anatomoclinique, les critères cliniques de MPi ont dû être systématiquement analysés en vue d’établir leurs valeurs prédictives positives (VPP) respectives. Un processus de hiérarchisation de ces critères en fonction des étapes évolutives de la MPi a pu conduire ensuite à une approche opérationnelle de type probabiliste du diagnostic de MPi.

1- Analyse des critères cliniques :

Considérant le taux d’erreur par excès d’environ 25 % pour le diagnostic de MPi, une telle étude clinicopathologique a été conduite sur 100 cas consécutifs de MPi diagnostiqués cliniquement et n’a obtenu de confirmation neuropathologique du diagnostic de MPi que dans 76 de ces cas.

Conformément à une démarche classique en matière de raisonnement médical, la procédure utilisée par la banque de cerveaux de la Société britannique de la maladie de Parkinson (UKPDSBB) pour établir le diagnostic clinique de MPi comportait trois étapes : la première étape formulait le diagnostic positif initial de syndrome parkinsonien, la deuxième étape effectuait le diagnostic différentiel en écartant les syndromes parkinsoniens autres que la MPi et la troisième étape confirmait le diagnostic positif de MPi.

Parmi les critères cliniques ainsi énumérés, la comparaison entre les 76 cas de MPi confirmée et les 24 cas de diagnostic autres que la MPi a permis de retrouver les VPP les plus élevées pour le tremblement, l’asymétrie des symptômes, la réponse nette au traitement par L-dopa (amélioration clinique supérieure à 50 % et présence de fluctuations et dyskinésies), et surtout pour la combinaison des trois signes cardinaux (tremblement, rigidité, akinésie) avec un début asymétrique en l’absence de symptômes atypiques ou d’étiologie en faveur d’un autre diagnostic.

D’autres études clinicopathologiques ont confirmé les VPP particulièrement élevées du tremblement de repos, de l’asymétrie des symptômes au début et de la réponse marquée à la L-dopa ; une durée d’évolution supérieure à 5 ans a été en outre considérée comme un critère supplémentaire en faveur du diagnostic de MPi.

2- Approche opérationnelle du diagnostic :

Dans une première approche globale, il est possible de considérer comme critères cliniques nécessaires au diagnostic de MPi les trois signes cardinaux (tremblement de repos, bradykinésie, rigidité) auxquels s’ajoutent l’asymétrie, l’absence de signes atypiques, l’absence d’autres étiologies et une réponse marquée à la L-dopa.

Toutefois, la mise en oeuvre pratique de critères diagnostiques se doit d’être adaptée aux étapes successives de l’évolution de la maladie qui placent le neurologue dans des situations différentes.

Ainsi, au début de la phase symptomatique (situation dite « de novo »), le critère de la réponse à la L-dopa n’est pas disponible. Se basant sur les critères de VPP élevée (tremblement de repos distal, début asymétrique), la démarche diagnostique s’attache à écarter les autres syndromes parkinsoniens par un examen neurologique précis (vérifiant l’absence de signes atypiques) et par un interrogatoire exhaustif concernant l’anamnèse (contrôlant l’absence d’étiologie en faveur d’un syndrome parkinsonien secondaire) ; ce n’est qu’en cas de doute diagnostique que des examens complémentaires sont nécessaires.

Lorsque la maladie est installée, après un délai de quelques années au cours duquel le traitement dopaminergique a été mis en place et stabilisé, la réponse pharmacologique devient un critère utilisable et pertinent dont la VPP pour le diagnostic de MPi est élevée si l’amélioration clinique est supérieure à 50 %.

L’objectif reste centré sur l’évaluation de la réponse à la L-dopa et la recherche de signes atypiques pour écarter les autres syndromes parkinsoniens dégénératifs, tout en utilisant le recul évolutif pour éliminer les syndromes parkinsoniens secondaires.

Enfin, aux stades plus avancés de l’évolution, la réponse pharmacologique s’est confirmée avec l’apparition fréquente des dyskinésies et des fluctuations d’efficacité : cependant, le développement progressif des signes « axiaux » vient à nouveau poser des difficultés diagnostiques, justifiant une évaluation clinique et neuropsychologique soigneuse, destinée à écarter certaines formes prolongées de syndromes parkinsoniens atypiques (notamment la démence à corps de Lewy diffus).

Dans tous les cas, au terme de l’évolution clinique de la MPi, l’examen neuropathologique de l’encéphale, éclairé par la confrontation avec une observation neurologique soigneusement documentée, apporte le critère diagnostique de certitude par la mise en évidence de corps de Lewy très prédominants dans les formations pigmentées du tronc cérébral et par la prévalence de la dénervation dopaminergique de la SN avec réaction microgliale en l’absence d’autres anomalies systématisées spécifiques d’une entité pathologique reconnue autre que la MPi.

Les différentes propositions de critères diagnostiques de la MPi publiées dans la littérature, s’inspirent de cette démarche pragmatique prenant en compte d’une part la relative variabilité du phénotype clinique de la MPi qui conduit à privilégier les critères dont la VPP est la plus élevée, et d’autre part l’évolution du niveau de probabilité diagnostique au cours du déroulement de l’histoire naturelle de la MPi.

E - PLACE DES EXAMENS COMPLÉMENTAIRES :

Dans la mesure où le diagnostic de la maladie de Parkinson repose essentiellement sur des critères cliniques, les examens complémentaires voient leur place limitée aux situations de doute diagnostique, soit au début de la maladie (devant des signes atypiques), soit au cours de son évolution (devant une aggravation rapide ou une dégradation de la réponse à la L-dopa faisant suspecter un diagnostic autre que la MPi).

Cependant, à côté de leur contribution essentielle au diagnostic différentiel de la MPi, principalement avec les autres syndromes parkinsoniens dégénératifs (Parkinson « plus »), mais aussi avec les syndromes parkinsoniens secondaires, les examens complémentaires peuvent être utiles à une meilleure évaluation ou à une description plus précise des symptômes cliniques et de leurs conséquences, contribuant de plus à la compréhension de leurs mécanismes physiopathologiques dans un objectif de « recherche ».

Enfin, certains examens complémentaires de mise en place très récente et d’usage encore confidentiel, soit pour des raisons de coût excessif ou d’accessibilité insuffisante, soit parce que leur impact réel dans la prise en charge de la MPi reste encore mal défini, peuvent être considérés comme des outils potentiels dont les limites du champ d’application doivent être précisées.

1- Examens utiles au diagnostic différentiel :

* Biologie :

Il reste traditionnel et consensuel d’éliminer, chez les patients débutant un syndrome parkinsonien avant 45 ans, une maladie de Wilson par le bilan cuprique (plasmatique et urinaire) et le dosage de la coeruléoplasmine plasmatique : plus anecdotiquement, il peut être justifié, toujours chez des sujets jeunes, d’écarter les hypothèses d’une neuroacanthocytose de présentation atypique par la recherche d’hématies déformées au test de Ham-Dacie ou d’un syndrome de Fahr par la recherche d’une hypoparathyroïdie.

Le champ d’application de la génétique au diagnostic différentiel reste potentiel : toute hypothèse diagnostique (maladie de Huntington, dystonie dopasensible) doit s’appuyer sur une enquête familiale exhaustive après information du patient et avec son consentement.

* Imagerie morphologique :

L’utilisation de la scanographie cérébrale (scanner X) sert à éliminer des lésions focales (tumeurs, localisations infectieuses) ou des lésions plus diffuses (traumatiques, vasculaires, hydrocéphalie) dont le développement éventuellement progressif peut prendre une allure pseudoparkinsonienne avec même, dans certains cas, une réponse à la L-dopa suffisamment nette pour être trompeuse : toutefois, les situations bien documentées de ce type restent plutôt rares.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) encéphalique apporte une contribution de plus en plus reconnue au diagnostic des Parkinson « plus » : des aspects évocateurs ont été, en effet, décrits récemment pour les atrophies multisystématisées de forme cérébelleuse (atrophie du pont et du cervelet avec signal hyperintense linéaire bordant le putamen sur un fond hypo-intense du putamen postérolatéral en séquence T2), pour la paralysie supranucléaire progressive (atrophie à prédominance mésencéphalique de la région tectale périacqueducale avec signal hyperintense en T2) et pour la dégénérescence corticobasale (atrophie corticale frontopariétale asymétrique aux dépens du côté controlatéral à celui de l’atteinte clinique).

* Électrophysiologie :

L’électroencéphalogramme (EEG) peut contribuer au diagnostic différentiel avec une démence à corps de Lewy diffus dans laquelle est souvent observé un ralentissement diffus de l’activité de fond avec ondes lentes frontotemporales.

La polysomnographie peut contribuer à caractériser les troubles du sommeil, notamment ceux associés au sommeil paradoxal.

L’électromyographie (notamment périnéale), couplée à l’urodynamique, garde une utilité confirmée pour le diagnostic différentiel avec les atrophies multisystématisées, caractérisées par une hypoactivité du détrusor et une dénervation marquée des sphincters urétral et anal.

La caractérisation de la dysautonomie par la mesure de variabilité de l’intervalle R-R sur l’électrocardiogramme (ECG) au cours de la manoeuvre de Valsalva et l’évaluation précise de l’hypotension induite par le passage en orthostatisme (soit actif, soit inclinaison passive sur table basculante) peuvent aider à différencier les atrophies multisystématisées et d’authentiques MPi avec dysautonomie marquée.

L’électroculographie permet, de façon non invasive, de mettre en évidence des anomalies de réalisation des saccades, notamment verticales, ainsi que des erreurs persévératives dans le test des antisaccades qui caractérisent la paralysie supranucléaire progressive.

+ Tests neuropsychologiques :

L’évaluation et la caractérisation des troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens s’appuient sur des batteries de tests dont le but est de faire un inventaire des capacités mnésiques et attentionnelles, de l’atteinte éventuelle des fonctions instrumentales (praxie, voire langage) et surtout des troubles des fonctions exécutives.

Une batterie associant les tests suivants : échelle de Mattis pour évaluation globale de la « démence », test de Grober et Buschke pour mémoire immédiate et rappel, tests de Wisconsin, de Stroop, de fluence verbale et de trail making pour les fonctions exécutives, recherche des comportements de préhension, d’utilisation et d’imitation, a été proposée dans une démarche de diagnostic différentiel.

2- Examens de « recherche » :

* Biologie :

Il s’agit pour l’essentiel des dosages de L-dopa plasmatique (par méthode de chromatographie liquide à haute performance) : ces dosages ne se conçoivent que de façon répétée à intervalles précis suivant la prise d’une dose de L-dopa pour en « dessiner » la cinétique plasmatique représentative du processus d’absorption digestive puis de son élimination progressive du milieu sanguin.

La concentration maximale (Cmax) est très variable d’un patient à l’autre (taux plasmatiques « efficaces », en moyenne entre 1 000 et 3 000 ng/mL) : la cinétique d’absorption (temps de montée jusqu’au pic, Tmax) est également très variable (en moyenne entre 60 et 90 minutes), ces données concernant une forme galénique standard de lévodopa, avec une demi-vie plasmatique très courte (en moyenne 120 min).

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