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Neurologie
Lipides du nerf périphérique
Cours de Neurologie
 

 

Introduction :

Le nerf périphérique est un tissu très complexe.

Il comporte des structures conjonctives qui sont composées, de l’extérieur vers l’intérieur, du périnèvre et de l’épinèvre qui entourent les faisceaux de fibres nerveuses, et de l’endonèvre qui sépare des fibres nerveuses individuelles.

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Des vaisseaux sanguins sont également présents dans le nerf.

On distingue aussi les fibres myélinisées et non myélinisées ; les cellules de Schwann dans ces deux types de fibres ont des fonctions partiellement différentes.

Il faut aussi distinguer les fibres nerveuses sensitives et motrices, et celles du système nerveux autonome.

Pour toutes ces raisons, les études biochimiques qui analysent le nerf dans sa globalité ne peuvent être que grossières et c’est bien souvent à la lumière de la pathologie génétique (neurolipidoses) et auto-immune (anticorps antiglycolipides) que nos connaissances ont pu se développer.

Il faut aussi reconnaître que, malgré de grandes similitudes entre le nerf périphérique de modèles animaux et celui de l’homme, il n’est pas toujours possible d’extrapoler.

Dans cet article, nous entreprenons tout d’abord de caractériser les principaux lipides dont l’atteinte métabolique ou immunologique a des conséquences pathologiques, avant d’envisager les principales pathologies du nerf périphérique dans lesquelles ils sont impliqués, et les techniques de leur détection en clinique.

Généralités sur les principaux lipides du nerf périphérique :

Comme tous les tissus, le nerf périphérique contient du cholestérol, des phospholipides et des sphingoglycolipides.

Les lipides de la myéline du nerf périphérique constituent 75 % du poids sec alors que les protéines correspondent à 25 %.

Ceux-ci se répartissent de la manière suivante : galactolipides (galactocérébrosides et sulfatides) 17 %, phospholipides 58 %, cholestérol 25 %.

Parmi les phospholipides, les phospholipides d’éthanolamine (phosphatidyléthanolamine et plasmalogènes d’éthanolamine) représentent 28 % dont un quart de plasmalogènes, la phosphatidylcholine 21 %, la phosphatidylsérine 13 % et la sphingomyéline 27 %.

Ces résultats sont voisins de ceux obtenus sur biopsie du nerf périphérique par Turpin et al.

Il était difficile, à l’époque, de séparer le phosphatidylinositol de la phosphatidylsérine.

Il faut noter une certaine hétérogénéité, interindividuelle et en fonction de l’âge.

Pour Spritz et al, le contenu en myéline diminue en fonction de l’âge, principalement après 60 ans.

Ces données anciennes n’ont pas été reprises par des techniques plus modernes.

L’attention a été davantage attirée par l’étude des sphingoglycolipides qui, quoique mineurs en quantité, sont la cible de réactions pathologiques.

Ce sont eux que nous envisagerons essentiellement.

Biochimie des principaux sphingoglycolipides du nerf périphérique :

Si les sphingoglycolipides acides et neutres du système nerveux périphérique (SNP) sont beaucoup moins abondants que les autres catégories de lipides, ils présentent un profil de distribution différent de celui du système nerveux central (SNC) et des propriétés antigéniques originales impliquées dans les neuropathies autoimmunes.

Certains sont aussi impliqués dans des maladies neurométaboliques d’origine génétique (neurolipidoses).

On distingue les sphingoglycolipides neutres des sphingoglycolipides acides sulfatés (sulfosphingolipides) ou sialylés (gangliosides).

Ils dérivent tous d’une structure de base, le céramide.

A - LE CÉRAMIDE, STRUCTURE DE BASE :

L’unité biochimique de base sur laquelle se bâtissent tous les sphingolipides est le céramide, qui est la N-acylsphingosine.

La sphingosine est un alcool aminé à longue chaîne, de 18 à 20 atomes de carbone en général.

Il peut y avoir ou non une double liaison (insaturation).

Sur l’amine de la sphingosine se fixe par une liaison amide le groupement carboxylique d’un acide gras, en général à très longue chaîne, pour former le céramide.

B - STRUCTURE OSIDIQUE DES PRINCIPAUX GLYCOSPHINGOLIPIDES :

Sur l’alcool primaire de la sphingosine se fixe, par une liaison osidique, une chaîne oligosaccharidique.

Si le premier sucre fixé est un galactose, seuls quelques dérivés sont formés :

– le galactosylcéramide ou galactocérébroside, marqueur de la myéline du SNC et du SNP ;

– le sulfogalactosylcéramide (céramide b-galactosyl-3-O-sulfate), communément appelé sulfatide, quoiqu’il existe de nombreux sphingolipides sulfatés ; il est présent à la fois dans le SNC et le SNP. Dans le SNC, il existe un sialosylgalactosylcéramide, le ganglioside GM4.

Celui-ci, présent dans la myéline du SNC chez l’homme, est absent dans le SNP. Si le premier sucre fixé est un glucose (Glc), un glucosylcéramide (glucocérébroside) est synthétisé.

Le deuxième sucre est toujours un galactose (Gal).

Le lactosylcéramide (Cer-Glc-Gal) ainsi formé est à l’origine des principaux sphingoglycolipides du SNP. Les séquences oligosaccharidiques donnent leurs noms aux glycolipides.

Le « préfixe » indique un ordre de sucre et la position et la configuration anomérique des liaisons entre deux molécules de sucre qui lui sont spécifiques.

Il s’agit essentiellement :

– de la série ganglio si le troisième sucre est une N-acétylgalactosamine (GalNAc) ;

– de la série globo si le troisième sucre est un galactose ;

– de la série lacto si le troisième sucre est une N-acétylglucosamine (GlcNAc).

Le type de liaisons a ou b entre les sucres, ainsi que leur emplacement, sont importants à considérer.

Ainsi, on décrit la série lactonéo qui comporte, comme la série lacto, une N-acétylglucosamine pour le troisième sucre, mais la liaison entre le troisième et le quatrième sucre qui est le galactose est b1-3 pour la série lacto et b1-4 pour la série lactonéo.

Dans la nomenclature préconisée par Sweeley, les séquences oligosaccharidiques identifient les sphingoglycolipides.

Le globoside est aussi appelé globotétraosylcéramide dont l’abréviation est GbOse4Cer.

Le paragloboside est le lactonéotétraosylcéramide, LcnOse4Cer.

Nous allons détailler ceux qui sont présents dans le SNP.

C - GANGLIOSIDES :

D’après la nomenclature citée précédemment, on ne devrait parler de gangliosides que pour les glycolipides de la série ganglio.

En fait, la nomenclature qui continue à être habituellement utilisée pour les gangliosides est celle de Svennerholm. La lettre G correspond aux gangliosides et la lettre L à la série lacto.

On parle alors de gangliosides dès qu’un acide sialique (acide N-acétylneuraminique) est fixé sur le galactose d’un oligosaccharide.

On distingue les gangliosides dits GM s’ils ne contiennent qu’une molécule d’acide sialique.

Ils sont dits GD s’ils sont disialylés, GT s’ils sont trisialylés et GQ s’ils sont tétrasialylés.

De plus, on distingue les gangliosides GM1, GM2, GM3, selon leur distance de migration par rapport au front du solvant utilisé en chromatographie sur couche mince.

Ainsi, le ganglioside GM3 migre plus loin que le GM1, tandis que le GM2 est situé entre ces deux gangliosides.

1- Gangliosides GM3, GD3, GT3 de la série 3 :

Le ganglioside GM3 est formé à partir du lactosylcéramide et comporte, en plus, un acide sialique fixé sur le galactose.

Ses dérivés GD3 et GT3 comportent deux et trois acides sialiques (N-acétylneuraminique) fixés sur le galactose.

2- Gangliosides GM2, GD2, GT2 de la série 2 :

Le ganglioside GM2 est un céramide trihexoside.

La séquence de sucres fixée sur le céramide est la suivante : Glc-Gal- GalNAc. S’il n’y a qu’une molécule d’acide N-acétylneuraminique, il s’agit du GM2. S’il y en a deux, il s’agit du GD2 ; s’il y en a trois, il s’agit du GT2.

1- Gangliosides GM1 et dérivés de la série 1 :

Le ganglioside GM1 est un gangliotétraose.

La séquence de sucres fixée sur le céramide est la suivante : Cer-Glc-Gal-GalNAc-Gal.

Pour constituer le GM1, l’acide sialique est fixé sur le premier galactose et non sur le galactose terminal.

S’il n’y a pas d’acide sialique, ce gangliotétraosylcéramide est aussi appelé asialo-GM1.

Selon le nombre d’acides sialiques fixés sur le premier galactose, on parle de la série a, b ou c.

S’il n’y en a qu’un, il s’agit de la série a, s’il y en a deux, de la série b et, s’il y en a trois, de la série c.

Les gangliosides principaux sont formés à partir du GM1 classique dit GM1a.

Le GM1 fait lui-même partie de la série a.

Les gangliosides de la série a sont, outre le GM1, le GD1a et le GT1a.

D’autres gangliosides mineurs ont été identifiés, ainsi le N-acétylgalactosaminyl GD1a ou GalNAc-GD1a.

Les gangliosides de la série b ont deux molécules de galactose sur le galactose interne.

Les gangliosides de la série b sont le GD1b, le GT1b et le GQ1b.

Les gangliosides de la série c ont trois molécules de galactose sur le galactose interne.

Il en est ainsi du GT1c.

Le ganglioside GQ1c comporte aussi une molécule d’acide sialique sur le galactose terminal.

D - SÉRIES LACTO ET LACTONÉO :

La série lacto comporte des trihexosylcéramides dont le troisième sucre est une N-acétylglucosamine et non une N-acétylgalactosamine contrairement à la série ganglio.

Selon le type de liaison, on distingue la série lacto avec une liaison b1-3 entre le troisième et le quatrième sucre, et la série lactonéo avec une liaison b1-4.

Le principal lactotétraosylcéramide est le globoside, tandis que le principal lactonéotétraosylcéramide est le paragloboside, à partir duquel sont formés plusieurs dérivés présents dans le nerf périphérique. Sur le galactose terminal du paragloboside peut se fixer une molécule d’acide sialique.

Ce glycolipide majeur du nerf périphérique est le LM1 par analogie avec le GM1, mais le troisième sucre est une N-acétylglucosamine et l’acide sialique est localisé sur le galactose terminal.

Il s’agit d’un sialosylparagloboside.

Le remplacement de l’acide N-acétylneuraminique terminal par un acide glucuronique sulfaté (glucuronyl-3-sulfate) donne lieu au sulfoglucuronyl-paragloboside (SGPG) et au sulfoglucuronylactosaminyl-paragloboside (SGLPG), car il comporte une séquence lactosamine supplémentaire.

E - SÉRIE GLOBO :

La série globo comporte un galactose pour le troisième sucre.

Le globoside qui en dérive comporte en outre une N-acétylgalactosamine.

La séquence de sucres du globoside est donc Cer-Glc-Gal-Gal-GalNAc.

Dans le globoside et le céramide trihexoside de type globotriose, le galactose est lié à un autre galactose par une liaison a1-4.

F - TYPES DE LIAISONS OSIDIQUES :

Le glucose et le galactose sont généralement liés entre eux par une liaison b1-4, le galactose terminal et la N-acétylgalactosamine par une liaison b1-3 GalNAc.

Nous avons vu les particularités des séries lacto et lactonéo.

Les acide sialiques sont liés en a2-3 entre le galactose et l’acide N-acétylneuraminique, et par une liaison a2-8 entre deux molécules d’acide neuraminique.

G - AUTRES SPHINGOGLYCOLIPIDES :

Certains gangliosides mineurs ont été décrits, tels le ganglioside cisGM1 ou GM1b où l’acide sialique est en position terminale sur le galactose, le N-acétylgalactosaminyl-GD1a ou GalNAc-GD1a.

Il faut noter qu’il existe aussi des gangliosides sulfatés et O-acétylés.

Les gangliosides sulfatés n’ont pas encore été décrits dans le nerf périphérique. D’autres gangliosides comportent un fucose terminal, tel le fucosyl-GM1.

Le fucose est lié en a1-2 sur le galactose terminal.

En fait, tous les glycosphingolipides du SNP, dont certains ont été reconnus par des anticorps monoclonaux, ne sont pas tous identifiés tels ceux reconnus par l’anticorps monoclonal O4.

Localisation des principaux glycolipides du nerf périphérique :

Il faut noter une variabilité selon les espèces et selon les tissus.

De ce fait, il n’est pas toujours facile d’extrapoler de l’animal à l’homme.

Peu d’études ont été faites sur le nerf périphérique humain.

Les sphingoglycolipides de la série néolacto sont particulièrement abondants dans le SNP, contrairement au SNC.

A - GLYCOSPHINGOLIPIDES NEUTRES :

Le galactosylcéramide (GalCer) est présent dans la myéline du SNP.

Chez le rat, le galactocérébroside est aussi présent dans les cellules de Schwann, qu’elles soient myélinisantes ou non.

Cependant, sa biosynthèse dépend étroitement de l’interaction de la cellule de Schwann avec un axone.

Le paragloboside et le globoside sont également présents.

En outre, l’asialo-GM1 a été trouvé dans la myéline de la queue-de-cheval tout comme dans celle du SNC.

Des composants mineurs comme le globotriaosylcéramide et le lactosylcéramide peuvent également être détectés aussi bien dans les nerfs que dans la myéline.

Des lipides de la série globo, reconnus par l’anticorps SSEA-3, sont, chez le rat, présents dans certains neurones des ganglions rachidiens impliqués dans les voies sensitives.

Aucune étude n’a été faite chez l’homme.

L’asialo- GM1 a été détecté chez le rat, dans la myéline du SNC et dans des cellules du système immunitaire.

B - SULFOGLYCOLIPIDES : SULFOGALACTOSYLCÉRAMIDE ET SULFOGLUCURONYLGLYCOSPHINGOLIPIDES (SGGL) :

Le galactocérébroside représente avec le sulfogalactosylcéramide, communément appelé sulfatide, environ 27 % des lipides de la myéline. Une autre famille de glycosphingolipides a été identifiée dans la fraction lipidique acide des tissus du SNP.

Ce sont principalement le SGPG et le SGLPG, dont la concentration est environ cinq fois plus faible que celle du SGPG dans le SNP.

La structure de ces deux SGGL a été confirmée par synthèse chimique. Leur expression varie avec les espèces animales ; elle est plus élevée chez les primates que chez les rongeurs.

C’est dans la queue-de-cheval et dans le ganglion rachidien postérieur que se trouve la concentration la plus élevée de ces SGGL.

Des quantités moindres mais comparables ont été retrouvées dans des neurones moteurs et sensitifs, dans le nerf sciatique, de même que dans une fraction enrichie en axolemme et dans la myéline.

Il est à noter que la fraction enrichie en myéline des nerfs sensitifs semble contenir davantage de SGPG que celle des nerfs moteurs.

Deux autres localisations, quoique peu abondantes, ont été décrites : le nerf optique, avec une concentration 20 fois plus faible que dans le SNP, et le ganglion sympathique.

C - GLYCOSPHINGOLIPIDES SIALYLÉS :

1- Série ganglio : les gangliosides

Les gangliosides du SNP diffèrent par beaucoup de points de ceux du SNC.

La concentration en gangliosides de la queue de cheval, des racines des nerfs moteurs et sensitifs est environ la moitié de celle de la moelle épinière, et entre un tiers et un quart de celle de la substance blanche cérébrale.

La concentration des gangliosides est 30 % plus élevée dans la myéline des fibres sensitives que dans celle des fibres motrices, mais les proportions des gangliosides majoritaires sont équivalentes.

Du fucosyl-GM1 a été découvert de façon limitée dans les nerfs sensitifs et le ganglion rachidien postérieur.

Aucun ganglioside propre au nerf moteur humain n’a encore été décrit. On trouve également du GD3 et du GM3 dans la queue-de-cheval et le nerf périphérique.

Il est intéressant de noter que la composition du céramide des gangliosides GM1, GD1a et GD1b diffère entre les nerfs moteurs et sensitifs.

Ces derniers ont une plus grande proportion d’acides gras à longue chaîne et une base principale à 18 atomes de carbone, mono-insaturée (18:1), alors que les gangliosides des nerfs moteurs ont des acides gras en C16-C18 et des bases à longue chaîne monoinsaturée en (18:1 et 20:1) dans des proportions équivalentes.

Par ailleurs, les nerfs crâniens qui peuvent être atteints dans le syndrome de Guillain et Barré présentent quelques particularités.

Le nerf olfactif et le nerf optique comportent davantage de gangliosides que les dix autres nerfs crâniens.

Le nerf optique humain dispose d’une plus grande quantité de gangliosides de la série b, à savoir GD1b, GT1b et GQ1b que le cerveau.

En revanche, le GD1a, qui normalement est un ganglioside majoritaire du cerveau, représente un peu moins de 5 % des gangliosides du nerf optique.

Les nerfs olfactif, optique et cochléovestibulaire ont du GM4 mais pas de LM1.

Les nerfs oculomoteurs, ainsi que le nerf optique, ont jusqu’à deux fois plus de GQ1b que tous les autres nerfs crâniens.

2- Série lactonéo :

Dans la myéline du SNP humain, le glycosphingolipide sialylé dominant de la série lactonéo est le sialyl-paragloboside ou LM1 qui, contrairement au GM1, est prépondérant dans la myéline du SNC.

On a montré toutefois que la myéline du nerf moteur contient un peu de GM1, soit environ 15 % de l’ensemble des gangliosides, tandis que seules des traces de GM1 sont présentes dans celle du nerf sensitif.

Quelques autres gangliosides de la série lactonéo, comme le néolactohexaosylcéramide sialylé (sialosylnLc6Cer) et le disialosyl-nLc4Cér (LD1), sont présents dans la myéline du SNP, de même que les gangliosides GD3, GM3 et GD1b.

Des discordances ont souvent été rapportées entre les données biochimiques et immunohistochimiques, au point que l’absence de marquage tissulaire par un anticorps sans vérification biochimique ne peut exclure la présence de l’antigène correspondant.

Enfin, compte tenu du fait que l’expression des gangliosides varie spécifiquement suivant les espèces, les organes et divers paramètres physiologiques, les observations obtenues dans une espèce ne sont pas directement extrapolables aux autres.

Neurolipidoses avec atteinte du système nerveux périphérique :

Un certain nombre de maladies génétiques (neurolipidoses) sont caractérisées par un défaut de dégradation des sphingoglycolipides ou de leurs constituants, les acides gras à très longue chaîne.

Comme ces constituants sont présents dans le nerf périphérique, ces affections s’accompagnent de neuropathies périphériques.

Plus rarement, il peut s’agir d’anomalies d’acides gras incorporés dans les phospholipides, comme dans la maladie de Refsum.

A - GALACTOSYLCÉRAMIDE ET MALADIE DE KRABBE :

La maladie de Krabbe ou leucodystrophie à cellules globoïdes, est une maladie rare, plus fréquente dans les pays nordiques. Elle se transmet sur le mode récessif autosomique.

C’est une maladie qui apparaît dans l’enfance. Elle est caractérisée sur le plan enzymatique par une déficience en galactosylcéramide b-galactosidase ou galactocérébrosidase.

Contrairement à ce qui se passe dans les autres sphingolipidoses, le galactosylcéramide (galactocérébroside), substrat de l’enzyme, n’est pas accumulé dans le système nerveux. Cette enzyme lysosomale clive normalement le galactocérébroside en céramide et galactose.

Il est généralement admis que la psychosine (galactosylsphingosine), qui est aussi un substrat de l’enzyme, a un rôle destructeur de l’oligodendrocyte.

Il existe des formes de l’adulte.

La plupart du temps, ces formes ont débuté après l’âge de 15 ans mais n’ont été diagnostiquées qu’à l’âge adulte.

La mesure de la vitesse de conduction nerveuse motrice et sensitive est allongée avec une augmentation des latences distales.

Le gène de la cérébroside b-galactosidase, qui a été cloné, est localisé sur le chromosome 14 dans la région q25-31.

B - GLOBOTRIAOSYLCÉRAMIDE ET TÉTRAOSYLCÉRAMIDE (GLOBOSIDE) ET MALADIE DE FABRY :

La maladie de Fabry est la seule sphingolipidose qui soit liée au sexe.

Elle est caractérisée par l’accumulation de glycosphingolipides neutres, céramides di- et surtout trihexosides dont le principal est le globotriaosylcéramide (Cer-Glc-Gal-Gal) et le globotétraosylcéramide (GbOse4Cer) ou globoside, du fait d’un déficit en céramide trihexosidase qui est une a-galactosidase A.

La maladie apparaît habituellement chez l’enfant ou à l’adolescence.

La forme la plus habituelle est celle qui a été décrite sous le nom d’angiokeratoma corporis diffusum universale.

La maladie se caractérise par des crises douloureuses des extrémités (acroparesthésies), des lésions cutanées (angiokératomes), une hypohydrose et/ou des dépôts sur la cornée (cornée verticillée). Les acroparesthésies sont présentes dans 80 % des cas.

Il s’agit de crises douloureuses, récurrentes, des extrémités, à type de brûlures.

Elles sont souvent déclenchées par la chaleur, l’effort physique et la fièvre.

Les accès varient de quelques minutes à plusieurs jours et peuvent s’accompagner de manifestations articulaires, de fièvre et d’élévation de la vitesse de sédimentation, faisant parfois poser le diagnostic de rhumatisme articulaire aigu.

La neuropathie périphérique avec dysautonomie est sous-tendue par une diminution discrète des fibres myélinisées de petit calibre et par la présence de cellules surchargées dans les vaisseaux et le périnèvre.

Le gène de la maladie de Fabry est situé en Xq22.

Il a été cloné et de nombreuses mutations identifiées.

C - SULFOGALACTOSYLCÉRAMIDE ET LEUCODYSTROPHIE MÉTACHROMATIQUE :

La leucodystrophie métachromatique se transmet sur le mode autosomique récessif.

C’est une maladie du métabolisme de la myéline, due à un déficit en l’enzyme de dégradation des sulfogalactosylcéramides (sulfatides), l’arylsulfatase A (ASA) ou cérébroside sulfate sulfatase.

Cette dernière hydrolyse la liaison du sulfate avec le galactose présent dans le sulfatide et dans d’autres glycolipides sulfatés.

Pour hydrolyser le substrat naturel, l’enzyme nécessite une protéine activatrice dite sphingolipid activator protein (SAP), dont la forme B est particulièrement impliquée.

Le déficit en ASA est le plus courant ; cependant, du fait de pseudodéficiences, il est nécessaire de mettre en évidence la surcharge en sulfatides pour confirmer la nature pathologique du déficit.

Elle peut apparaître à des âges différents de la vie.

Le tableau clinique varie selon l’âge de début. L’électromyographie met en évidence une diminution de la vitesse de conduction nerveuse dans toutes les variétés.

Elle peut être le seul signe d’atteinte neurogène périphérique, car le syndrome pyramidal peut masquer la neuropathie clinique.

Très rarement, des cas de neuropathie périphérique isolée ont été décrits. Le gène de l’arylsulfatase A a été localisé sur le chromosome 22q.

Il a été cloné. Certaines mutations sont plus fréquentes chez l’enfant et d’autres chez l’adulte.

D - ACIDES GRAS À TRÈS LONGUES CHAÎNES DES SPHINGOLIPIDES ET ADRÉNOLEUCODYSTROPHIE :

Il s’agit du syndrome anciennement nommé syndrome de Schilder avec insuffisance surrénalienne.

Le terme d’adrénoleucodystrophie est réservé à la forme pédiatrique, dont les signes neurologiques précèdent le plus souvent les signes d’insuffisance surrénalienne, une détérioration intellectuelle rapidement progressive avec perte visuelle et auditive, et une démyélinisation massive, tandis que la forme adulte avec une insuffisance surrénalienne qui précède parfois les signes neurologiques (paraparésie spastique progressive, polyneuropathie) porte plutôt le nom d’adrénomyéloneuropathie.

Entre ces deux formes cliniques, il existe de nombreux phénotypes qui ont en commun une augmentation des acides gras à très longues chaînes.

L’adrénomyéloneuropathie est la forme classique de l’adulte et ne présente pas la gravité de la forme cérébrale.

Elle se traduit par une paraplégie spastique avec des troubles sensitifs, des troubles vésicosphinctériens et des signes de neuropathie périphérique qui peuvent n’être qu’électriques.

Le gène responsable code pour une protéine de membrane du peroxysome ; c’est l’adrenoleukodystrophy protein (ALDP) appartenant à la famille des ATP-binding cassette transporters ou ABC transporters, c’est-à-dire des transporteurs transmembranaires se liant à l’ATP.

E - MALADIE DE REFSUM ET ACIDE PHYTANIQUE DES PHOSPHOLIPIDES :

La maladie de Refsum, phytanic acid storage disease ou heredopathia atactica polyneuritiformis est une maladie autosomique récessive qui est liée à un déficit en a-oxydation de l’acide phytanique qui est un acide gras apporté par l’alimentation.

Elle est causée par l’accumulation de cette substance dans le système nerveux et dans d’autres tissus, due à un défaut génétique en une a-oxydase qui dégrade normalement l’acide phytanique en acide pristanique et lui permet ensuite d’être catabolisé par des b-oxydations successives.

Le début apparaît dans la deuxième ou troisième décade de la vie.

Les premiers signes sont visuels avec une héméralopie (baisse de la vision nocturne).

Une polyneuropathie chronique distale essentiellement motrice, survenant par poussées, complète rapidement le tableau clinique.

Une ataxie cérébelleuse peut s’y associer avec dyssynergie, tremblement intentionnel, nystagmus.

Une hypoacousie ou une surdité est observée dans deux tiers des cas.

L’intelligence est habituellement normale.

L’examen oculaire montre une rétinite pigmentaire. L’étude électromyograpique met en évidence une diminution de la vitesse de conduction nerveuse. Dans certains cas, il s’agit d’une neuropathie axonale.

Le diagnostic est affirmé par la découverte d’acide phytanique dans le plasma et dans les urines.

L’enzyme déficiente est en fait la phytanoyl-CoA hydroxylase, enzyme de la première étape de dégradation de l’acide phytanique dont le gène a été cloné.

F - ACIDE PRISTANIQUE ET NEUROPATHIE PÉRIPHÉRIQUE :

Une accumulation dans le plasma d’acide pristanique a été mise en évidence chez des patients ayant une neuropathie sensitivomotrice.

Il existe un déficit de l’activité d’une racémase (alphaméthylacylCoA racémase) qui transforme le pristanoyl-CoA en son stéréo-isomère, étape nécessaire à la dégradation de cet acide par b-oxydation dans le peroxysome.

Cette affection a été mise en évidence dans deux cas chez l’adulte.

La rétinite pigmentaire avait fait évoquer une maladie de Refsum dans un de ces cas.

Anticorps antisphingoglycolipides et pathologie auto-immune du système nerveux périphérique :

A - ANTICORPS ANTI-GM1 :

Les anticorps anti-GM1 reconnaissent une structure oligosaccharidique interne Gal b1-3 GalNAc commune aux gangliosides GM1, asialo-GM1 et GD1b.

Cette structure oligosaccharidique est également présente sur le GM2 et certains anticorps anti-GM1 ont aussi une réactivité croisée avec le GM2 qui, d’ailleurs, est très variable.

L’affinité pour ces différents antigènes semble très différente selon les anticorps des patients.

La structure fine de l’épitope a aussi une grande importance sur le plan physiopathologique et, en immunohistochimie, la localisation n’est pas toujours la même.

Le GM1 est l’antigène principal du nerf périphérique reconnu par ces anticorps.

Il est aisé de distinguer les anticorps naturels anti-GM1 de faible affinité et de faible titre présents chez les sujets normaux en utilisant une méthode standardisée mise au point par un groupe européen.

On observe des anticorps anti-GM1 principalement dans les neuropathies motrices, qu’il s’agisse du syndrome de Guillain et Barré ou de neuropathies motrices multifocales avec blocs de conduction.

1- Syndrome de Guillain et Barré :

Il s’agit d’une réaction immunitaire polyclonale.

Un taux généralement élevé d’anticorps immunoglobulines (Ig) G anti-GM1 a été mis en évidence dans la forme motrice du syndrome de Guillain et Barré, principalement lorsqu’il existe dans les antécédents du patient une infection à Campylobacter jejuni.

Il existe en effet un mimétisme moléculaire entre un lipopolysaccharide présent dans certaines souches de Campylobacter et le ganglioside GM1.

On a d’abord montré l’existence d’une réactivité croisée entre les anticorps polyclonaux anti-GM1 des neuropathies et les lipopolysaccharides de C. jejuni.

Une étude plus fine sur la réactivité de quatre IgM monoclonales anti-GM1 avec des lipopolysaccharides de C. jejuni a précisé que chacun des anticorps reconnaît un épitope légèrement différent au sein du GM1, dont certains sont présents sur l’asialo-GM1 et le GD1b.

Ces anticorps diffèrent également par leur réactivité relative avec les LPS de C. jejuni dont le sérotype O:41 comporte une structure très proche de celle du GM1.

La ressemblance structurale existant entre les lipopolysaccharides de C. jejuni et les gangliosides exposant la séquence terminale Gal (b1-3)GalNAc pourrait stimuler la production des anticorps antigangliosides.

Les anticorps générés pour la lutte contre l’infection se lieraient également au GM1 présent sur les structures du système nerveux et entraîneraient des effets délétères par cytotoxicité dépendante du complément ou par d’autres mécanismes.

Il s’agit en général d’IgG anti-GM1, mais il peut s’agir d’IgM ou d’IgG.

La présence d’IgG semble associée à des formes plus sévères avec une atteinte axonale.

Ces formes s’intitulent aussi acute motor axonal neuropathy (AMAN).

Le titre des anticorps diminue lorsque l’état clinique s’améliore.

2- Neuropathies motrices avec blocs de conduction :

La présence d’anticorps anti-GM1 de type polyclonal et d’isotype IgM caractérise des neuropathies dysimmunitaires essentiellement motrices, multifocales, souvent asymétriques, associées à des blocs de conduction nerveuse (NMMBC).

Dans les NMMBC, environ 30 % des patients ont des anticorps à titre élevé.

Sans qu’on puisse encore l’expliquer, la présence de ces anticorps indique qu’un traitement lié aux Ig polyvalentes (IgIV) a toutes les chances d’être efficace, même si le titre des anticorps anti-GM1 ne diminue pas sous IgIV.

3- Autres neuropathies motrices :

Des IgM anti-GM1 ont été également identifiées dans des neuropathies motrices sans bloc de conduction avec gammapathie monoclonale.

Elles sont caractérisées essentiellement par une atteinte du motoneurone.

4- Physiopathologie :

Le rôle physiopathologique des anticorps anti-GM1 n’apparaît pas clairement.

Sur le plan expérimental, on a pu reproduire des blocs de conduction par injection chez l’animal d’anticorps anti-GM1.

Si l’on a pu montrer qu’ils se liaient au noeud de Ranvier, aux motoneurones et aux jonctions neuromusculaires, la localisation de ces anticorps déborde largement le cadre des zones motrices affectées et il y a une grande variété d’un anticorps à l’autre.

Ceci indique l’importance de la structure fine de l’épitope antigénique.

Il existe probablement d’autres facteurs associés.

D’autre part, le mode de fixation des tissus pourrait influer sur l’immunodétection et donner accès à des sites normalement cryptiques.

Les résultats expérimentaux, tout en montrant le rôle souvent délétère des anticorps, ne montrent pas un effet constant sur le tissu et l’activité électrique de préparation nerf-muscle.

Il pourrait aussi y avoir des variations en fonction du modèle animal qui pourrait ne pas toujours refléter ce qui se voit en pathologie humaine.

Des autoanticorps anti-GM1, sous forme d’une IgM monoclonale réagissant avec des neurones humains en culture, ont un effet cytotoxique dépendant du complément.

Ceci est en faveur de leur rôle pathogénique. Un modèle de neuropathie axonale a été obtenu chez le lapin par injection de GM1.

Des lipopolysaccharides de souches de C. jejuni impliquées dans le syndrome de Guillain et Barré peuvent, lorsqu’ils sont injectés chez le lapin, provoquer des anticorps anti-GM1 et anti-GQ1b.

Ceci est un élément de plus en faveur du rôle pathogénique des anticorps et du mimétisme moléculaire.

Des réactions croisées avec des glycoprotéines ont été mises en évidence par immunoempreinte dans la moelle épinière.

B - ANTICORPS ANTI-GM2 :

Chez 26 patients atteints d’un syndrome de Guillain et Barré et dont la moitié avaient eu une infection récente par le cytomégalovirus, des anticorps IgM anti-GM2 ont été décelés chez six individus sur 14, mais aucun chez les patients qui n’avaient jamais eu d’antécédent infectieux par le cytomégalovirus.

Cette association des anticorps anti-GM2 dans le syndrome de Guillain et Barré avec une infection aiguë par le cytomégalovirus est d’autant plus intéressante que des anticorps anti-GM2 à des taux élevés réagissent souvent avec des gangliosides minoritaires tels que GalNac-GD1a et GalNac-GM1b.

Il est très vraisemblable que la cible antigénique en cause soit dans ces cas-là une séquence partagée entre ces gangliosides minoritaires et le GM2 lui-même à savoir (GalNAcb-4(MeuAca2-3)Gal).

Cet épitope commun, reconnu par une IgM monoclonale associée à une neuropathie périphérique motrice, semble localisé préférentiellement dans la plaque neuromusculaire.

Des anticorps anti-GM2 ont été décelés dans un cas d’atteinte de la corne antérieure.

C - ANTICORPS ANTI-GD1b ET ANTI-GD1a :

D’autres anticorps antigangliosides ont été mis en évidence, tels les anticorps anti-GD1b de type IgM dans des neuropathies sensitives.

Kusunoki et al ont réalisé un modèle de neuropathie sensitive expérimentale par injection de GD1b chez le lapin.

Cependant, la mise en évidence de cet antigène est bien plus rare dans les neuropathies chroniques que celle des anticorps anti-GM1.

La présence d’anticorps anti-GD1a serait aussi un critère important de sévérité dans le syndrome de Guillain et Barré pour Yuki et al.

Willison et al ont décrit une nouvelle entité de neuropathie sensitive ataxique chronique avec présence d’anticorps antigangliosides disialylés de type IgM.

Ils l’ont appelé CANOMAD pour chronic ataxic neuropathy, ophtalmoplegia, IgM paraprotein, cold agglutinin, disialosyl antibodies.

Les signes cliniques ont certaines similitudes cliniques avec le syndrome de Miller-Fisher car les signes oculomoteurs sont fréquents.

Il existe à la fois des signes de démyélinisation et une axonopathie.

D - ANTICORPS ANTI-GQ1b :

La présence d’anticorps anti-GQ1b d’isotype IgG a été mise en évidence dans la variante de Guillain et Barré dite Miller-Fisher qui comporte, à des degrés divers, une ataxie, une aréflexie et une ophtalmoplégie.

Dans cette pathologie, le titre des IgG anti-GQ1b diminue lorsque l’état clinique s’améliore.

De tels anticorps peuvent réagir avec le ganglioside GT1a, mais aussi, dans certains cas, avec le GD1b, le GT1b, le GD3, ou les deux.

Ces variations sont liées à des différences dans la structure fine de l’épitope reconnu par les IgG anti-GQ1b.

La réactivité croisée avec le GD1b pourrait être en relation avec des troubles de la sensibilité profonde.

Chez les patients ayant eu une infection respiratoire, les anticorps anti-GQ1b sont généralement de la classe IgG, soit IgG1 ou IgG3, ce qui évoque l’intervention d’un antigène primaire T-dépendant qui pourrait être lié à une réaction croisée avec une glycoprotéine.

En revanche, chez ceux qui ont eu une infection gastrique, ce sont habituellement des anticorps IgG2 anti-GQ1b dont la production indépendante des cellules T est stimulée par des antigènes de nature carbohydrate tels que des glycolipides ou des lipopolysaccharides bactériens.

Ces anticorps ont un effet pathogène sur un modèle expérimental. Ils détruisent les terminaisons nerveuses par un processus dépendant du complément.

E - WANTICORPS ANTI-SGPG :

1- Neuropathie sensitive ou sensitivomotrice avec gammapathie monoclonale à IgM :

Les anticorps anti-sulfoglycolipides à acide glucuronique, en particulier anti-SGPG, sont observés dans des neuropathies sensitives ou sensitivomotrices démyélinisantes avec une vitesse de conduction nerveuse diminuée.

Les anticorps anti-SGPG reconnaissent un épitope qui représente une séquence oligosaccharidique dite HNK-1 comportant un glucuronylsulfate, présent sur des protéines de la myéline du système nerveux périphérique telle la protéine P0 et sur une protéine du SNP et SNC qui est la myelin-associated glycoprotein (MAG) et sur d’autres glycoprotéines.

Il existe une corrélation nette entre le titre des anticorps anti-MAG et le degré de démyélinisation.

La plupart des sujets atteints ont des anticorps qui reconnaissent à la fois la MAG et le SGPG.

Cependant, il existe des cas où seul le SGPG est reconnu par l’IgM monoclonale, même dans des neuropathies démyélinisantes.

Selon les patients, il y a des variations dans la structure fine de l’épitope reconnu par l’IgM ; ainsi le groupement sulfate du SGPG n’est pas toujours indispensable à la reconnaissance de l’antigène par l’IgM ; on ne sait pas encore si des corrélations avec des données cliniques peuvent être établies.

Dans certains cas, ces anticorps reconnaissent aussi le sulfogactosylcéramide.

2- Neuropathies motrices et atteintes de la corne antérieure :

Des anticorps anti-SGPG ont été mis en évidence dans des neuropathies motrices avec blocs de conduction, dans des atteintes du motoneurone, voire dans certains cas de sclérose latérale amyotrophique.

Si ces anticorps ne reconnaissent pas la MAG, il n’y a pas eu d’étude à la recherche systématique de la reconnaissance d’autres antigènes présents dans la moelle épinière et présentant l’épitope HNK-1, telles la protéine d’adhérence neuronal cell adhesion molecule (N-CAM) et une isoforme de l’acétylcholinestérase.

3- Physiopathologie :

Sur le plan expérimental, des neuropathies démyélinisantes ont été réalisées par l’injection in situ dans le nerf d’anticorps anti-MAG provenant de sérums de patients.

L’injection du SGPG par voie générale peut également provoquer chez l’animal une neuropathie. Les glycoprotéines et les glycolipides qui comportent l’épitope HNK-1 fonctionnent comme des molécules d’adhérence et sont impliquées dans les interactions neurones-glie ou avec la matrice extracellulaire.

Ces interactions semblent jouer un rôle, chez le rat, dans le développement des motoneurones et sont des ligands des sélectines L et P.

Il n’est pas dit que la localisation des composés comportant HNK-1 soit la même dans les différents modèles expérimentaux et chez l’homme. Par exemple, la MAG du rat ne réagit pas bien avec les IgM monoclonales anti-SGPG/MAG contrairement à celle du boeuf, du chat et du poulet.

L’immunisation de rats Lewis avec du SGPG provoque chez le rat une neuropathie à bloc de conduction, et non la classique neuropathie démyélinisante observée le plus fréquemment chez l’homme.

Chez l’homme, les anticorps anti-SGPG peuvent se fixer sur des cellules de Schwann en culture obtenues à partir de tissu nerveux d’origine embryonnaire.

F - ANTICORPS ANTIGALACTOSYLCÉRAMIDES (GALACTOCÉRÉBROSIDES) :

Des anticorps antigalactocérébrosides ont été mis en évidence chez des patients atteints du syndrome de Guillain et Barré et qui avaient eu précédemment une infection à Mycoplasma pneumoniae.

G - ANTICORPS ANTISULFOGALACTOSYLCÉRAMIDES (SULFATIDES) :

Des anticorps antisulfogalactosylcéramides ont été décrits dans des neuropathies avec IgM monoclonale anti-MAG/SGPG et de même dans le diabète.

H - ANTICORPS DIRIGÉS CONTRE D’AUTRES SPHINGOGLYCOLIPIDES :

Il est apparu que le N-acétylgalactosamine-GD1a (GalNAc-G D1a) comme le N-acétylgalactosamine-GM1b (GalNAc-GM1b) pouvaient être des antigènes cibles dans le syndrome de Guillain et Barré.

Les patients ont souvent un antécédent d’infection gastrointestinale et présentent des anomalies électrophysiologiques d’une atteinte axonale ou de conduction dans la partie distale des nerfs périphériques.

Il a été démontré, en effet, que la présence d’anticorps IgG anti-GalNAc-GD1a était étroitement associée aux formes motrices pures et axonales du syndrome de Guillain et Barré sans que des anticorps IgG anti-GM1 fussent pour autant retrouvés.

Des anticorps anti-fucosylGM1 ont été mis en évidence chez des patients avec neuropathie sensitive.

Ces patients avaient également des anticorps anti-GM1.

On a décrit aussi des anticorps anti-GM1b et 9-O-acétyl-GD1b.

I - POLYRÉACTIVITÉ :

Farrer et al ont mis en évidence chez un patient ayant une neuropathie à la fois axonale et démyélinisante, une Ig monoclonale de type IgA et des anticorps polyclonaux anti-LM1, anti-SGPG et anti-MAG.

Les anticorps anti-LM1 étaient de type IgA mais les antigènes n’étaient pas uniquement reconnus par l’IgA monoclonale majoritaire.

La présence de plusieurs anticorps peut avoir une implication pathologique.

Moyens d’étude :

A - ANTICORPS ANTI-GM1 :

La technique habituellement utilisée pour les anticorps anti-GM1 est une technique enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa).

Sa spécificité a été confirmée par l’immunodétection après chromatographie sur couche mince.

Pendant longtemps, les techniques utilisées mettaient en évidence une grande variabilité des résultats selon les laboratoires.

Ces techniques sont maintenant mieux codifiées grâce à des études européennes multicentriques.

Il est cependant toujours nécessaire que chaque laboratoire indique ses valeurs de référence par rapport à une population saine.

S’il existe des anticorps naturels anti-GM1, croisant avec l’asialo-GM1, la présence d’un titre élevé d’autoanticorps d’isotype IgM anti-GM1 est très caractéristique des neuropathies motrices avec blocs de conduction.

Il est donc indispensable de titrer ces anticorps.

B - ANTICORPS ANTI-GQ1b :

La technique habituellement utilisée est une technique Elisa.

Il est indispensable de titrer ces anticorps.

C - ANTICORPS ANTI-SGPG :

La détection d’anticorps anti-SGPG est effectuée après isolement et purification de l’antigène à partir de prélèvements de queue-decheval ou de nerf périphérique d’origine animale (bovine) ou humaine.

Cet isolement est suivi du dépôt du lipide sur une plaque de chromatographie en couche mince ; après migration du glycolipide dans un solvant approprié, on procède à une immunodétection. Une technique Elisa est également utilisable.

D - ANTICORPS DIRIGÉS CONTRE D’AUTRES GLYCOLIPIDES (SULFATIDES, GANGLIOSIDES AUTRES QUE LE GM1 ET LE GQ1b) :

En ce qui concerne la recherche d’autres anticorps antiglycolipides, antisulfatides ou contre d’autres glycolipides présents dans des nerfs périphériques, l’immunodétection après chromatographie sur couche mince est la plus utile, car elle permet de révéler plusieurs glycolipides simultanément.

L’intérêt clinique de ces dosages est encore en cours d’évaluation.

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