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Pédiatrie
Indications de l’analyse des chromosomes et de l’ADN pour le diagnostic des maladies génétiques
Cours de pédiatrie
 

 

Indications de l’analyse des chromosomes :

Les anomalies chromosomiques sont responsables d’un nombre important de pathologies humaines et les indications du caryotype peuvent être classées en fonction des situations suivantes : diagnostic prénatal cytogénétique, en période néonatale, chez l’enfant, chez l’adulte, en hématologie.

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A - Diagnostic prénatal cytogénétique :

Le caryotype foetal peut être réalisé de différentes manières : sur les cellules des villosités choriales (ou trophoblastes) obtenues par ponction transabdominale réalisée vers 11 à 12 semaines d’aménorrhée (SA), sur les cellules du liquide amniotique obtenues par amniocentèse vers 16-17 semaines d’aménorrhée ; sur les lymphocytes obtenus par ponction du sang foetal au cordon ombilical à partir de 22 semaines d’aménorrhée.

Le recours à ces différentes méthodes varie selon les indications du caryotype, l’âge de la grossesse et le degré d’urgence de la situation.

Le caryotype foetal est proposé et pris en charge financièrement

1- Âge de la femme égal ou supérieur à 38 ans à la date du prélèvement :

Le risque de non-disjonction des chromosomes au cours de la méiose féminine et par conséquent celui d’avoir un foetus trisomique augmente avec l’âge maternel.

2- Antécédent pour le couple de grossesse(s) avec caryotype anormal :

Quand un couple a eu un enfant avec une aberration chromosomique, le risque de récidive pour chaque future grossesse se situe aux alentours de 1 %.

Cela justifie de proposer systématiquement un caryotype (par amniocentèse ou ponction de trophoblaste) pour la surveillance des grossesses ultérieures.

En revanche, ce risque ne concerne que les parents de l’enfant atteint et non les membres plus éloignés de la famille.

3- Anomalie chromosomique parentale :

La présence chez l’un des membres du couple d’une translocation réciproque équilibrée ou d’une translocation robertsonienne augmente considérablement le risque d’avoir un enfant malformé en raison de la possible transmission d’une anomalie chromosomique déséquilibrée.

La translocation équilibrée chez l’un des parents peut être découverte dans les circonstances suivantes : à la naissance d’un enfant avec un phénotype anormal ; dans un bilan familial, après la découverte chez un apparenté d’une anomalie de ce type ; dans le bilan de fausses couches à répétition ou de mort foetale tardive ; dans le bilan d’une infertilité ou d’une hypofertilité.

4- Diagnostic de sexe pour les maladies liées au chromosome X :

La détermination du sexe foetal est le préliminaire indispensable pour les examens de biologie moléculaire réalisés dans le cadre des affections liées au chromosome X.

Par exemple, pour le diagnostic prénatal (DPN) de la myopathie de Duchenne, l’étude de l’ADN n’est réalisée que si le foetus est de sexe masculin (XY).

5- Découverte d’une anomalie morphologique à l’échographie :

Les foetus porteurs d’anomalies chromosomiques ont souvent des anomalies morphologiques dépistables à l’échographie.

Deux échographies sont particulièrement importantes pour le dépistage de ces signes d’appel : celle pratiquée à 12 semaines d’aménorrhée et celle pratiquée à 22 semaines d’aménorrhée (que l’on appelle également échographie morphologique).

Au cours de l’échographie précoce à 12 semaines d’aménorrhée, le signe le plus évocateur d’une anomalie chromosomique est l’épaisseur anormale de la nuque foetale.

Les signes d’appel découverts lors de l’échographie de 22 semaines d’aménorrhée sont très nombreux (malformations des organes, retard de croissance intra-utérin, anomalies de quantité du liquide amniotique…).

Ces signes sont d’autant plus évocateurs de la présence d’une anomalie chromosomique qu’ils sont associés entre eux.

En fonction de la date de découverte des signes d’appel et de leur gravité, le caryotype est réalisé sur villosités choriales, sur liquide amniotique ou sur sang foetal.

Une anomalie chromosomique est trouvée dans 10 à 20% des grossesses où sont mis en évidence des signes d’appel échographiques.

6- Anomalies des marqueurs sériques maternels :

Les marqueurs sériques sont des dosages biochimiques sanguins proposés aux femmes enceintes entre 15 et 18 semaines d’aménorrhée.

Il existe, en effet, une corrélation entre les taux sanguins de ces marqueurs et le risque de trisomie 21.

Il ne s’agit cependant que d’une méthode de dépistage des grossesses à haut risque et non d’une méthode de diagnostic direct de la trisomie 21.

En pratique, on dose la β-hCG (human chorionic gonadotropin) et l’α-foetoprotéine auxquelles on ajoute parfois l’oestriol libre.

Le résultat est rendu en tenant compte de différents paramètres maternels intervenant dans la détermination du risque de trisomie 21 (âge maternel, poids, tabagisme, diabète…).

Ces résultats sont exprimés sous forme d’une évaluation du risque et le caryotype foetal est proposé si le risque de trisomie 21 dépasse 1 sur 250.

B - En période néonatale :

En période néonatale, on est amené à réaliser un caryotype dans les circonstances suivantes :

• quand un nouveau-né a des signes dysmorphiques évocateurs ou non d’une anomalie chromosomique connue.

Le cas le plus fréquent est, par exemple, la suspicion d’une trisomie 21 ;

• devant un nouveau-né polymalformé : la présence de malformations multiples impose la réalisation d’un caryotype dans le bilan étiologique et pronostique de l’affection dont est atteint le nouveau-né ;

• devant une mort périnatale inexpliquée ;

• devant une ambiguïté sexuelle : c’est une indication majeure et urgente de réalisation du caryotype.

La connaissance du sexe chromosomique oriente souvent le diagnostic de l’affection causant l’ambiguïté sexuelle et guide la prise en charge thérapeutique.

C - Dans l’enfance :

Au cours de cette période, un caryotype peut être demandé dans les circonstances suivantes :

• en présence de signes dysmorphiques (comme précédemment) ;

• devant un retard des acquisitions psychomotrices et un retard mental : la découverte d’un retard des acquisitions psychomotrices sans explication évidente, et a fortiori s’il s’accompagne de signes dysmorphiques, doit faire pratiquer au minimum 2 examens complémentaires : un caryotype et une recherche en biologie moléculaire du syndrome de l’X fragile ;

• devant un retard statural chez une fille, on doit rechercher une monosomie X (ou syndrome de Turner) ;

• devant un retard pubertaire, à la recherche, chez la fille, d’un syndrome de Turner ; chez le garçon, d’un syndrome de Klinefelter.

D - À l’âge adulte :

On peut retrouver les situations précédentes (retard mental, hypogénitalisme, petite taille) mais les indications les plus spécifiques, chez l’adulte, sont en rapport avec les échecs de la reproduction :

• fausses couches à répétition : le caryotype est indiqué, pour la femme et l’homme, après 3 fausses couches ;

• infertilité du couple : en particulier si le bilan a montré qu’il existait une azoospermie ou une oligospermie chez l’homme.

E - Pour le diagnostic des affections acquises en hématologie :

Le caryotype est demandé dans le bilan des affections hématologiques malignes, mais ce n’est pas le moyen direct d’en faire le diagnostic. Par exemple, la mise en évidence d’une translocation 9-22 (chromosome Philadelphie) confirme le diagnostic clinique et cytologique d’une leucémie myéloïde chronique et permet d’en suivre l’évolution.

F - Indication de méthodes particulières de cytogénétique :

1- Hybridation in situ :

L’indication principale de ces méthodes est le diagnostic des syndromes avec microdélétion chromosomique tels que le syndrome de Prader-Willi, celui d’Angelman, la microdélétion du chromosome 22q11, le syndrome de Williams, et celui de Smith-Magenis.

2- Diagnostic de maladies avec instabilité chromosomique :

Certaines maladies sont dues à des anomalies de la réparation de l’ADN et peuvent donner des anomalies cytogénétiques témoignant de l’instabilité et de la fragilité des chromosomes.

C’est le cas, par exemple, de l’anémie de Fanconi, du syndrome de Bloom, de l’ataxietélangiectasie.

G - Situations pour lesquelles un caryotype n’est pas indiqué :

Il s’agit des maladies monogéniques et des unions consanguines.

Indications des analyses de l’ADN (biologie moléculaire) :

A - Confirmer ou faire le diagnostic des affections monogéniques constitutionnelles :

1- Confirmer le diagnostic :

Pour beaucoup d’affections monogéniques, l’étude de l’ADN n’est pas utilisée pour faire directement le diagnostic.

En général, les données cliniques et les examens complémentaires classiques suffisent.

Par exemple, le diagnostic de la mucoviscidose n’est pas fait par l’étude du gène CFTR mais par la clinique et le dosage du chlore sudoral.

Cependant, l’étude du gène responsable de l’affection est souvent indispensable pour confirmer la maladie ou surtout pour envisager un conseil génétique pour les parents ou la famille.

2- Faire le diagnostic :

Dans d’autres situations, l’étude moléculaire va être demandée de première intention pour faire le diagnostic de l’affection.

On peut citer les exemples suivants : diagnostic précoce du syndrome de l’X fragile qui doit être envisagé devant tout retard mental sans diagnostic précis chez un garçon ou une fille ; diagnostic du syndrome de Prader-Willi et du syndrome d’Angelman ; de l’amyotrophie spinale infantile ; de la maladie de Steinert.

B - Connaître le statut d’un individu pour le conseil génétique :

Cette situation est fréquente, elle intéresse surtout les maladies autosomiques récessives et celles liées au chromosome X ; il s’agit de dépister les sujets hétérozygotes à risque de transmettre la maladie.

• Pour les maladies récessives, cette indication est de pratique courante pour la mucoviscidose, les pathologies de l’hémoglobine (drépanocytoses, thalassémies).

• Pour les maladies liées à l’X (X fragile, myopathie de Duchenne, hémophilie A et B…), le diagnostic des femmes hétérozygotes encore appelées conductrices de la maladie est essentiel en raison du risque direct de transmission et des possibilités éventuelles de diagnostic prénatal.

C - Faire un diagnostic prénatal :

Le diagnostic prénatal par la biologie moléculaire est disponible pour un grand nombre d’affections monogéniques.

L’étude de l’ADN se fait en général à partir des cellules du trophoblaste prélevées entre 11 et 12 semaines d’aménorrhée.

Le principe est de déterminer le statut du foetus vis-à-vis de la maladie génétique connue dans la famille.

Le diagnostic peut être direct par détection de la mutation dans le gène en cause si celle-ci a été déterminée au préalable par l’étude d’un sujet malade.

Dans le cas contraire, on peut avoir recours à un diagnostic indirect.

D - Faire le diagnostic présymptomatique ou prédictif d’une maladie familiale :

Certaines maladies génétique peuvent être diagnostiquées par étude de l’ADN avant que les signes cliniques n’apparaissent.

On distingue :

• les tests présymptomatiques : si le test est positif, l’individu a une très forte probabilité de déclarer la maladie;

• les tests prédictifs qui dépistent uniquement une susceptibilité de développer la maladie, un facteur de risque génétique mais ne donnent pas de certitude.

Les indications de ces examens doivent être pesées avec soin et sont en général données après une ou plusieurs consultations spécialisées pour ce type de maladie.

Cela concerne essentiellement une affection neurologique à révélation tardive (la chorée de Huntington) et des prédispositions au cancer [la polypose colique familiale, les formes familiales de cancer du sein, les formes familiales de cancer du côlon (en dehors de la polypose)].

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