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Neurologie
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Cours de Neurologie
 

 

Physiopathogénie de l’infection par le virus JC :

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) était connue avant l’épidémie à virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Identifiée d’abord comme une complication rare des hémopathies malignes, ses caractéristiques furent décrites dès 1958 par Aström et al.

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L’implication virale fut démontrée dès 1965 et le virus JC isolé en 1971.

Cette infection survenant à l’occasion d’une dépression de l’immunité cellulaire, l’utilisation croissante d’immunosuppresseurs (par exemple dans le traitement des maladies auto-immunes ou pour éviter le rejet dans les greffes d’organes) a eu pour corollaire l’apparition de cas de LEMP dans d’autres pathologies que les lymphoproliférations malignes.

Cependant, elle restait une complication exceptionnelle jusqu’à ce que le premier cas de LEMP survenant au cours de l’infection par le VIH soit décrit en 1982 et reconnu comme une infection opportuniste définissant le syndrome immunodéficitaire acquis (sida).

Les séries autopsiques et épidémiologiques montrent que son incidence est d’environ 5 à 7% dans l’infection par le VIH.

Le suivi épidémiologique de l’infection par le VIH par l’Institut de veille sanitaire montre que la LEMP représente 3,5 % des diagnostics inauguraux de sida en 1998 en France.

Deux revues récentes font un point très détaillé sur la biologie des polyomavirus.

Le virus JC est un polyomavirus humain appartenant à la famille des Papovaviridae.

Il s’agit d’un virus à acide désoxyribonucléique (ADN) ayant une grande homologie de séquence avec le deuxième polyomavirus humain, le virus BK, et avec le polyomavirus simien SV40.

Il possède trois protéines de capside.

La VP1 est la protéine majeure car elle participe à la fixation du virus sur son récepteur cellulaire et porte les déterminants antigéniques qui sont reconnus par les anticorps.

Les cellules infectées contiennent aussi deux protéines virales non structurales, l’antigène t et l’antigène T.

Seule la fonction de ce dernier est connue et est impliquée dans la régulation de la transcription et de la réplication de l’ADN.

Le virus JC est ubiquitaire dans la population générale et l’infection survient tôt dans la vie. Les études sérologiques ont ainsi montré que plus de 75 % de la population adulte est infectée.

La primoinfection est silencieuse et le virus JC n’est pas, en règle, responsable de maladie chez les sujets en bonne santé.

La transmission et le mode de pénétration de ce virus demeurent encore inconnus.

Ce virus reste ensuite latent dans l’organisme, dans un site qui est l’objet de controverse (rein, lymphocytes B dans la moelle osseuse ou la rate), mais a priori extracérébral, même si une étude a retrouvé ce virus dans le cerveau d’un petit nombre de sujets âgés, VIHnégatifs, morts d’une autre cause.

Le rein semble largement impliqué comme réservoir de virus car l’ADN du virus JC est trouvé dans le tissu rénal de 10 à 50 % des personnes saines et dans les urines de greffés de moelle osseuse, de sidéens, mais aussi de femmes enceintes et de personnes immunocompétentes.

La fréquence de la virurie ne semble pas être corrélée avec le degré d’immunodépression et elle augmente progressivement avec l’âge des sujets immunocompétents.

À la faveur d’un déficit immunitaire, plus particulièrement à médiation cellulaire, le virus JC est réactivé et essaimerait jusqu’au système nerveux central (SNC) à partir d’organes périphériques (tels le rein, la moelle osseuse, les ganglions ou la rate) par voie sanguine, via les lymphocytes B infectés.

L’absence d’anticorps IgM contre le virus JC, chez les personnes atteintes de LEMP, est en faveur de l’hypothèse de la réactivation d’une infection latente par le virus JC.

La dissémination hématogène est confortée par la nature multifocale ainsi que la localisation des lésions de démyélinisation près de la jonction substance blanche-substance grise, où se trouvent les artérioles terminales de la vascularisation cérébrale.

L’hypothèse d’une réactivation intracérébrale est encore soutenue par certains auteurs.

Une fois dans le cerveau, le virus infecte et lyse les oligodendrocytes, entraînant une démyélinisation vraie.

Une étude récente a montré une co-infection JC-human herpes virus type 6 (un autre virus associé à des lésions démyélinisantes du SNC) au sein des lésions de LEMP.

L’augmentation des cas de LEMP au cours du sida pourrait s’expliquer par :

– l’augmentation du nombre de patients VIH-positifs survivant avec une atteinte sévère de l’immunité cellulaire ;

– la constatation que la protéine Tat du VIH-1 semble augmenter la transcription du virus JC ;

– la constatation que le cytomégalovirus pourrait exercer un rétrocontrôle positif sur la réplication du virus JC in vitro ;

– la réaction immunitaire dans le SNC secondaire au VIH favorisant la pénétration des lymphocytes B infectés par le virus JC.

Anatomopathologie :

La LEMP réalise classiquement une atteinte bilatérale volontiers asymétrique de la substance blanche hémisphérique et/ou cérébelleuse. Les lésions peuvent aussi siéger dans le tronc cérébral ou les noyaux gris.

Macroscopiquement, les lésions caractéristiques sont des plages grisâtres déprimées, de consistance molle, intéressant avec prédilection la substance blanche pariéto-occipitale .

Il n’y a pas d’effet de masse.

Ces lésions, de taille variée, ont des limites nettes et sont souvent confluentes.

Au maximum, elles peuvent réaliser des lésions étendues, nécrotiques, voire cavitaires.

Les lésions débutantes forment de petits foyers grisâtres dans l’axe blanc des circonvolutions cérébrales, parfois à la jonction cortico-sous-corticale.

Microscopiquement, les lésions correspondent à des plages de démyélinisation, bien visibles sur les colorations myéliniques (l’imprégnation argentique de Bodian Luxol en paraffine et la laque hématoxylique de Loyez en celloïdine) avec un respect relatif des axones.

Il s’y associe une gliose astrocytaire comportant des astrocytes « bizarres », volumineux, voire monstrueux.

C’est surtout en périphérie des lésions que l’on note des inclusions intranucléaires dans les oligodendrocytes, réalisant l’aspect d’« oligodendrocytes modifiés ».

Quelques infiltrats mononucléés lymphoplasmocytaires périvasculaires peuvent être observés.

Les lésions nécrotiques ou cavitaires et les lésions récentes comportent de très nombreux macrophages à cytoplasme spumeux.

L’immunohistochimie, l’hybridation in situ ou la microscopie électronique permettent de mettre en évidence le virus dans le noyau de ces oligodendrocytes.

L’examen ultrastructural montre les particules virales caractéristiques d’environ 45 nm de diamètre, rondes ou allongées. Au cours du sida, des lésions limitées, intéressant la jonction corticosous-corticale et le cortex, ont été décrites. Plus souvent, les lésions démyélinisantes sont étendues, nécrotiques.

L’atteinte des noyaux gris, du cervelet et du tronc cérébral y serait prédominante.

Les inclusions virales sont souvent abondantes.

Le virus a dans certains cas été trouvé aussi dans le cytoplasme des astrocytes.

En microscopie électronique, des formations cylindriques d’environ 300 nm de diamètre et des inclusions tubuloréticulaires ont été décrites.

Ces dernières, dans le cytoplasme des cellules endothéliales, pourraient être liées au taux élevé d’interféron chez ces patients.

Des cellules géantes multinucléées exprimant les protéines du VIH dans leur cytoplasme sont fréquemment observées au sein ou en périphérie des plages de démyélinisation, au contact des oligodendrocytes modifiés.

La co-infection d’une même cellule par le VIH et le virus JC n’a jamais été rapportée.

Exceptionnellement ont été rapportées des tumeurs gliales malignes chez des patients ayant une LEMP.

Ces observations ont fait évoquer la possibilité d’une transformation maligne des cellules gliales sous l’influence du virus JC.

En effet, les virus de ce groupe sont oncogènes chez l’animal.

Cependant, dans aucun de ces cas il n’a été observé de particules virales dans les astrocytes anormaux.

Clinique :

La LEMP est le résultat de l’infection lytique des oligodendrocytes conduisant à une démyélinisation vraie et à la perte contingente de la fonction neuronale.

Elle se caractérise donc par une altération de la substance blanche, même si quelques cas d’atteinte localisée à la substance grise ont été rapportés.

Les régions pariéto-occipitales sont classiquement plus fréquemment concernées par le processus de démyélinisation que les autres régions du SNC.

Cependant, chez les patients infectés par le VIH, la LEMP revêt souvent un aspect atypique.

Les lésions sont plus rapidement évolutives, asymétriques, plus étendues, atteignant des régions habituellement épargnées, comme le cervelet et le tronc cérébral, voire la moelle épinière.

Ainsi, les atteintes très prédominantes de la fosse postérieure, exceptionnelles jusqu’alors, sont maintenant considérées comme « classiques » au cours du sida et surviendraient dans près d’un tiers des cas.

Dans une étude radiologique, l’atteinte de la substance grise est elle-même décrite chez 56,3 % des sidéens ayant une LEMP.

La LEMP réalise une atteinte insidieuse, souvent au début seulement « monofocale » et qui évolue sans rémission vers l’aggravation en une atteinte multifocale du SNC. Les signes initiaux dépendent du site de la première lésion démyélinisante, qui est habituellement, mais pas nécessairement, postérieure.

Les troubles visuels sont ainsi le symptôme révélateur dans 30 à 45 % des cas : quadranopsie ou hémianopsie latérale, agnosie visuelle, simultagnosie, syndrome de Balint, cécité corticale, etc.

Les déficits moteurs sont également très fréquents (26 % des cas), de topographie variable (monoparésie, hémiparésie, hémiplégie, etc), parfois pseudopériphériques (simulant une paralysie radiale par exemple).

Les troubles cognitifs (35 % des cas) sont variés : modification de la personnalité, confusion mentale, troubles mnésiques ou troubles de l’attention, impersistance motrice, aphasie, agraphie, dyscalculie, syndrome « de la main étrangère », etc.

Certaines LEMP peuvent prendre le masque d’une démence dégénérative ou d’une démence liée au VIH chez les sidéens.

Des troubles sensitifs (de 10 à 20 % des cas) et une atteinte cérébelleuse (de 10 à 15 % des cas), plus fréquente dans l’infection par le VIH (près d’un tiers des cas), sont également décrits.

Les crises d’épilepsie (de 5 à 7% des cas) sont parfois inaugurales et compliquent plus souvent les formes évoluées de la maladie.

Plus rarement, un syndrome parkinsonien, un tableau évocateur d’une paralysie supranucléaire progressive, voire des mouvements choréiques, ont été rapportés.

Les signes négatifs sont tout aussi importants : il n’existe pas de céphalées, pas de fièvre et encore moins d’hypertension intracrânienne.

Examens complémentaires :

A - IMAGERIE CÉRÉBRALE :

Le scanner est souvent normal au début de la maladie.

La discordance entre une imagerie normale et des symptômes et signes neurologiques centraux focaux est déjà évocatrice du diagnostic.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale est l’examen de choix pour déceler la LEMP et est fortement évocatrice lorsqu’elle montre :

– sur les séquences en T1, des lésions de la substance blanche pariéto-occipitale sous-corticale étendues aux fibres en « U » (ou arquées), à limites très nettes suivant le tracé des circonvolutions, hypo-intenses, le plus souvent multifocales, sans oedème périlésionnel, ni effet de masse, ni prise de contraste ;

– sur les séquences en T2, les mêmes lésions, hyperintenses, à prédominance sous-corticale, proches des sillons qu’elles soulignent, respectant la substance grise.

Beaucoup plus rarement, on peut observer une très discrète prise de contraste en périphérie des lésions, qui pourrait témoigner d’une meilleure réaction immunitaire, mais dont le caractère pronostique est débattu.

On peut tout aussi exceptionnellement observer un effet de masse périlésionnel.

Aucun des signes en IRM n’a de valeur prédictive sur la survie des patients, pas même l’étendue ni le nombre des lésions. Seule la présence d’un effet de masse est statistiquement associée à un moins bon pronostic.

L’intérêt du transfert de magnétisation et de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) dans le diagnostic positif et le suivi évolutif des LEMP mérite d’être confirmé car ces techniques n’ont fait l’objet que d’un nombre limité d’études.

Le taux du transfert de magnétisation est beaucoup plus faible dans la LEMP que dans l’encéphalite à VIH par exemple et peut être un appoint diagnostique pour différencier ces deux pathologies chez un patient sidéen.

Le profil métabolique de la LEMP en spectroscopie RMN est caractérisé par une diminution du signal du N-acétyl-aspartate (reflétant la souffrance neuronale), une augmentation de la résonance des composés contenant de la choline (démyélinisation), une diminution du signal de la créatine totale (perte cellulaire) et la présence de lactate.

Le spectre paraît assez homogène et pourrait aider au diagnostic de LEMP sans avoir recours à la biopsie cérébrale.

Cependant, ces nouvelles techniques sont encore très récentes et s’adressent essentiellement aux études cliniques comme le suivi des lésions sous traitement.

L’analyse du signal du myo-inositol a en effet été proposée comme un indicateur de rémission de la LEMP.

La spectroscopie monophotonique au thallium-201 (Tl-201 SPECT) pourrait être un autre examen non invasif utile pour le diagnostic différentiel d’autres lésions, notamment chez les sidéens.

Ainsi, l’absence de fixation du radioligand est habituelle dans la LEMP, mais un cas récent prouvé histologiquement remet en question cette affirmation.

L’objectif de ces examens couplés à la polymerase chain reaction (PCR) JC dans le liquide cérébrospinal (LCS) est de pouvoir éviter la biopsie cérébrale.

Elle reste cependant encore aujourd’hui indispensable pour le diagnostic de certitude et pour les essais thérapeutiques.

Bien qu’exceptionnellement proposée dans ce cas, l’artériographie cérébrale réalisée chez quatre sur six patients VIH ayant une LEMP prouvée par biopsie cérébrale a montré l’existence de blushs parenchymateux et de shunts artérioveineux, non corrélés à la présence ou non d’une prise de contraste à l’IRM.

Ces anomalies reflètent la prolifération capillaire et la réaction inflammatoire périvasculaire observée autour des oligodendrocytes infectés.

B - BIOLOGIE :

La ponction lombaire n’apporte pas en soi d’éléments positifs en faveur de la LEMP.

Le diagnostic sérologique de la LEMP n’a pas d’intérêt en raison de la prévalence élevée des anticorps anti-JC virus dans la population adulte et de la perturbation de la réponse immunitaire fréquente chez ces malades pour la plupart immunodéprimés.

Les techniques de PCR apparaissent intéressantes car, appliquées à l’étude du LCS de patients atteints de LEMP, leur sensibilité est de 74 à 92 % et leur spécificité de 92 à 100 %.

La valeur prédictive d’une PCR JC positive dans le LCS sans signe clinique et radiologique est encore inconnue.

Certains auteurs estiment que, dans le cadre de l’infection par le VIH notamment, ces patients doivent être étroitement surveillés.

C - HISTOLOGIE :

Le diagnostic de certitude de la LEMP repose sur l’examen histologique de tissu nerveux central infecté.

Celui-ci peut être obtenu, soit par biopsie, le plus souvent en condition stéréotaxique, soit en post mortem lors de la nécropsie.

Seul un diagnostic de certitude doit être envisagé dans l’évaluation de l’efficacité d’une nouvelle molécule.

Si aucun essai thérapeutique n’est envisagé, ou en cas d’impossibilité de réaliser une biopsie cérébrale, des critères clinico-radio-biologiques peuvent suffire.

Causes :

En l’an 2000, l’infection par le VIH est responsable de plus de 60 % des cas de LEMP et doit être systématiquement recherchée quand le diagnostic est évoqué.

Il s’agit d’une infection opportuniste survenant en général à un stade avancé de l’immunodépression (CD4 < 200/mm3) mais pas uniquement.

Elle est la complication définissant le sida dans 1 % des cas. Une revue de 230 cas colligés avant l’épidémie du sida montrait que la LEMP était associée dans 62 % des cas à une maladie lymphoproliférative, leucémie lymphoïde chronique et maladie de Hodgkin surtout.

La LEMP est aussi une complication des déficits de l’immunité cellulaire, qu’ils soient iatrogènes (traitements corticoïdes prolongés, immunosuppresseurs utilisés pour une maladie systémique [lupus, Wegener, etc] ou dans le cadre d’une transplantation d’organe ou de moelle osseuse) ou non (sarcoïdose, tuberculose, etc).

Plus exceptionnellement, des cas de LEMP ont été rapportés pendant la grossesse et chez des patients non immunodéprimés.

Le pronostic est alors classiquement meilleur mais pas nécessairement.

Évolution :

L’évolution de la LEMP est variable selon les individus, peut-être parce qu’il existe des souches virales plus ou moins virulentes.

Elle se fait cependant dans l’immense majorité des cas vers l’aggravation inéluctable et le décès survient en moyenne en 9 mois chez les patients VIH négatifs et en 4 mois chez les sidéens.

Cependant, au-delà de l’anecdote, près de 9 % des sidéens ayant une LEMP ont une survie supérieure à 1 an.

Enfin, les malades non immunodéprimés auraient une survie prolongée (plusieurs dizaines d’années pour certains).

Chez les patients infectés par le VIH, le pronostic serait meilleur quand le nombre de CD4 est supérieur à 90/mm3 (médiane de survie à 9,4 mois au lieu de 3,6 mois) et lorsque la LEMP définit la maladie sida (7,5 mois) par rapport aux patients déjà au stade de sida (3,2 mois).

Dans une autre étude où le diagnostic de LEMP reposait sur la biopsie cérébrale, les facteurs associés significativement à une survie prolongée étaient : la LEMP comme première manifestation du sida ; un nombre de lymphocytes T CD4 supérieur à 300/mm3 ; la prise de contraste au scanner ou à l’IRM.

Ce dernier point n’est cependant pas retrouvé dans une étude radiologique concernant 48 LEMP prouvées histologiquement.

La PCR JC quantitative (charge virale) dans le LCS pourrait également avoir une valeur pronostique.

Une évolution clinique défavorable, malgré une thérapeutique highly active antiretroviral therapy (HAART), serait probable quand la charge virale pour le virus JC est supérieure ou égale à 5 log.

Une charge virale inférieure à 50-100 copies/mL serait le seuil au-delà duquel le pronostic évolutif est plus défavorable, sur une étude menée chez 15 patients ayant une LEMP prouvée par biopsie cérébrale.

Cependant, une étude montre que la PCR JC quantitative dans le LCS varie chez des patients pourtant à des stades identiques de la maladie.

Thérapeutique :

Aucun traitement spécifique n’a formellement fait la preuve de son efficacité dans la LEMP.

Il a été signalé des cas isolés d’amélioration ou de stabilisation clinique après traitement par la zidovudine à fortes doses, la cytosine arabinoside, l’interféron alpha ou bêta, la prednisone, la camptothécine, voire la vidarabine, mais aucune étude d’envergure n’a démontré une réelle efficacité de telles molécules.

Les travaux consacrés au traitement de la LEMP sont plus nombreux dans l’infection par le VIH que dans les autres formes d’immunodépression du fait même de la fréquence de la maladie chez les sidéens.

L’efficacité des inhibiteurs de la topo-isomérase-I, comme le topotécan qui inhiberait la réplication du virus JC in vitro à des concentrations qui pourraient être atteintes dans les tissus humains, et l’efficacité réelle du cidofovir sont en cours d’évaluation.

Bien que des observations anecdotiques aient rapporté une certaine efficacité de ces molécules, celle-ci ne semble malheureusement pas constante.

En revanche, plusieurs sources concordantes ont souligné l’efficacité de la restauration d’une immunité cellulaire correcte.

Quand la LEMP survient en cas d’immunodépression iatrogène, l’arrêt (quand il est possible) ou l’allègement du traitement suffit, en général, pour stabiliser l’infection et parfois même entraîner la guérison.

Dans l’infection par le VIH, les combinaisons thérapeutiques de type HAART incluant en général au moins une antiprotéase apparaissent être aujourd’hui le meilleur traitement de la LEMP.

La survie médiane des patients ainsi traités est supérieure à 46 semaines.

De même, on observe une diminution de la PCR JC dans le LCS parallèle à l’amélioration clinique.

Malheureusement, l’efficacité de ces multithérapies n’est pas constante et certains travaux viennent obérer l’enthousiasme initial.

L’efficacité de ces thérapeutiques serait peut-être liée aussi à la réponse sur la charge virale sérique du VIH.

D’autres auteurs ont également rapporté le développement de cas de LEMP, soit à l’instauration, soit malgré un traitement anti-VIH de type HAART , soulevant la question de la durée de la réponse à de telles thérapeutiques.

Les critiques principales de ces différentes études sont qu’elles ne reposent pas, pour la plupart, sur une confirmation histologique de la LEMP, qu’elles concernent presque toujours des LEMP à PCR JC positive dans le LCS et qu’elles concernent un suivi dépassant rarement 1 année, alors que 9 % des patients ayant une LEMP au cours du sida ont déjà une survie supérieure à 1 an.

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