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Dermatologie
Lymphomes B et T non épidermotropes
Cours de dermatologie
 

 

Introduction :

Les lymphomes cutanés forment un groupe très hétérogène constitué de lymphomes B et T.

Après les lymphomes digestifs, ils représentent la localisation la plus fréquente de lymphomes extraganglionnaires.

Au cours des dernières années, les connaissances et les concepts en matière de lymphomes cutanés ont beaucoup évolué.

Ces lymphomes étaient jusqu’à présent classés en utilisant les classifications établies pour les lymphomes ganglionnaires comme la classification à usage clinique ou la classification actualisée de Kiel.

Plus récemment, il est apparu indispensable de distinguer les lymphomes primitivement cutanés, c’est-à-dire sans localisation extracutanée au moment du diagnostic après un bilan d’extension complet, des localisations cutanées secondaires de lymphomes d’autre origine.

En effet, plusieurs études ont montré que pour un tableau histologique identique, le pronostic des lymphomes primitivement cutanés pouvait être très différent de celui des lymphomes d’autres localisations, en particulier ganglionnaires.

Il existe des molécules de surface propres aux différents sites permettant la recirculation et le homing de souspopulations particulières de lymphocytes.

Ainsi, les lymphocytes de la peau expriment préférentiellement l’antigène CLA (cutaneous lymphocyte associated antigen), ce qui suggère que ces lymphomes sont développés à partir d’une sous-population particulière de lymphocytes ayant un tropisme cutané.

Une meilleure analyse clinique associée au développement des techniques d’immunomarquage et de biologie moléculaire a également permis la reconnaissance et la caractérisation de nouveaux types de lymphomes.

La mise en évidence de particularités propres aux lymphomes initialement localisés à la peau et la démonstration de la mauvaise reproductibilité de la classification de Kiel pour ce type de lymphomes ont récemment conduit le Groupe européen d’étude des lymphomes cutanés à proposer une classification mieux adaptée.

Classification des lymphomes primitivement cutanés :

Cette classification a été établie après de nombreuses réunions d’experts européens.

Elle distingue des entités bien définies dont le diagnostic est établi sur la confrontation de données cliniques, anatomopathologiques et phénotypiques.

Elle a un intérêt clinique, c’est-à-dire que le diagnostic d’un type de lymphome apporte également des éléments concernant le pronostic.

En effet, l’évolution de plusieurs types de lymphomes cutanés a pu être clairement établie grâce au registre et au suivi des patients du groupe, permettant ainsi de distinguer des lymphomes indolents, de bon pronostic, des lymphomes de pronostic intermédiaire et des lymphomes agressifs.

Enfin, pour certains groupes, d’individualisation plus récente, le pronostic n’a pas encore pu être clairement établi. Ces entités sont qualifiées de « provisoires ».

Cette classification ne s’applique qu’aux lymphomes primitivement cutanés, c’est-à-dire des lymphomes se présentant sous forme de localisations cutanées isolées, même après un bilan d’extension complet, le caractère cutané isolé persistant pendant au moins 6 mois après le diagnostic.

Elle ne s’applique pas non plus aux lymphomes liés au virus HTLV-1 (human T-cell lymphoma virus) et aux lymphomes des patients immunodéprimés, dont l’évolution est souvent plus péjorative.

Pour les dermatologues, cette classification présente beaucoup d’avantages.

Elle est simple, bien adaptée et limitée aux lymphomes primitivement cutanés.

Surtout, son intérêt majeur est de souligner le caractère favorable de certains lymphomes cutanés et d’éviter des traitements inutilement agressifs.

Cette classification est cependant l’objet de controverses, et certains plaident pour l’intégration des lymphomes cutanés au sein des classifications hématologiques internationales récemment établies comme la REAL classification.

L’inconvénient de ces classifications est qu’elles ne distinguent pas les lymphomes cutanés primitifs et secondaires, dont le pronostic est très différent.

De plus, la comparaison des différentes classifications fait clairement apparaître que de nombreux types de lymphomes cutanés sont absents des classifications hématologiques et que différents types de lymphomes cutanés sont classés dans un même groupe.

Ceci est particulièrement vrai pour les lymphomes T.

Ce débat nosologique a le mérite d’inciter à la recherche d’un consensus international obligatoirement évolutif sur les tableaux cliniques et évolutifs des différents types de lymphomes cutanés.

Lymphomes T non épidermotropes :

Nous n’aborderons pas dans ce chapitre les lymphomes T dits épidermotropes, caractérisés par un tableau clinique caractéristique et une topographie de l’infiltrat lymphocytaire en bande sousépidermique.

Ce groupe comprend le mycosis fongoïde et les lymphomes apparentés (mycosis fongoïde avec mucinose folliculaire, réticulose pagétoïde, syndrome de Sézary, chalazodermie granulomateuse).

Il faut par ailleurs noter que tous les lymphomes T cutanés peuvent comporter un certain degré d’épidermotropisme de l’infiltrat.

A - LYMPHOMES T À GRANDES CELLULES CD30+ :

Au sein du groupe des lymphomes T primitivement cutanés, l’expression par les cellules tumorales de l’antigène CD30 constitue un élément pronostique majeur.

En effet, il a été montré que les lymphomes CD30+ ont une évolution significativement plus favorable que celle des lymphomes CD30-.

Cette évolution favorable a été observée quel que soit l’aspect histopathologique du lymphome (anaplasique ou pléomorphe à grandes cellules).

Ceci a conduit à individualiser le groupe des lymphomes T à grandes cellules CD30+.

1- Clinique :

Ces lymphomes surviennent chez l’adulte, plus rarement chez l’enfant.

Ils se présentent sous forme d’une tumeur isolée souvent ulcérée. Les lésions sont parfois multiples, localisées ou disséminées.

Leur taille augmente rapidement, et elles peuvent alors être accompagnées de douleur et d’oedème localisé.

Elles régressent spontanément partiellement ou le plus souvent totalement en quelques semaines dans 20 à 30 % des cas.

2- Histopathologie :

Elle montre un infiltrat non épidermotrope constitué de nappes cohésives de grandes cellules.

Le plus souvent, ces cellules ont les caractères des cellules anaplasiques : noyau rond ou irrégulier avec un gros nucléole et un cytoplasme abondant.

L’aspect peut également être celui d’un lymphome pléomorphe à grandes cellules ou immunoblastique.

Le type histologique n’influence pas le pronostic, qui ne dépend que de l’expression de l’antigène CD30.

Les lymphocytes réactionnels sont minoritaires, prédominant en périphérie des lésions.

Dans certains cas, l’infiltrat réactionnel, constitué de lymphocytes T et de polynucléaires éosinophiles et neutrophiles, est plus important et associé à une hyperplasie épidermique.

3- Immunophénotype :

Les cellules tumorales ont le plus souvent un phénotype CD4+ CD8-, avec parfois une perte d’expression d’antigènes T, CD2, CD3 ou CD5.

Elles expriment fortement l’antigène CD30. Pour porter le diagnostic de lymphome CD30+, il est indispensable que CD30 soit exprimé par plus de 75 % des cellules de l’infiltrat.

Contrairement aux lymphomes ganglionnaires CD30+, les lymphomes cutanés à grandes cellules CD30+ n’expriment pas les antigènes EMA et CD15.

Il a été montré récemment que ces lymphomes expriment fortement des marqueurs associés à une fonction cytotoxique (perforine, granzyme B, TiA1).

4- Génétique :

Les techniques de biologie moléculaire mettent habituellement en évidence la présence d’un clone T dans les lésions cutanées.

La translocation (2;5), qui est trouvée dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules de l’enfant, n’est le plus souvent pas détectée dans les lymphomes à grandes cellules CD30 primitivement cutanés.

5- Évolution et traitement :

L’évolution est favorable, puisque la survie à 5 ans est estimée à 90 %.

Les lymphomes évoluant spontanément vers la régression complète justifient une simple surveillance clinique.

Les lésions non régressives isolées sont traitées par radiothérapie.

Des lésions disséminées peu évolutives peuvent être traitées par interféron, méthotrexate ou étoposide.

Une polychimiothérapie n’est indiquée qu’en cas de lésions évolutives ou associées à des localisations extracutanées.

6- Spectre des proliférations lymphoïdes CD30+ :

Il existe un spectre continu entre les lymphomes T à grandes cellules CD30+ et la papulose lymphomatoïde.

Ces tableaux constituent les deux extrémités de ce spectre, qui comprend également des entités intermédiaires.

La papulose lymphomatoïde est caractérisée par des papulonodules de petite taille, de quantité variable, disséminés sur le corps, qui évoluent vers une croûte nécrotique et disparaissent spontanément.

L’examen histologique montre un infiltrat polymorphe constitué d’un mélange de petits lymphocytes, histiocytes, polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, associés à quelques cellules de grande taille exprimant l’antigène CD30.

Il existe également des entités intermédiaires dont le tableau clinique est celui d’un lymphome, mais dont l’examen histologique est celui d’une papulose lymphomatoïde.

À l’inverse, certains patients ont une présentation clinique de papulose lymphomatoïde, mais l’examen histologique montre un aspect de lymphome T à grandes cellules CD30+ : ces observations sont parfois appelées papulose lymphomatoïde à grandes cellules.

Papulose lymphomatoïde et lymphome à grandes cellules CD30+ peuvent être associés, successivement ou simultanément, chez un patient.

Dans ces cas, un clone identique a pu être démontré dans les deux types de lésions.

Ces proliférations peuvent également être associées à un mycosis fongoïde ou à une maladie de Hodgkin.

B - LYMPHOMES T À GRANDES CELLULES CD30- :

Ils comprennent les lymphomes primitivement cutanés T à grandes cellules qui n’expriment pas l’antigène CD30.

1- Clinique :

Ces lymphomes se présentent sous forme de nodules et de tumeurs.

Les lésions sont habituellement disséminées, rapidement évolutives, et n’ont le plus souvent pas d’évolution régressive.

Ce lymphome doit être différencié cliniquement d’une transformation de mycosis fongoïde ; dans ce cas, les tumeurs surviennent sur des macules et des plaques préexistantes chez un patient ayant un long passé de lésions cutanées.

2- Histopathologie :

L’examen histologique montre un infiltrat diffus constitué de lymphocytes T atypiques de taille moyenne à grandes cellules, avec parfois un noyau d’aspect cérébriforme et la présence d’immunoblastes.

Les grandes cellules constituent au moins 30 % de l’infiltrat ; plus le pourcentage de cellules tumorales est élevé, plus l’évolution est rapide. L’infiltrat peut avoir un caractère angiocentrique.

3- Immunophénotype :

Les cellules tumorales, habituellement CD4+ CD8-, ont le plus souvent un phénotype aberrant.

L’expression de l’antigène CD30 est complètement négative ou limitée à quelques cellules isolées.

4- Génétique :

La biologie moléculaire objective en règle une prolifération clonale T.

5- Évolution et traitement :

Le pronostic est mauvais, puisque la survie à 5 ans est estimée à 15 %.

Le traitement repose sur les protocoles chimiothérapiques adaptés aux lymphomes agressifs.

C - LYMPHOMES T PLÉOMORPHES À CELLULES PETITES ET MOYENNES :

Les lymphomes T pléomorphes à cellules petites et moyennes constituent un sous-groupe de lymphomes T cutanés d’individualisation récente, qui doit être différencié du mycosis fongoïde sur des arguments cliniques et histologiques.

1- Clinique :

Le tableau clinique est caractérisé par la survenue de nodules et de tumeurs dès le début de l’évolution.

Ces tumeurs, souvent ulcérées, sont parfois associées à des plaques érythémateuses infiltrées.

Les lésions sont localisées ou le plus souvent disséminées.

2- Histopathologie :

Histologiquement, l’infiltrat est constitué de lymphocytes atypiques de taille petite et moyenne.

L’infiltrat prédomine dans le derme moyen et profond, avec souvent présence d’un épidermotropisme.

Cet aspect architectural observé dès le début des lésions permet de distinguer le lymphome pléomorphe à petites cellules du mycosis fongoïde, où l’infiltrat prédomine dans le derme superficiel et adopte une disposition en bande sous-épidermique.

3- Immunophénotype :

Les cellules tumorales ont le plus souvent un phénotype CD4+ CD8-, avec parfois perte d’expression d’antigènes T.

Les cas avec un phénotype CD8+ CD4- sont plus rares et auraient une évolution plus défavorable.

Les cellules tumorales n’expriment pas l’antigène CD30.

4- Génétique :

La biologie moléculaire met en évidence un clone T dans les lésions cutanées.

5- Évolution et traitement :

Il s’agit d’un lymphome rare, pour lequel un nombre peu important d’observations a été publié, ce qui rend impossible l’appréciation précise du pronostic.

L’évolution semble intermédiaire, moins favorable que celle du mycosis fongoïde mais meilleure que celle des lymphomes à grandes cellules CD30-.

Les patients ayant des lésions uniques ou localisées sont traités par radiothérapie.

Les lésions disséminées peuvent être traitées par interféron ou monochimiothérapie par méthotrexate ou cyclophosphamide.

Une rémission complète est le plus souvent obtenue au début, mais les lésions ont tendance à récidiver et à se multiplier.

D - LYMPHOMES T SOUS-CUTANÉS :

Les lymphomes T sous-cutanés sont un autre sous-groupe de lymphomes T cutanés d’individualisation récente, caractérisés par un infiltrat localisé primitivement et essentiellement dans l’hypoderme.

1- Clinique :

Le tableau clinique est celui d’une panniculite.

Les lésions sont des plaques érythémateuses avec infiltration profonde et des nodules sous-cutanés s’étendant progressivement.

Les patients présentent souvent des signes généraux, asthénie, amaigrissement, fièvre élevée, en rapport avec un syndrome d’hémophagocytose, qui peut également induire une neutropénie et une thrombopénie.

2- Histopathologie :

Elle montre un infiltrat hypodermique constitué de lymphocytes atypiques de taille variable, petite, moyenne ou grande, souvent associés à de nombreux macrophages.

Les images de caryorrhexie ou d’érythrophagocytose en « sac de billes » sont caractéristiques.

Ces aspects sont habituellement absents au début de l’évolution, où l’infiltrat est peu dense et polymorphe, et où l’aspect histologique est celui d’une panniculite non spécifique.

3- Immunophénotype :

Les immunomarquages peuvent faciliter le diagnostic en objectivant un infiltrat mal visible sur l’examen histologique standard.

Les cellules tumorales ont un phénotype CD4+ CD8-, CD8+ CD4-, ou CD4- CD8-.

Elles expriment le plus souvent le récepteur alpha/bêta du récepteur T pour l’antigène, mais quelques cas associés au récepteur gamma/delta ont été rapportés.

Les cellules tumorales expriment fortement les marqueurs de cytotoxicité (perforine, granzyme B, TiA1).

4- Génétique :

Un réarrangement clonal des gènes du récepteur T est le plus souvent mis en évidence dans les lésions.

5- Évolution et traitement :

Le pronostic de la majorité des cas rapportés est très mauvais, le décès survenant en quelques mois malgré une polychimiothérapie lourde. De rares cas ont eu une évolution favorable après polychimiothérapie et greffe de moelle.

Cependant, il existe également des cas évoluant depuis plusieurs années sans mettre en jeu le pronostic vital, dont l’évolution est contrôlée par une monochimiothérapie peu agressive.

Il est donc probable que ce groupe est en fait hétérogène.

L’analyse de plus grands nombres de patients devrait permettre dans l’avenir de déterminer les éléments associés au pronostic et de définir le traitement le mieux adapté pour chaque patient.

Lymphomes B :

L’existence des lymphomes B primitivement cutanés, longtemps controversée, est actuellement reconnue.

A - LYMPHOMES DE TYPE CENTROFOLLICULAIRE :

Ce sont des proliférations de cellules entrant habituellement dans la constitution des centres des follicules lymphoïdes, les centrocytes et les centroblastes.

La dénomination de ce groupe est contestée par certains en raison de l’absence de follicules lymphoïdes dans la peau.

1- Clinique :

Ces lymphomes réalisent des tumeurs érythémateuses uniques ou multiples, qui peuvent s’associer à des plaques infiltrées ayant parfois une topographie annulaire.

Les lésions sont habituellement localisées.

Elles sont plus souvent situées sur la tête et le tronc et sont peu évolutives.

Ce tableau clinique avait autrefois été décrit sous le nom de réticulose de Crosti.

2- Histopathologie :

Elle montre un infiltrat nodulaire ou diffus, non épidermotrope, séparé de l’épiderme par une zone de tissu sain.

Cet infiltrat est constitué en proportions variables de centrocytes, au noyau clivé, et de centroblastes, grandes cellules dont le noyau est rond, clair, et présente plusieurs petits nucléoles périphériques.

Contrairement aux lymphomes ganglionnaires, l’évolution n’est pas corrélée aux proportions respectives de cellules de petite taille et de grande taille.

Il existe un infiltrat de lymphocytes T réactionnels d’importance variable.

3- Immunophénotype :

Les cellules tumorales expriment les antigènes B, CD19, CD20, CD22.

Les immunomarquages mettent en évidence le caractère monotypique (expression d’une seule chaîne légère d’immunoglobulines) des cellules de l’infiltrat, ce qui constitue un argument important pour le diagnostic de lymphome.

4- Génétique :

La présence d’un clone B peut être mise en évidence par la technique de southern-blot.

En revanche, la recherche d’un clone B dans les lésions par réaction de polymérisation en chaîne présente un pourcentage élevé de résultats faussement négatifs.

Contrairement aux lymphomes folliculaires ganglionnaires, les lymphomes folliculaires primitivement cutanés ne sont pas associés à la translocation t(14;18) et n’expriment que rarement la protéine bcl-2.

5- Évolution et traitement :

L’évolution est très favorable, puisque la survie à 5 ans est de 97 % dans la série du groupe néerlandais d’étude des lymphomes cutanés.

Les lésions sont traitées par radiothérapie.

Une polychimiothérapie est indiquée en cas de lésions disséminées, primitivement ou après rechute, ou en cas de dissémination extracutanée.

B - IMMUNOCYTOMES ET LYMPHOMES DES ZONES MARGINALES :

Ces lymphomes sont caractérisés par une prolifération de petits lymphocytes, de cellules lymphoplasmocytoïdes et de plasmocytes.

Ce groupe inclut les lymphomes des zones marginales récemment individualisés.

1- Clinique :

Ils réalisent des tumeurs ou des plaques infiltrées, uniques ou multiples, habituellement localisées.

Les lésions siègent le plus souvent sur les membres.

2- Histopathologie :

Elle montre un infiltrat nodulaire ou diffus constitué d’un mélange de petits lymphocytes, de cellules lymphoplasmocytoïdes et de plasmocytes qui sont le plus souvent situés en périphérie des lésions.

Des inclusions intranucléaires ou intracellulaires PASpositives (periodic acid Schiff) sont fréquemment mises en évidence.

On peut également trouver quelques centrocytes, centroblastes et immunoblastes.

L’infiltrat réactionnel peut comporter des follicules ou de nombreux lymphocytes T.

L’infiltrat des immunocytomes est plus monomorphe et plus riche en cellules lymphoplasmocytoïdes.

Le diagnostic différentiel avec des hyperplasies lymphoïdes bénignes peut être extrêmement difficile.

3- Immunophénotype :

Les cellules tumorales expriment les antigènes B, en particulier l’antigène CD79a, en raison de leur différenciation plasmocytoïde.

Le caractère monotypique de l’infiltrat est clairement visible sur les immunomarquages dans le cytoplasme des cellules tumorales.

4- Génétique :

On peut mettre en évidence un clone B dans les lésions cutanées.

Ces lymphomes ne sont pas associés à une translocation spécifique.

5- Évolution et traitement :

Le pronostic est excellent puisque la survie à 5 ans est de 100 %.

Le traitement est la radiothérapie.

C - LYMPHOMES B À GRANDES CELLULES DES JAMBES :

Ce type de lymphome, de description récente, est caractérisé par des lésions survenant sur les membres inférieurs de patients âgés, avec à l’examen histologique une prédominance de grandes cellules B (centroblastes et immunoblastes).

L’individualisation de ce groupe ne fait pas l’objet d’un consensus.

1- Clinique :

Ces lymphomes ont été rapportés chez des patients âgés (plus de 80 % des malades ont plus de 70 ans).

Le rapport femmes/hommes est de 3 à 4/1. Les lésions sont des nodules, des tumeurs ou des plaques infiltrées touchant un ou les deux membres inférieurs.

2- Histopathologie :

Elle montre un infiltrat diffus, non épidermotrope, constitué de grandes cellules B.

Les proportions de centroblastes et d’immunoblastes sont variables et il y a peu de cellules réactionnelles.

3- Immunophénotype :

Les cellules tumorales sont monotypiques et expriment les antigènes B.

Dans cette variété de lymphome, les cellules tumorales expriment fortement la protéine bcl-2.

4- Génétique :

On peut mettre en évidence un clone B dans les lésions cutanées.

L’expression de la protéine bcl-2 n’est pas associée à la translocation t(14;18).

5- Évolution et traitement :

L’évolution est beaucoup moins favorable que celle des autres groupes de lymphomes B primitivement cutanés.

En effet, la survie à 5 ans n’était que de 58 % dans le groupe néerlandais.

Le traitement des lésions uniques ou localisées est la radiothérapie. Les cas avec lésions plus diffuses sont traités par polychimiothérapie adaptée à l’âge.

6- Discussion :

L’individualisation de ce type de lymphome, basée en partie sur des arguments topographiques, est controversée.

Des études multicentriques internationales sont en cours afin de déterminer si le pronostic plus défavorable observé dans ce sous-groupe de patients justifie sa distinction.

Pour le démontrer, il est indispensable de comparer l’évolution de grandes séries de patients ayant ce type de lymphome avec un groupe de patients ayant un âge comparable, un aspect histologique identique de lymphome B à grandes cellules diffus, centroblastique ou immunoblastique, et des lésions situées en dehors des membres inférieurs.

D - LYMPHOMES B À GRANDES CELLULES INTRAVASCULAIRES :

Les lymphomes B intravasculaires, initialement considérés comme des proliférations vasculaires appelées angioendothéliomatoses malignes, sont caractérisés par la prolifération néoplasique de grandes cellules B à l’intérieur des vaisseaux.

1- Clinique :

Ils réalisent des plaques infiltrées parfois figurées, érythémateuses ou violacées, prédominant sur le tronc et les membres inférieurs.

Une atteinte du système nerveux central doit être recherchée.

2- Histopathologie :

Elle montre une dilatation des vaisseaux du derme et de l’hypoderme, dont la lumière est obstruée par des lymphocytes de grande taille.

L’infiltrat peut envahir l’espace extravasculaire.

3- Immunophénotype :

Les cellules tumorales expriment les marqueurs B et sont monotypiques.

4- Génétique :

Il existe un clone B dans les lésions.

5- Évolution et traitement :

L’évolution est habituellement rapidement défavorable.

Le traitement est une polychimiothérapie adaptée aux lymphomes agressifs.

E - PLASMOCYTOMES :

Le plasmocytome est une prolifération de plasmocytes se développant initialement dans la peau, qui n’est pas associée à un myélome.

Il s’agit d’une forme très rare de lymphome cutané.

1- Clinique :

Les patients présentent une ou plusieurs tumeurs cutanées ou souscutanées, très peu évolutives.

Des cas associés à une anétodermie ont été rapportés.

2- Histopathologie :

Elle montre un infiltrat dermique nodulaire ou diffus, constitué quasi exclusivement de plasmocytes matures, parfois multinucléés.

3- Immunophénotype :

Les immunoglobulines intracytoplasmiques sont monotypiques.

4- Évolution et traitement :

Le pronostic est excellent. Les lésions sont traitées par radiothérapie ou exérèse chirurgicale.

Conclusions et perspectives :

Cette revue montre le grand polymorphisme des lymphomes cutanés non épidermotropes.

La plupart de ces lymphomes primitivement cutanés ont une évolution plus favorable que les lymphomes ayant une histologie identique et une localisation ganglionnaire.

L’intérêt majeur de la nouvelle classification des lymphomes cutanés, basée sur des considérations cliniques, histologiques et pronostiques, est d’individualiser ces catégories de lymphomes cutanés et d’éviter dans de nombreux cas des traitements inutilement agressifs.

Beaucoup de points font encore l’objet de discussions et seront examinés dans les prochaines réunions internationales de consensus.

De nouvelles classifications tenant compte des points de vue respectifs des anatomopathologistes, des hématologistes et des dermatologues, sont en cours d’élaboration.

Des études internationales sont également en cours afin d’évaluer le tableau clinique et évolutif des entités qualifiées de « provisoires » et la pertinence de leur individualisation.

Ces perspectives permettent d’espérer une amélioration du diagnostic et de la prise en charge des lymphomes cutanés au cours des prochaines années.

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