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Endocrinologie
Insuffisance surrénalienne
Cours d'endocrinologie
 

 

 

Introduction :

La corticosurrénale produit trois classes d’hormones stéroïdes : les glucocorticoïdes et plus particulièrement le cortisol ; les minéralocorticoïdes, principalement représentés par l’aldostérone ; la déhydroépiandrostérone ou DHEA dotée d’une activité androgénique.

 

 

 

 

 

 

 

La carence sécrétoire en hormones corticosurrénaliennes constitue le tableau d’insuffisance surrénalienne.

Selon l’étiologie et/ou la sévérité de l’insuffisance surrénalienne, l’atteinte peut être complète, intéressant la production de l’ensemble des stéroïdes corticosurrénaliens, ou parcellaire.

D’un point de vue physiopathologique, l’insuffisance surrénalienne peut être liée à une atteinte « primitive » des deux glandes surrénales ; on parle alors d’insuffisance surrénalienne « périphérique » ou maladie d’Addison.

Dans ce cas de figure, le déficit sécrétoire concerne l’ensemble des stéroïdes produits par le cortex surrénalien, ou peut être parcellaire.

La production médullosurrénalienne de catécholamines peut également être déficiente lors des destructions massives des deux glandes surrénales.

L’insuffisance surrénalienne peut également être secondaire à une atteinte de la commande hypothalamique ou hypophysaire du cortex surrénalien.

On parle alors d’insuffisance surrénalienne d’origine « centrale » ou d’insuffisance corticotrope.

Dans ce cas, la sécrétion d’aldostérone est épargnée, la production de cette hormone étant principalement sous le contrôle du système rénineangiotensine, indépendant de l’axe corticotrope.

Décrite dès 1849 par Sir Thomas Addison, l’insuffisance surrénalienne est une entité connue de longue date.

Dans sa forme spontanée et en Europe, elle n’en demeure pas moins rare, avec une prévalence de l’ordre de 39 à 60 cas par million d’habitants.

Actuellement, l’insuffisance corticotrope d’origine iatrogène, secondaire à la prise de corticoïdes à visée anti-inflammatoire, représente la cause la plus fréquente d’insuffisance surrénalienne. Elle pose donc surtout le problème de sa prévention.

Néanmoins et malgré sa rareté, la gravité potentielle de l’insuffisance surrénalienne « spontanée », mortelle en l’absence de traitement, justifie la place privilégiée qu’elle occupe en endocrinologie.

Aspects cliniques :

La présentation clinique de l’insuffisance surrénalienne dépend du degré et de la complétude du déficit sécrétoire (préservation éventuelle de la fonction minéralocorticoïde), de l’origine « périphérique » ou « centrale » de l’insuffisance surrénalienne, de son étiologie et des circonstances environnementales dans lesquelles évolue le patient.

En effet, l’axe corticotrope est, avec le système nerveux sympathique, le principal système hormonal de réponse au « stress », car l’une de ses fonctions essentielles est l’adaptation métabolique de l’organisme à des conditions environnementales défavorables ou délétères.

On conçoit donc que la symptomatologie clinique de l’insuffisance surrénalienne s’accroît en cas de stress en particulier de nature physique (affection intercurrente, infection, traumatisme, jeûne, etc).

En dehors de quelques étiologies particulières qui sont à l’origine d’une insuffisance surrénalienne massive de constitution rapide (hémorragie surrénalienne bilatérale par exemple), la progression de la symptomatologie clinique est généralement lente et insidieuse.

L’absence de spécificité de la plupart des symptômes de l’insuffisance surrénalienne (altération de l’état général notamment) est une raison supplémentaire qui explique les fréquentes errances du diagnostic, souvent retardé jusqu’à ce qu’une affection intercurrente ou un stress précipite l’évolution de la maladie.

Nous envisageons successivement les signes cliniques communs aux différentes causes d’insuffisance surrénalienne chronique, les signes distinctifs entre les origines « périphériques » et « centrales », et enfin les aspects plus particuliers de l’insuffisance surrénalienne aiguë.

A - SIGNES CLINIQUES D’INSUFFISANCE SURRÉNALIENNE CHRONIQUE INDÉPENDANTS DE SON ÉTIOLOGIE :

Le début est souvent insidieux, avec l’apparition graduelle de signes cliniques de spécificité médiocre.

Le tableau clinique est dominé par une altération de l’état général progressivement croissante.

Du fait de la rareté de l’insuffisance surrénalienne, une affection d’une autre nature, organique ou psychiatrique, est souvent envisagée dans un premier temps.

L’asthénie est constante, physique, psychique et sexuelle.

L’interrogatoire permet de retrouver son caractère organique, en précisant son rythme circadien : l’asthénie est habituellement absente au réveil, s’accroît au cours de la journée, avec un maximum vespéral obligeant à un coucher précoce, et ne s’accompagne pas de troubles du sommeil.

Des myalgies, arthralgies et douleurs erratiques sont souvent associées, rendant encore plus pénibles les efforts physiques.

D’exceptionnels cas de quadraplégie flasque ont été décrits en cas d’hyperkaliémie sévère.

L’asthénie physique devient progressivement invalidante, interdisant les efforts courants.

Elle est perçue avec une acuité particulière chez les sujets exerçant une activité professionnelle physique.

L’asthénie est également intellectuelle et particulièrement nette chez les enfants, chez lesquels elle diminue les capacités d’attention, d’apprentissage, et les performances scolaires.

L’allure sémiologique de l’asthénie physique de l’insuffisance surrénalienne n’est toutefois pas aussi tranchée, du fait d’une dimension également psychique et de l’association fréquente à des traits cliniques de dépression.

L’asthénie est également sexuelle, particulièrement marquée chez l’homme avec une impuissance.

L’amaigrissement est constant, variable en intensité (2 à 15 kg en moyenne), se majorant avec le temps. Il résulte principalement d’une anorexie.

Celle-ci contraste parfois avec une appétence particulière pour le sel secondaire au déficit en minéralocorticoïdes, et qui sera recherchée à l’interrogatoire.

Des signes digestifs non spécifiques sont fréquemment rencontrés : les manifestations nauséeuses sont les plus fréquentes.

Elles s’associent volontiers à des douleurs abdominales erratiques et des troubles du transit d’allure variable (selles diarrhéiques, constipation, alternance des deux).

Les vomissements sont plus rares.

Les enfants atteints d’insuffisance surrénalienne allèguent plus fréquemment des troubles digestifs que les adultes.

Une forme abdominale particulière, attribuée à la fuite sodée et chlorée secondaire au déficit minéralocorticoïde, réalise une contracture abdominale douloureuse obligeant le patient au décubitus et à la flexion des cuisses sur l’abdomen.

Vomissements et douleurs abdominales sont en partie « corrélés » à la sévérité de l’insuffisance surrénalienne.

Leur répétition ou leur intensification sont souvent annonciateurs d’une décompensation aiguë.

L’hypotension artérielle systolique avec pincement de la tension différentielle est fréquemment rencontrée.

Elle ne se démasque parfois qu’à l’orthostatisme.

La normalisation des chiffres tensionnels chez un patient antérieurement hypertendu doit faire évoquer le diagnostic d’insuffisance surrénalienne.

L’aménorrhée touche environ une femme sur quatre.

De pathogénie non univoque, elle peut être secondaire à l’altération de l’état général, la perte de poids et l’état nutritionnel, ou l’association d’une ovarite auto-immune que l’on retrouve chez 7 % des patientes atteintes d’insuffisance surrénalienne auto-immune.

Le déficit sécrétoire en DHEA peut être à l’origine d’une dépilation pubienne et axillaire volontiers associée à une diminution de la libido, et se rencontre plus volontiers chez les femmes ménopausées.

Des manifestations hypoglycémiques peuvent survenir dans l’insuffisance surrénalienne.

Elles sont essentiellement secondaires au déficit en cortisol, ce dernier stimulant la synthèse et l’activité des enzymes-clefs de la néoglucogenèse, et plus particulièrement de la phospho-énol-pyruvate-carboxykinase (PEPCK).

De fait, la perte des effets gluconéogéniques du cortisol favorise la survenue d’hypoglycémie apparaissant au cours du jeûne, après des efforts physiques prolongés, lors d’affections intercurrentes majorant l’anorexie ou entraînant une activation catabolique (hyperthermie, infection).

La répétition des hypoglycémies et la diminution des besoins insuliniques peuvent être les premiers signes d’insuffisance surrénalienne chez le diabétique de type 1.

Les signes psychiatriques ont été évoqués précédemment.

Ils peuvent être au premier plan, avec des états dépressifs voire des troubles d’allure psychotique.

Les états confusionnels sont plus volontiers rencontrés dans l’insuffisance surrénalienne aiguë.

Les calcifications des cartilages auriculaires, de pathogénie obscure et qui ne sont pas améliorées par le traitement substitutif, ont été décrites dans l’insuffisance surrénalienne.

B - PARTICULARITÉS CLINIQUES DES INSUFFISANCES SURRÉNALIENNES PÉRIPHÉRIQUES ET DE L’INSUFFISANCE CORTICOTROPE :

L’analyse sémiologique de la pigmentation cutanée et des muqueuses est une étape importante qui permet parfois de différencier la maladie d’Addison de l’insuffisance corticotrope dès le stade de l’examen clinique.

Sur le plan physiopathologique, l’insuffisance surrénalienne « périphérique » est caractérisée par une levée du rétrocontrôle exercé par le cortisol sur la synthèse de pro-opiomélanocortine (POMC) des cellules corticotropes antéhypophysaires.

Il s’ensuit une sécrétion accrue des peptides issus de la maturation protéolytique de la POMC, et notamment de l’adrenocorticotrophic hormone (ACTH) et de l’hormone mélanotrope MSH. ACTH et MSH vont agir au niveau des récepteurs de la mélanocortine de type 1 des mélanocytes, stimulant leur multiplication cellulaire et la synthèse de mélanine.

À l’inverse, l’insuffisance corticotrope est caractérisée par un déficit sécrétoire en peptides mélanotropes.

La maladie d’Addison est donc caractérisée par l’apparition progressive d’une mélanodermie.

Celle-ci intéresse la peau et les muqueuses.

Au niveau cutané, elle prédomine au niveau des régions découvertes et exposées au soleil (face, avant-bras, mains, décolleté), des points de pression (coudes, genoux), des zones de frottement (col de chemise, taille) et des régions normalement pigmentées (aréoles mammelonnaires, organes génitaux externes, périnée chez l’homme).

Au niveau cutané, la mélanodermie prend l’aspect d’un bronzage excessif mais qui a volontiers un aspect « sale », hétérogène.

La constatation d’une pigmentation des plis cutanés palmaires a une grande valeur sémiologique.

Il en de même de l’analyse des cicatrices : les cicatrices acquises avant le début de la maladie demeurent non pigmentées, alors que celles survenues après l’installation de l’insuffisance surrénalienne se pigmentent fortement.

La coexistence chez un même patient atteint d’insuffisance surrénalienne d’origine auto-immune, de la mélanodermie et d’un vitiligo, donne à la peau un aspect bigarré caractéristique.

Citons également la possibilité de stries unguéales brunâtres.

Au niveau des muqueuses, l’hyperpigmentation prend l’aspect de plaques mélaniques (« taches ardoisées ») que l’on recherche au niveau des gencives, des lèvres, de la face interne des lèvres et du palais.

La mélanodermie étant d’installation lente, elle peut être absente lors des insuffisances surrénales « périphériques » qui se constituent de manière aiguë (hémorragie bilatérale et thrombose des veines surrénaliennes).

Le diagnostic est rendu difficile chez les sujets de race noire où l’hyperpigmentation des muqueuses buccales et palmaires est présente physiologiquement.

À l’inverse, l’insuffisance surrénalienne centrale est marquée par une dépigmentation qui se manifeste sous la forme d’une pâleur généralisée, plus particulièrement évidente chez les sujets bruns, au niveau des zones habituellement pigmentées comme les mamelons ou les organes génitaux.

Cet aspect cutané est absent voire masqué par l’érythrose faciale, dans le cadre spécifique de l’insuffisance corticotrope faisant suite à une corticothérapie prolongée.

L’hypotension artérielle est généralement plus marquée dans l’insuffisance surrénalienne périphérique qui a l’apanage du déficit sécrétoire en aldostérone, la sécrétion de cette hormone étant préservée (au moins quantitativement) dans l’insuffisance corticotrope.

Une hypotension orthostatique est cependant parfois notée dans les déficits corticotropes, du fait de la carence en cortisol qui, d’une part, engendre une hypoactivité médullosurrénalienne et, d’autre part, diminue l’expression des récepteurs vasculaires aux catécholamines.

La symptomatologie de l’insuffisance corticotrope est donc dominée par l’asthénie et l’altération de l’état général. Celle-ci s’enrichit volontiers d’autres signes cliniques d’hypopituitarisme ou de manifestations Cushingoïdes lorsque l’insuffisance corticotrope fait suite à une corticothérapie prolongée.

C - PARTICULARITÉS CLINIQUES DE L’INSUFFISANCE SURRÉNALIENNE AIGUË :

L’insuffisance surrénalienne aiguë est mortelle en l’absence de traitement.

Elle survient surtout, mais non exclusivement, au cours de l’insuffisance surrénalienne périphérique. Dans environ un quart des cas, une décompensation aiguë révèle l’insuffisance surrénalienne chronique et survient à l’occasion d’une affection intercurrente (infection, traumatisme, stress, intervention chirurgicale, etc).

Les hémorragies bilatérales des surrénales et thromboses des veines surrénaliennes entraînent une carence sécrétoire aiguë en cortisol et aldostérone, et se révèlent volontiers brutalement par une insuffisance surrénalienne aiguë.

Celle-ci peut également survenir chez un insuffisant surrénalien connu à l’occasion d’erreurs thérapeutiques : absence d’adaptation du traitement par hydrocortisone lors d’un épisode de stress, arrêt intempestif du traitement, régime sans sel, traitement diurétique ou plus rarement abus de laxatifs.

Il faudra donc impérativement rechercher une cause de décompensation, et savoir qu’un choc septique en lui-même peut se compliquer d’insuffisance surrénalienne par les modifications hémodynamiques qu’il implique.

Le tableau clinique est dominé par un état de collapsus cardiovasculaire avec hypotension artérielle majeure, extrémités froides, pouls petit, filant et rapide.

Celui-ci réagit mal à l’administration d’amines pressives (vasoplégie liée à la carence en cortisol), et est associé à une déshydratation (secondaire à la fuite sodée liée au déficit en aldostérone et aux vomissements).

Les signes digestifs sont volontiers intenses, à type de douleurs abdominales antérieures ou des fosses lombaires et vomissements. Une rigidité de la paroi abdominale est fréquemment rencontrée.

Enfin, dans les formes sévères, le tableau est complété par une hyperthermie, des troubles de la conscience tels que adynamie extrême, obnubilation, confusion mentale voire coma.

D - FORMES DE L’ENFANT :

En période néonatale, les troubles profonds de la synthèse des hormones par déficit enzymatique dominent les étiologies, donnant un tableau d’insuffisance surrénalienne aiguë, survenant généralement après la première semaine de vie.

La présence d’une ambiguïté sexuelle chez le nouveau-né de sexe féminin alertera parfois dès la naissance.

Dans les autres cas et alors que la croissance pondérale des premiers jours de la vie ne s’est pas effectuée, le tableau clinique est dominé par les hypoglycémies et un syndrome de perte de sel avec déshydratation, vomissements, diarrhée voire collapsus.

Diagnostic différentiel :

Du fait de l’absence de spécificité de la plupart des symptômes d’insuffisance surrénalienne, de nombreuses pathologies peuvent être évoquées cliniquement et expliquent les fréquentes errances du diagnostic.

Le retentissement psychique de la carence cortisonique confine souvent à une mauvaise interprétation de l’asthénie, qui est régulièrement considérée comme d’origine psychiatrique et les manifestions cliniques associées comme d’origine « psychosomatique ».

Notons que chez l’addisonien, l’examen neurologique est normal. Les troubles digestifs orientent fréquemment à tort vers une pathologie gastro-intestinale.

Cela est particulièrement le cas dans l’insuffisance aiguë, au cours de laquelle les signes digestifs sont souvent au premier plan et la confusion possible avec une pathologie digestive chirurgicale.

Dans ce contexte sémiologique volontiers trompeur, les antécédents connus d’insuffisance surrénalienne (« il n’existe pas d’urgence digestive chez l’addisonien jusqu’à preuve du contraire »), la constatation d’une mélanodermie ou le contexte d’intervention chirurgicale récente, de traitement par anticoagulants dans les formes à révélation aiguë, sont très utiles pour faire le diagnostic de décompensation aiguë d’une insuffisance surrénalienne « périphérique » méconnue ou d’insuffisance aiguë par hémorragie surrénalienne bilatérale.

La réversibilité spectaculaire des manifestations cliniques après l’administration de corticoïdes, réalisée au moindre doute, constitue parfois un véritable test diagnostique.

La mélanodermie de l’addisonien prête généralement peu à confusion.

La pigmentation de l’hémochromatose ne touche pas les muqueuses, et s’associe habituellement à une hépatomégalie.

Dans la porphyrie cutanée tardive, c’est la présence de lésions bulleuses cutanées qui, associée à la coloration brune de la peau, peut conduire au diagnostic.

L’exposition aux métaux lourds, zinc, mercure, plomb peut s’accompagner d’une pigmentation gingivale, sans atteinte buccale et survient dans un contexte particulier qui peut être retrouvé à l’interrogatoire.

Enfin, des causes iatrogènes de pigmentation excessive ont été rapportées lors de la prise chronique d’agents anticancéreux, d’antimalariques ou lors de traitements avec les tétracyclines, les phénothiazines ou la zidovudine.

Citons enfin la mélanodermie des vagabonds.

L’interrogatoire des prises médicamenteuses, des antécédents, l’examen clinique à la recherche de signes associés et, dans les cas douteux, le recours à la biologie, permettent en général de poser aisément le diagnostic d’insuffisance surrénalienne devant une mélanodermie.

Diagnostic biologique :

A - BIOLOGIE NON SPÉCIFIQUE :

Certaines anomalies biologiques peuvent constituer un élément d’orientation du diagnostic, mais leur présence n’est pas obligatoire en particulier dans les formes d’intensité modérée.

Les troubles électrolytiques sont les plus fréquents.

Ils sont surtout manifestes en cas d’insuffisance surrénalienne aiguë.

L’ionogramme sanguin peut ainsi révéler une hyponatrémie et, dans les formes avancées ou aiguës, une acidose hyperkaliémique.

Dans ce cas de figure, une insuffisance rénale fonctionnelle traduite par une élévation de la concentration de l’urée sanguine dissociée de la créatininémie, et des signes biologiques d’hémoconcentration (augmentation de l’hématocrite), sont la règle.

Ces anomalies biologiques sont la conséquence de la fuite hydrosodée et de la rétention potassique secondaire à la carence en aldostérone.

Elles sont donc l’apanage de l’insuffisance surrénalienne périphérique : l’hyperkaliémie et l’insuffisance rénale fonctionnelle ne sont pas rencontrées dans l’insuffisance corticotrope.

Dans ce dernier cas, une hyponatrémie peut également exister, mais il s’agit alors non pas d’une hyponatrémie de déplétion mais d’une hyponatrémie de dilution, secondaire à un hypervasopressinisme lié au déficit en cortisol.

Une hypercalcémie est rarement rencontrée dans l’insuffisance surrénalienne périphérique.

Sa physiopathologie est discutée, mais elle est réduite par le traitement substitutif en glucocorticoïdes.

La glycémie à jeun est en général dans la norme basse, mais une hypoglycémie peut survenir après un jeûne ou dans les formes aiguës.

Les hypoglycémies sont le résultat d’une augmentation de l’utilisation périphérique de glucose associée à une augmentation de la sensibilité à l’insuline et à une diminution de la néoglucogenèse liée à la carence en cortisol.

La survenue d’une hypoglycémie est rendue plus aisée dans l’insuffisance corticotrope lorsqu’un déficit sécrétoire en hormone de croissance est associé.

La carence en cortisol est parfois responsable de modifications de la numération formule sanguine à type d’anémie modérée, normochrome, normocytaire.

Dans les formes aiguës, celle-ci peut être masquée par l’hémoconcentration.

Hyperéosinophilie modérée et lymphocytose relative sont généralement l’apanage des formes avancées et/ou des décompensations aiguës.

Le retard à l’élimination de l’eau (opsiurie de l’addisonien) peut être mis en évidence lors d’un test de charge hydrique (élimination de moins de 600 mL dans les 4 heures faisant suite à l’ingestion orale de 1 L d’eau en moins de 30 minutes).

Ce test désuet n’est plus réalisé actuellement.

B - BIOLOGIE SPÉCIFIQUE :

Le diagnostic biologique comporte deux volets qui sont d’une part la mise en évidence du déficit sécrétoire corticosurrénalien et d’autre part le diagnostic du caractère « périphérique » ou « central » de l’insuffisance surrénalienne.

En pratique, ces deux étapes sont souvent intriquées mais nous les détaillerons individuellement pour des raisons pédagogiques.

La stratégie d’investigation diffère également selon les circonstances du diagnostic.

Nous envisagerons donc dans un premier temps le diagnostic biologique de l’insuffisance surrénalienne chronique, puis le cas particulier de l’insuffisance surrénalienne aiguë.

1- Diagnostic biologique de l’insuffisance surrénalienne chronique :

L’exploration doit être multisectorielle et concerner les différents secteurs gluco-, minéralocorticoïde et androgénique de la corticosurrénale.

* Insuffisance glucocorticoïde :

Elle peut être mise en évidence par des dosages réalisés dans des conditions statiques ou lors de tests dynamiques.

Les premiers peuvent être suffisants dans les formes profondes d’insuffisance surrénalienne.

Il est en revanche nécessaire de mettre en oeuvre des tests dynamiques dans les formes frustes et/ou incomplètes.

+ Dosage de la cortisolémie basale :

C’est l’examen de choix pour le diagnostic d’insuffisance glucocorticoïde.

Néanmoins, compte tenu du rythme circadien de sécrétion du cortisol, il est indispensable de réaliser un prélèvement au moment où la concentration plasmatique de cortisol est supposée être maximale, c’est-à-dire le matin au réveil entre 6 et 8 h.

Il est possible de s’affranchir de cette contrainte en réalisant d’emblée d’un test de stimulation par Synacthène (tétracosactide).

Les chiffres de cortisolémie matinale doivent être interprétés avec soin.

En effet, seule une cortisolémie matinale effondrée (inférieure à 3 µg/dL soit environ 83 nmol/L) peut affirmer formellement l’insuffisance surrénalienne.

À l’inverse, seule une cortisolémie dans la fourchette haute des valeurs normales (supérieure à 19 µg/dL soit environ 525 nmol/L) élimine l’insuffisance surrénalienne.

Des valeurs de cortisolémie intermédiaires peuvent correspondre soit à une fonction corticosurrénalienne normale soit à une insuffisance latente, compensée, qui sera susceptible de se démasquer lors d’un stress ou d’une affection intercurrente.

Il est alors nécessaire de recourir à des tests dynamiques.

La fréquence de cette situation intermédiaire conduit de nombreuses équipes à proposer un test dynamique au Synacthène d’emblée, dans les cas où le diagnostic n’est pas évident sur le plan clinique.

Le seuil critique de cortisolémie est également à moduler en fonction des circonstances du diagnostic.

Du fait de l’accroissement physiologique de la cortisolémie dans les circonstances de stress, il est nécessaire d’exiger des valeurs plus élevées chez les sujets opérés récents, infectés, en réanimation, etc.

Les valeurs-seuils permettant le diagnostic d’insuffisance surrénalienne dans cette circonstance ne sont pas consensuelles.

En pratique, seule une cortisolémie supérieure à 25 µg/dL (700 nmol/L) permet d’éliminer l’insuffisance surrénalienne chez les patients hospitalisés en soins intensifs.

Le dosage de le cortisolémie peut être sujet à des interférences médicamenteuses : l’hydrocortisone est évidemment reconnue par le dosage, mais ce peut être également le cas pour certaines trousses de stéroïdes tels que prednisone et prednisolone qui peuvent artefactuellement augmenter la cortisolémie.

Il en est de même de la prise d’oestrogènes (contraceptifs oraux), de tamoxifène et d’op’DDD, qui majorent artefactuellement, quoique de manière modérée, la cortisolémie, en stimulant la synthèse de la transcortine (CBG).

Le cortisol salivaire ne peut se substituer au dosage de la cortisolémie car la sensibilité de ce dosage est médiocre dans les valeurs basses.

Il en est de même à un moindre degré du cortisol libre urinaire des 24 h (CLU) qui manque de sensibilité dans les valeurs basses : dans certaines séries, le CLU est normal chez 20 % des patients présentant une insuffisance surrénalienne.

À cette médiocre sensibilité s’ajoute le problème d’un recueil complet des urines de 24 h, qui nuit également à la sensibilité de cet examen pour le diagnostic de l’insuffisance surrénalienne.

+ Tests dynamiques :

Une cortisolémie basale normale ne permet pas toujours de préjuger des capacités de la glande surrénale à répondre de manière adéquate en situation de stress.

Il est donc nécessaire de réaliser, en cas de suspicion clinique d’insuffisance surrénalienne associée à une cortisolémie basale en zone « douteuse », de réaliser des explorations complémentaires dynamiques.

– Tests au Synacthène.

Le Synacthène, un analogue pharmacologique de l’ACTH qui correspond aux 24 premiers acides aminés de ce peptide, stimule directement la corticosurrénale.

Le test au Synacthène est l’exploration dynamique la plus couramment utilisée pour le diagnostic d’insuffisance surrénalienne chronique.

Dans la procédure classique, 250 µg de Synacthène immédiat sont injectés par voie intraveineuse directe ou intramusculaire, et la cortisolémie est mesurée dans des prélèvements veineux réalisés 30 et 60 minutes après l’injection. Pour la plupart des auteurs, une cortisolémie supérieure à 20 µg/dL soit 550 nmol/L après stimulation permet d’éliminer l’insuffisance surrénalienne.

Les procédures utilisant une stimulation prolongée de la corticosurrénale (test au Synacthène retard) ne sont plus utilisées actuellement.

Si l’intérêt du test au Synacthène immédiat, qui s’adresse directement au cortex surrénalien, est évident pour le diagnostic d’insuffisance surrénalienne périphérique, il permet également une évaluation indirecte de la fonction hypothalamohypophysaire et le dépistage de l’insuffisance corticotrope.

En effet, la carence chronique en ACTH entraîne un certain degré d’atrophie du cortex surrénalien qui amoindrit de manière relative sa capacité de réponse à une stimulation aiguë.

On conçoit donc que ce test permette également de dépister l’insuffisance corticotrope, mais à la condition expresse que l’atrophie du cortex surrénalien ait eu le temps de se constituer, c’est-à-dire que l’insuffisance corticotrope ne soit pas récente. Des réserves ont été émises à ce titre vis-à-vis de la capacité du test au Synacthène utilisant la dose de 250 µg à dépister l’insuffisance corticotrope.

En effet, les concentrations circulantes d’ACTH plasmatique après injection de 250 µg de Synacthène immédiat sont élevées de manière caricaturale et sans commune mesure avec celles rencontrées en pathologie humaine, même dans des circonstances extrêmes telles que le choc cardiogénique.

Il a donc été supposé que dans le cas particulier de l’insuffisance corticotrope, situation dans laquelle le cortex surrénalien n’est pas détruit et garde une certaine réactivité, la dose de 250 µg de Synacthène puisse « vaincre » l’inertie corticosurrénalienne relative induite par la carence prolongée en ACTH.

Différentes observations d’insuffisance corticotrope présentant une réponse correcte de la cortisolémie lors de ce test, mais contrastant avec une réponse très faible lors du test à la Métopirone ou lors de l’hypoglycémie insulinique, ont été rapportées.

Il a donc été proposé d’utiliser pour le diagnostic particulier de l’insuffisance corticotrope un test modifié, avec l’injection intraveineuse de faibles doses de Synacthène immédiat (1 µg ou 0,5 µg/m2 de surface corporelle).

Dans ce cas, la concentration d’ACTH plasmatique obtenue après l’injection est du même ordre de grandeur que celles notées lors de sepsis sévère ou de polytraumatisme.

Dans plusieurs études, ce test s’est avéré supérieur au test classique pour la détection des déficits corticotropes partiels observés lors de l’asthme ou de lésions hypothalamohypophysaires.

De plus, la réponse après de faibles doses de Synacthène immédiat apparaît bien corrélée à celle de l’hypoglycémie insulinique.

Aucun consensus n’existe cependant à ce jour, et la place relative du test au Synacthène à faibles doses par rapport au test classique continue de faire l’objet de controverses.

Les valeurs-seuils à utiliser lors de ce test demeurent également discutées : la limite inférieure du pic de cortisolémie après 1 µg de Synacthène varie selon les études entre 18 et 22 µg/dL (480 et 600 nmol/L).

Il est donc indispensable de garder une certaine prudence dans l’interprétation de ce test, et de constituer dans chaque centre une cohorte de témoins.

Il est à noter qu’il n’existe pas de Synacthène disponible à ce dosage, et qu’il est nécessaire de réaliser une dilution manuelle soigneuse du Synacthène.

La préparation peut s’effectuer en deux temps avec une première dilution à 5 µg/mL de sérum physiologique.

Les aliquots à cette concentration peuvent être conservés plusieurs mois à -20 °C.

Une deuxième dilution extemporanée à 1 µg/mL est faite juste avant la réalisation du test.

L’adsorption du Synacthène dans la tubulure d’injection est possible, et il est donc nécessaire de réaliser une injection strictement intraveineuse.

En pratique, on comprend qu’un certain nombre d’éléments méthodologiques peuvent être à l’origine de faux-négatifs du test.

La prudence incite à ne concevoir ce test que comme un test de dépistage de l’insuffisance corticotrope, et de ne considérer comme indemnes d’insuffisance corticotrope que les patients chez lesquels une réponse franche de la cortisolémie est observée (pic > 22 µg/dL ou 600 nmol/L).

Dans les cas douteux, il est indispensable de réaliser un test dynamique de référence (Métopirone, hypoglycémie insulinique) avant d’affirmer l’insuffisance corticotrope.

* Insuffisance minéralocorticoïde :

La mise en évidence du déficit sécrétoire en minéralocorticoïde s’effectue grâce au dosage de l’aldostérone (typiquement basse) et surtout de la rénine ou de l’activité rénine plasmatique, qui sont alors toujours préférentiellement élevées dans cette circonstance.

Il est toutefois nécessaire de s’affranchir des facteurs pouvant modifier l’activité du système rénine-angiotensine.

Les prélèvements doivent donc être réalisés chez des patients en régime normosodé et en décubitus depuis au moins 4 heures.

La prise de diurétiques doit être interrompue depuis 4 à 6 semaines.

L’insuffisance sécrétoire en aldostérone peut également être évaluée par le dosage de l’aldostéronémie 1 heure après l’injection de 250 µg de Synacthène, mais ce test est rarement utilisé en pratique.

* Insuffisance androgénocorticoïde :

Sa mise en évidence repose sur le dosage plasmatique de la DHEA ou de sa forme sulfatée (SDHEA).

Cette évaluation trouve son intérêt vis-à-vis de la possibilité d’une substitution thérapeutique en DHEA chez l’insuffisance surrénalien.

Néanmoins, les valeurs mesurées doivent être interprétées selon des normes établies en fonction de l’âge.

L’effondrement physiologique des concentrations circulantes de SDHEA chez les sujets de plus de 70 ans constitue une limite évidente à cette exploration.

* Insuffisance médullosurrénalienne :

La production médullosurrénalienne de catécholamines peut également être déficiente lors des destructions massives des deux glandes surrénales, comme c’est le cas dans l’atteinte tuberculeuse.

La synthèse d’adrénaline étant dépendante de la concentration locale, intrasurrénalienne, en cortisol, un certain degré d’insuffisance médullosurrénalienne peut exister dans les atteintes exclusives de la corticosurrénale (insuffisance surrénalienne d’origine auto-immune).

Néanmoins, la difficulté de l’étude du déficit médullosurrénalien chez l’homme, la difficulté d’appréciation de sa participation à la symptomatologie de l’insuffisance surrénalienne, et l’absence de traitement supplétif spécifique de la fonction médullosurrénalienne, font que cette dernière n’est généralement pas étudiée chez les patients atteints d’insuffisance corticosurrénalienne.

2- Diagnostic biologique du caractère périphérique ou corticotrope de l’insuffisance surrénalienne chronique :

* ACTH en situation basale :

Le dosage de l’ACTH en situation basale entre 6 et 8 h du matin, couplé au dosage du cortisol, occupe une place de choix dans cette investigation.

Des valeurs basales matinales franchement élevées (> 100 pg/mL ou 22 pmol/L) signent l’insuffisance surrénalienne périphérique.

Elles permettent souvent de poser le diagnostic d’insuffisance surrénalienne latente ou compensée en présence de valeurs de cortisolémie intermédiaires.

A contrario, des concentrations d’ACTH basses ou inférieures à 20 pg/mL (4,5 pmol/L) contrastant avec une cortisolémie matinale effondrée signent l’insuffisance corticotrope.

* Tests dynamiques :

Dans les cas ou la cortisolémie n’est pas effondrée, il est nécessaire de coupler le dosage de l’ACTH à des tests dynamiques pour affirmer l’insuffisance corticotrope.

+ Test d’hypoglycémie insulinique :

Le principe de ce test, considéré comme le test de référence, est de provoquer un stress puissant (hypoglycémie) qui stimule l’axe corticotrope dans son ensemble.

Des prélèvements veineux sont réalisés avant puis 15, 30, 45, 60 et 90 minutes après l’injection de 0,15 U/kg d’insuline d’action rapide. Il est indispensable de contrôler la glycémie, qui doit diminuer au-dessous de 0,5 g/L pour valider le test.

La persistance de l’hypoglycémie n’est cependant pas nécessaire, et l’administration de sucre peut être réalisée une fois l’hypoglycémie obtenue.

Ce test est contre-indiqué chez les personnes âgées ou les patients aux antécédents cardiaques ou épileptiques, en raison d’une part de la glycopénie elle-même, et d’autre part de la réponse adrénergique qu’elle entraîne.

Le test n’a pas d’indication lorsque l’insuffisance surrénalienne est évidente sur les prélèvements de base et pourrait dans ce cas précipiter l’apparition d’une insuffisance surrénalienne aiguë.

Sa réalisation doit être envisagée dans le cadre d’une hospitalisation en milieu spécialisé, et la présence d’un médecin est nécessaire durant le test.

Le pic de cortisolémie doit normalement dépasser 20 µg/dL ou 550 nmol/L.

Il est impératif d’adjoindre le dosage de l’ACTH plasmatique, qui augmente la sensibilité du test, pour le diagnostic d’insuffisance corticotrope.

La concentration d’ACTH lors de ce test dépasse 150 pg/mL (33 nmol/L) chez les sujets normaux.

+ Test à la Métopirone :

Ce test explore également l’ensemble de l’axe corticotrope en inhibant spécifiquement la 11b-hydroxylase corticosurrénalienne.

La prise de Métopirone entraîne ainsi une chute de la cortisolémie et, par levée du rétrocontrôle, une hypersécrétion d’ACTH et une augmentation de la production du 11-désoxycortisol (composé S), précurseur immédiat du cortisol.

Deux modalités de test à la Métopirone peuvent être utilisées.

Le test court est la modalité la plus fréquemment utilisée, et consiste en l’administration de 30 mg/kg de Métopirone en une prise à minuit.

Les prélèvements veineux sont réalisés le lendemain à 8 h pour détermination de la cortisolémie (qui, effondrée, est le témoin de la prise de Métopirone et valide le test), du composé S et de l’ACTH.

Classiquement, la concentration du composé S plasmatique doit être supérieure à 7 µg/dL (200 nmol/L).

Ce dosage est cependant délicat, et il n’existe pas de trousse du commerce véritablement très satisfaisante à l’heure actuelle.

De plus, en cas d’insuffisance partielle, une élévation « passive » de la concentration du composé S, liée à la simple inhibition de la 11b-hydroxylase, est possible. Le dosage de l’ACTH est donc indispensable, et sa concentration doit dépasser 150 pg/mL.

Ce test a l’avantage d’être de réalisation plus aisée, de ne pas avoir l’inconfort de l’hypoglycémie insulinique, et ses résultats sont bien corrélés à ceux de l’hypoglycémie insulinique.

Il nécessite cependant une nuit d’hospitalisation et, à l’instar de l’hypoglycémie insulinique, il n’a pas d’indication lorsque l’insuffisance surrénalienne est évidente sur les prélèvements de base, car il pourrait dans ce cas précipiter l’apparition d’une insuffisance surrénalienne aiguë.

Notons que la phénytoïne et le phénobarbital affectent le test à la Métopirone, en augmentant son métabolisme et en diminuant ainsi l’inhibition de la 11b-hydroxylase.

Le test « standard » à la Métopirone (6 × 750 mg de Métopirone toutes les 4 heures à partir de 8 h avec dosage du composé S à 8 h à j+1 et recueil des urines de 24 heures pour dosage des 17 hydroxystéroïdes urinaires) n’est plus utilisé actuellement.

+ Test à la corticolibérine (CRH) :

La CRH stimule la libération d’ACTH par les cellules corticotropes antéhypophysaires qui à son tour stimule la libération de cortisol.

Ce test permet donc théoriquement de différencier l’origine hypothalamique de l’origine hypophysaire d’une insuffisance corticotrope.

Cette information a généralement peu de conséquences pratiques, et peut être obtenue par la détermination de l’étiologie de l’insuffisance corticotrope, qui sera de toutes façons réalisée avec d’autres approches.

L’absence de consensus sur la réponse « normale » à ce test, la variabilité de la réponse selon le type de CRH utilisé (séquence ovine ou humaine), et son coût élevé, en restreignent l’utilisation dans le cadre de l’insuffisance surrénalienne.

3- Diagnostic biologique de l’insuffisance surrénalienne aiguë :

L’urgence vitale représentée par cette situation implique la réalisation rapide de prélèvements sanguins qui sont conservés pour le dosage ultérieur du cortisol et de l’ACTH, et qui viendront rétrospectivement confirmer le diagnostic.

C’est la réponse thérapeutique à l’administration de fortes doses d’hydrocortisone qui affirme le diagnostic dans ce contexte d’urgence.

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