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Endocrinologie
Insuffisance surrénalienne (Suite)
Cours d'endocrinologie
 

 

 

Étiologies de l’insuffisance surrénalienne :

A - INSUFFISANCE SURRÉNALIENNE « PÉRIPHÉRIQUE » :

1- Formes congénitales :

* Hyperplasie congénitale des surrénales :

L’hyperplasie congénitale des surrénales correspond à une anomalie de la stéroïdogenèse.

Il s’agit d’une anomalie enzymatique d’origine génétique, qui peut concerner l’une des six enzymes participant à la transformation du cholestérol en cortisol.

C’est essentiellement à la naissance et en période néonatale et plus rarement dans la petite enfance qu’elle est diagnostiquée.

+ Déficit en 21-hydroxylase :

C’est l’anomalie la plus fréquemment rencontrée (90 à 95 % des cas d’hyperplasie congénitale des surrénales, incidence d’environ 1 pour 15 000 naissances).

Le gène atteint est le gène CYP 21A2, situé sur le chromosome 6, en 6p21.3.

Le déficit en 21-hydroxylase empêche la conversion de 17-hydroxyprogestérone en 11-désoxycortisol, ce qui entraîne une diminution de la synthèse du cortisol et donc une augmentation de la sécrétion d’ACTH.

Cette hypersécrétion d’ACTH est responsable d’une augmentation de la production de stéroïdes situés en amont du bloc, c’est-à-dire des androgènes surrénaliens.

La synthèse de l’aldostérone est ou n’est pas affectée selon les formes.

La maladie est transmise sur le mode autosomique récessif.

Elle peut se présenter sous deux formes.

La forme classique se révèle le plus souvent à la naissance ou chez le jeune enfant sous une forme virilisante associée à un syndrome de perte de sel (hyponatrémie, hyperkaliémie et hypotension).

En l’absence de diagnostic ou de traitement, les enfants présentent une croissance plus rapide, avec soudure plus précoce des cartilages de conjugaison responsable d’une petite taille finale.

La forme cryptique ne provoque pas d’anomalie à la naissance, et se révèle tardivement à l’adolescence ou chez l’adulte jeune par des manifestations non pas d’insuffisance surrénalienne, qui n’existe pas dans cette forme, mais d’hyperandrogénie (troubles du cycle menstruel, hirsutisme, infertilité).

Sur le plan biologique, le cortisol, situé en aval du bloc est abaissé ainsi que l’aldostérone, dans les formes avec perte de sel.

L’anomalie biologique caractéristique de la maladie est l’augmentation, à l’état basal et/ou après injection de 250 µg de Synacthène, de la 17-hydroxyprogestérone, stéroïde intermédiaire situé en amont du bloc.

Le dosage du 21-désoxycortisol après injection de Synacthène est réservé au dépistage des sujets hétérozygotes.

Le dépistage néonatal du bloc en 21-hydroxylase est obligatoire depuis 1995.

Le séquençage du gène CYP 21 permet de détecter 90 à 95 % des mutations.

L’étude génétique est à la base du diagnostic anténatal et du traitement préventif de la virilisation des organes génitaux externes chez le foetus de sexe féminin.

+ Déficit en 11b-hydroxylase :

Il représente la deuxième cause d’hyperplasie congénitale des surrénales.

Il entraîne un défaut de conversion du 11-désoxycortisol en cortisol et de la 11-désoxycorticostérone en corticostérone avec augmentation de la sécrétion d’ACTH et, par voie de conséquence, production surrénalienne d’androgènes, de 11-désoxycortisol et de la 11-désoxycorticostérone (dotée d’une activité minéralocorticoïde).

La maladie est transmise sur un mode autosomique récessif.

Dans sa forme classique à révélation néonatale, la maladie se révèle par un syndrome de virilisation.

La forme tardive se révèle par un hirsutisme. Il existe une hypertension chez deux tiers des patients, avec une hypokaliémie et une rénine basse.

Les anomalies biologiques caractéristiques associent une augmentation des concentrations plasmatiques d’androgènes, de 11- désoxycortisol et de 11-désoxycorticostérone.

Il n’existe pas d’anomalie biologique permettant de diagnostiquer un sujet hétérozygote.

+ Déficit en 3b-hydroxystéroïde déshydrogénase :

Le déficit en 3b-hydroxystéroïde déshydrogénase est plus rare.

+ Hyperplasie congénitale lipoïde :

L’hyperplasie surrénale congénitale lipoïde est l’une des formes les plus sévères d’hyperplasie congénitale des surrénales, associant insuffisance de production de glucocorticoïdes, de minéralocorticoïdes et de stéroïdes sexuels.

Elle est en rapport avec une mutation du gène STAR localisé en 8p11.

La protéine Star stimule l’activité du cytochrome P450SCC, et facilite le transport du cholestérol du cytoplasme vers la membrane interne de la mitochondrie où a lieu la conversion en prégnénolone.

Elle joue donc un rôle-clef dans la réponse surrénalienne à une stimulation aiguë.

Les enfants de sexe génétique masculin atteints naissent avec, d’une part une ambiguïté sexuelle généralement très marquée aboutissant à un phénotype féminin des organes génitaux externes du fait de l’absence de sécrétion de testostérone par les testicules durant la vie foetale et, d’autre part, une insuffisance surrénalienne se révélant en période néonatale ou durant les premiers mois de la vie.

L’atteinte de la stéroïdogenèse paraît plus marquée au niveau testiculaire que surrénalien.

Il a récemment été émis l’hypothèse que l’atteinte endocrinienne résulte pour une part du déficit même en protéine Star, mais qui autorise cependant le maintien d’une activité stéroïdogénique basale.

Le déficit sécrétoire complet apparaîtrait progressivement, du fait de l’effet cytotoxique de l’accumulation d’esters de cholestérol dans les cellules corticosurrénaliennes et de Leydig.

* Hypoplasie congénitale des surrénales :

L’hypoplasie congénitale des surrénales est un cadre pathologique complexe, incomplètement démembré, et regroupant différentes entités pathologiques dont le substratum physiopathologique demeure le plus souvent inconnu.

Leur classification reste donc variable selon les auteurs.

Schématiquement, l’hypoplasie peut être secondaire à une atteinte de la fonction corticotrope, comme cela est rencontré dans l’anencéphalie.

L’hypoplasie congénitale des surrénales peut également être « périphérique » et survient alors de manière sporadique ou familiale.

Sur le plan anatomopathologique, trois grands types d’atteintes ont été décrits dans lesquels la médullosurrénale est toujours respectée :

– la forme « cytomégalique », caractérisée par un arrêt du développement des surrénales qui comportent en leur sein de volumineuses cellules corticosurrénaliennes semblables à celle du cortex foetal (qui normalement régressent en quelques mois après la naissance) et une absence de développement du cortex surrénalien « adulte » ;

– la forme « anencéphalique », dans laquelle l’aspect des surrénales est proche de celui rencontré dans les formes secondaires à une atteinte corticotrope congénitale ;

– la forme « miniature », dans laquelle l’aspect du cortex apparaît normal sur le plan qualitatif mais qui est caractérisé par des surrénales de très petite taille.

Des anomalies portant sur deux gènes, DAX-1 (dosage-sensitive sexreversal, adrenal hypoplasia congenita, on the X-chromosome, gène 1) et SF-1 (steroïdogenic factor 1), ont récemment été identifiées comme étant responsables d’hypoplasie ou d’aplasie surrénalienne congénitale.

+ Hypoplasie surrénalienne congénitale et anomalies du gène DAX-1 :

Le gène DAX-1 code pour un facteur de transcription, membre de la superfamille des récepteurs nucléaires orphelins.

Celui-ci intervient, dès la vie foetale et de manière complexe, avec d’autres facteurs de transcription, dans le déterminisme du sexe masculin, dans l’organogenèse de la corticosurrénale et de l’axe gonadotrope.

Diverses anomalies entraînant une perte d’activité du gène DAX-1 ont été décrites.

Elles sont responsables du tableau rare d’hypoplasie surrénalienne congénitale « cytomégalique » lié à l’X.

Les mères sont donc porteuses de l’affection qui n’a de traduction pathologique que chez les garçons.

Sur le plan anatomopathologique, l’aspect des surrénales correspond à la forme « cytomégalique ».

Cliniquement, le tableau est celui d’une insuffisance corticosurrénalienne globale qui se démasque le plus souvent durant la période néonatale ou les premières années de la vie (médiane à 3 ans).

L’atteinte surrénalienne peut se révéler plus tardivement dans l’enfance, mais le plus souvent avant la dixième année. Récemment, deux cas d’insuffisance surrénalienne apparus à l’âge adulte ont été décrits.

Il convient donc d’envisager désormais ce diagnostic également chez l’adulte jeune.

Fait essentiel, l’atteinte corticosurrénalienne s’associe à un hypogonadisme d’origine centrale.

Celui-ci ne s’exprime pas à la naissance, et les patients n’ont pas d’ambiguïté sexuelle ou tout au plus une ectopie testiculaire, inconstante.

En revanche, l’atteinte gonadique se traduit par un impubérisme ou un arrêt précoce du développement pubertaire.

La possibilité d’une atteinte Sertolienne spécifique, indépendante de celle de l’axe gonadotrope, a été évoquée, et serait responsable d’une infertilité résistante à l’administration de gonadotrophines.

Parfois, les anomalies du gène DAX-1 s’intègrent dans le cadre d’un syndrome de gènes contigus et le tableau de l’insuffisance surrénalienne cytomégalique associée à l’X s’associe à différentes affections telles que myopathie de Duchenne de Boulogne, retard mental, déficit en glycérol-kinase, etc.

+ Aplasie surrénalienne congénitale et anomalies du gène SF-1 :

SF-1 est un autre facteur de transcription membre de la famille des récepteurs nucléaires, qui régule l’expression de multiples gènes impliqués dans la reproduction, la stéroïdogenèse et la différenciation sexuelle masculine.

Deux cas d’atteinte de SF-1 ont été à ce jour identifiés chez l’homme.

Le tableau associe un pseudohermaphrodisme masculin, avec phénotype féminin au niveau des organes génitaux externes et insuffisance surrénalienne liée à une aplasie du cortex surrénalien.

* Adrénoleucodystrophie (ALD) et adrénomyéloneuropathie (AMN) :

C’est la plus fréquente des maladies peroxisomales (1 sur 20 000 garçons). Sa transmission est récessive liée à l’X.

L’anomalie biochimique caractéristique de la maladie est une accumulation d’acides gras à très longues chaînes (AGTLC) dans le cerveau, la moelle épinière, les surrénales, les testicules, le plasma et les fibroblastes.

L’accumulation des AGTLC résulte d’une anomalie dans leur b-oxydation peroxysomale.

Un gène potentiellement responsable de l’ALD se situe en Xq28 et code pour une protéine (ALDP) de la membrane du peroxysome appartenant à la superfamille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette).

Des mutations du gène résultant en une anomalie fonctionnelle du domaine de liaison de l’ATP de la protéine ALDP ont été retrouvées dans l’ALD.

Le rôle physiopathologique du métabolisme imparfait des AGTLC dans la genèse de l’insuffisance surrénalienne reste obscur.

Celui-ci aboutit à l’accumulation d’esters de cholestérol et de gangliosides dans les neurones et les cellules corticosurrénaliennes.

Ces composants seraient responsables de modifications de la viscosité de la membrane des cellules surrénaliennes inhibant in vitro leur réponse à l’ACTH.

L’accumulation des AGTLC est détectable dans le plasma, et permet le diagnostic de l’affection chez les hommes atteints et également les femmes conductrices dans 95 % des cas.

Un diagnostic prénatal est possible par mesure de la concentration des AGTLC sur des cellules amniotiques ou des cellules trophoblastiques cultivées.

Cliniquement, l’affection se présente essentiellement sous deux phénotypes, l’ALD et l’AMN, débutant respectivement dans l’enfance et dans l’adolescence ou chez l’adulte jeune.

L’atteinte se caractérise par une démyélinisation du système nerveux central responsable de divers déficits neurologiques, et par une insuffisance surrénalienne périphérique.

Dans l’ALD, l’atteinte neurologique débute en général entre 5 et 12 ans par des troubles cognitifs qui peuvent passer initialement inaperçus.

L’évolution est progressivement caractérisée par l’apparition de signes neurologiques : syndrome pyramidal, hémiplégie spastique, syndrome cérébelleux puis dégradation majeure des fonctions cognitives avec démence, cécité, quadriplégie et état grabataire qui conduit au décès.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montre des plaques de démyélinisation caractéristiques du système nerveux central et de la moelle épinière.

L’atteinte neurologique ne débute parfois qu’à l’âge adulte, on parle alors d’adrénomyéloneuropathie (AMN).

La maladie prend alors volontiers l’allure d’une paraparésie spastique pouvant épargner à plus ou moins longue échéance les fonctions centrales.

Malgré son caractère lié à l’X, environ 60 % des femmes conductrices présentent après l’âge de 40 ans des signes de myélopathie.

Une insuffisance surrénalienne est présente chez 90 % des enfants et 70 % des adultes ayant une atteinte neurologique.

Elle concerne majoritairement la sécrétion de cortisol, et la fonction minéralocorticoïde n’est touchée que dans un tiers des cas environ.

Il a été longtemps suggéré que les symptômes neurologiques précèdent toujours l’atteinte surrénalienne dans l’ALD.

Néanmoins, des études récentes font apparaître qu’environ 60 % des garçons ayant une insuffisance surrénalienne dite idiopathique sont affectés d’une ALD/AMN.

L’insuffisance surrénale peut même être la seule manifestation de la maladie dans 6 à 8% des cas.

Si un examen neurologique attentif doit être réalisé chez tout patient masculin porteur d’insuffisance surrénalienne, le dosage des AGTLC circulants doit donc être systématique dès lors qu’aucune étiologie classique n’est mise en évidence.

À l’inverse, l’atteinte surrénalienne doit aussi être systématiquement recherchée en cas d’ALD/AMN.

Citons l’atteinte de la stéroïdogenèse testiculaire, de traduction essentiellement biologique avec une diminution du rapport testostérone sur LH, qui est constatée chez environ la moitié des adultes atteints présentant une ALD.

* Syndromes de résistance à l’ACTH :

L’identification du syndrome de déficit familial isolé en glucocorticoïdes (ou FGD pour familial glucocorticoid deficiency) remonte à l’année 1959.

Actuellement, on dénombre une centaine de cas.

Le FGD reste donc une maladie rare, de transmission autosomique récessive.

Des anomalies moléculaires portant sur le gène du récepteur de l’ACTH ont été mises en évidence dans certains cas de FGD (FGD de type 1).

Aucune anomalie moléculaire n’est mise en évidence dans le FGD de type 2 dont la pathogénie demeure obscure.

Le récepteur à l’ACTH encore appelé récepteur aux mélanocortines de type 2 (MC2R) a été cloné chez l’homme en 1992.

Il s’agit d’un récepteur à sept domaines transmembranaires couplé aux protéines G appartenant à la famille des récepteurs à la mélanocortine dont il existe quatre sous-types.

Le gène codant pour le récepteur à l’ACTH a été localisé sur le chromosome 18 en 18p11.2.

Vingt-deux mutations inactivatrices distinctes ont actuellement été mises en évidence sur ce gène dans la FGD, de type faux-sens ou non-sens, homozygote ou hétérozygote composite affectant de manière variable la structure et/ou la fonction du récepteur.

Sur le plan clinique, la FGD peut être isolée ou s’intégrer dans un contexte syndromique appelé syndrome d’Allgrove ou des 3A.

Le diagnostic de FGD isolée est le plus souvent porté en période néonatale ou durant les 3 premières années de la vie, devant des épisodes d’hypoglycémies parfois très sévères pouvant aller jusqu’au coma.

Seule la fonction glucocorticoïde est atteinte, et il n’y a pas de syndrome de perte de sel.

Le tableau biologique est celui d’une insuffisance surrénalienne primitive avec une cortisolémie effondrée, ne répondant pas à l’administration de Synacthène et contrastant avec une ACTH singulièrement augmentée.

L’aldostéronémie et la rénine plasmatique basales sont normales, répondent normalement aux stimuli du système rénine-angiotensine (restriction sodée, orthostatisme, diurétiques), mais l’aldostérone plasmatique n’est pas modifiée par l’administration de Synacthène.

Sur le plan morphologique, l’analyse nécropsique a révélé un aspect compatible avec un défaut d’action de l’ACTH, à savoir une atteinte atrophique élective des zones réticulées et fasciculées des glandes surrénales contrastant avec une préservation relative de la zone glomérulée responsable de la synthèse des minéralocorticoïdes.

On regroupe dans le deuxième sous-type de FGD isolée (FGD 2) les 60 % de cas présentant le même phénotype, mais pour lequel aucune mutation de MC2R n’a pu être mise en évidence.

Les patients atteints de FGD 2 se caractérisent de plus par une grande taille associée à une avance de la maturation osseuse, dont les causes restent inconnues.

Le syndrome des 3A (alacrimie, achalasie du cardia, Addison) est une entité rare, de transmission autosomique récessive, décrite pour la première fois en 1978 par Allgrove.

Dans certaines familles atteintes du syndrome, il a pu être mis en évidence des mutations sur le gène AAAS situé en 12q13 et codant pour la protéine dénommée ALADIN (pour alacrima-achalasia-adrenal insufficiencyneurological disorder), mais l’origine du syndrome et le mécanisme de la résistance à l’ACTH restent inexpliqués.

Sur le plan surrénalien, le syndrome des 3A se caractérise par une atteinte de la fonction glucocorticoïde, de révélation souvent plus tardive que dans les deux syndromes précédemment décrits, et souvent associée à une atteinte de la fonction minéralocorticoïde.

Le syndrome associe également une alacrymie de révélation très précoce, mise en évidence par le test de Shirmer, et une achalasie du cardia, responsable de dysphagie et de révélation parfois tardive.

Le caractère systémique de cette forme de résistance à l’ACTH est illustré par la présence chez les patients d’une atteinte neurologique de présentation variable, et correspondant à un dysfonctionnement du système nerveux central, périphérique et autonome, et de troubles cutanéomuqueux (hyperkératose palmoplantaire).

Pour certains, les troubles neurovégétatifs doivent être individualisés, conduisant alors à parler de syndrome 4A.

* Atteinte mitochondriale :

Quatre cas d’insuffisance surrénalienne survenant dans le cadre d’un syndrome de Kearns-Sayre ont été récemment décrits.

Ce syndrome est une maladie mitochondriale caractérisée par de larges délétions de l’acide désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial.

En plus de l’atteinte multiviscérale, plusieurs atteintes endocriniennes ont été rapportées (hypogonadisme, hypoparathyroïdie, diabète).

2- 1Formes acquises :

* Causes auto-immunes :

L’atteinte auto-immune est la cause la plus fréquente des insuffisances surrénaliennes primitives acquises, et représente environ 70 % des cas observés dans les pays industrialisés.

Sur le plan histopathologique, cette atteinte est caractérisée par une infiltration lymphocytaire, une fibrose, une raréfaction des cellules corticosurrénaliennes et une médullosurrénale intacte.

Sur le plan physiopathologique, l’insuffisance surrénalienne auto-immune met en jeu des phénomènes d’immunité humorale, objectivés par la présence, dans le sérum des patients atteints, d’anticorps circulants.

Ces anticorps sont essentiellement dirigés contre trois enzymes de la stéroïdogenèse associées au cytochrome P450 (CYP) qui sont surtout la 21-hydroxylase (CYP21A) et, à un moindre degré, l’enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol (CYP450SSC) et la 17-hydroxylase (CYP17A).

Si le rôle pathogène de ces anticorps est incertain, ils constituent un outil important du diagnostic étiologique de l’insuffisance surrénalienne.

L’immunité cellulaire est également impliquée dans le développement de l’insuffisance surrénalienne auto-immune, comme en témoigne l’infiltration lymphocytaire des glandes surrénales des patients.

Il existe une association entre certains allèles du système human leucocyte antigen (HLA), en particulier HLA B-8 et à un moindre degré DW3, et l’atteinte surrénalienne auto-immune.

La prévalence de l’allèle HLA B-8 est particulièrement importante en cas d’atteinte surrénalienne associée à un diabète de type 1, une maladie de Basedow, une myasthénie et/ou une thyroïdite d’Hashimoto.

L’insuffisance surrénalienne auto-immune peut être isolée ou, dans environ 50 % des cas, être associée à d’autres pathologies endocriniennes auto-immunes dans le cadre des polyendocrinopathies auto-immunes (PEA) de type I ou de type 2, et/ou d’autres atteintes auto-immunes non endocriniennes.

Les PEA de type 2 sont plus fréquentes que les PEA de type 1.

Dans tous les cas, les PEA intéressent plus volontiers les femmes que les hommes.

Notons que la prévalence de l’insuffisance surrénalienne parmi les patients atteints isolément de diabète de type 1 ou de thyroïdite d’Hashimoto est très faible, inférieure à 1 %.

Il n’est donc pas justifié, en cas d’atteinte endocrinienne auto-immune isolée, de pratiquer un dépistage systématique sérologique de la PEA de type 2.

L’insuffisance surrénale isolée est plus fréquente chez l’homme avant l’âge de 20 ans et plus fréquente chez la femme après l’âge de 30 ans.

Elle est caractérisée par une production préférentielle d’anticorps anti-CYP21A.

Ces anticorps précèdent en général de plusieurs années le début de la maladie.

Leur présence est très spécifique de la maladie (prévalence entre 0,2 et 13,5 % chez des sujets ayant une ou plusieurs maladies auto-immunes en dehors de l’insuffisance surrénale, et de 0,3 à 5 % dans la population générale).

Ils ne sont toutefois pas rémanents, et leur sensibilité diagnostique n’est pas parfaite puisqu’ils peuvent manquer dans 25 à 30 % des cas.

La PEA de type I ou APECED pour polyendocrinopathy-candidosisectodermal- dysplasia est une pathologie rare, transmise sur le mode autosomique récessif.

Sur le plan clinique, elle se définit par la présence d’au moins deux des trois atteintes principales (hypoparathyroïdie, insuffisance surrénalienne et candidose chronique cutanéomuqueuse).

Plusieurs autres endocrinopathies peuvent s’associer à ces trois atteintes principales.

L’hypoparathyroïdie est souvent la première atteinte à apparaître, en général avant l’âge de 10 ans, et la candidose cutanéomuqueuse est l’atteinte la plus fréquente.

Celle-ci est récurrente, extensive et souvent résistante aux traitements usuels.

L’insuffisance surrénalienne apparaît plus tardivement, vers l’âge de 12 ou 13 ans en général.

Chez l’enfant atteint d’hypoparathyroïdie auto-immune, la valeur prédictive des anticorps antisurrénaliens vis-à-vis de la survenue de l’insuffisance surrénalienne est de l’ordre de 90 % à 4 ans, et pratiquement 100 % à 10 ans.

L’atteinte digestive associée peut être cause de malabsorption d’allure capricieuse, pouvant perturber l’efficacité de la thérapeutique vitaminocalcique et de l’opothérapie substitutive surrénalienne.

Une ovarite auto-immune est associée dans environ 60 % des cas.

Dans ce syndrome, le diabète de type 1 et l’atteinte thyroïdienne sont très rares.

Le gène responsable de la PEA de type I, appelé AIRE pour auto-immune regulator, a été isolé situé sur le chromosome 21q22.3 et cloné en 1997.

L’acide ribonucléique messager (ARNm) de AIRE et la protéine codée par ce gène sont exprimés dans différents tissus qui jouent un rôle dans la maturation du système immunitaire et la tolérance (thymus, rate, ganglions lymphatiques).

Ses rôles physiologique et physiopathologique demeure cependant restent mal connus.

Différentes mutations du gène AIRE ont été retrouvées, sans corrélation évidente entre le type d’anomalie génotypique et le phénotype clinique.

La présence d’anticorps dirigés contre les enzymes de la stéroïdogenèse a une très forte valeur prédictive positive (plus de 90 %) vis-à-vis de la survenue de l’insuffisance surrénalienne chez les enfants atteints du syndrome APECED.

La PEA de type II est plus fréquente.

La maladie débute à l’âge adulte et atteint préférentiellement les femmes.

Elle peut être sporadique ou familiale, avec une transmission autosomique récessive à pénétrance variable.

Elle est fréquemment associée à certains allèles du complexe majeur d’histocompatibilité (HLA-B8 et HLA-DR3 en particulier).

L’insuffisance surrénalienne est toujours présente et révélatrice de la maladie dans environ 50 % des cas.

Elle s’associe à différentes atteintes auto-immunes, endocriniennes ou non, et en particulier fréquemment à une thyroïdite auto-immune et à un diabète de type 1.

L’hypoparathyroïdie ne fait pas partie de ce syndrome.

Les autoanticorps anti-CYP21A sont très fréquemment présents, alors que les anticorps anti-CYP450SSC et anti-CYP17A sont plus caractéristiques des formes associant une atteinte gonadique.

La valeur prédictive positive de survenue de l’insuffisance surrénalienne chez les patients adultes présentant au moins deux atteintes endocriniennes auto-immunes est beaucoup plus faible que dans la PEA de type 1, mais doit conduire à une surveillance clinique et biologique régulière, en particulier par le test au Synacthène immédiat.

* Causes infectieuses :

+ Tuberculose :

L’origine infectieuse a longtemps été dominée par l’atteinte tuberculeuse, mais sa prévalence au sein des causes d’insuffisance surrénalienne est actuellement en net recul (environ 20 %).

Elle résulte de la dissémination hématogène d’une atteinte tuberculeuse extrasurrénalienne.

Au moment du diagnostic d’insuffisance surrénalienne, celle-ci peut être patente ou latente. Il convient donc de la rechercher systématiquement.

Sur le plan anatomopathologique, la destruction caséeuse des surrénales évolue progressivement et intéresse généralement également la médullaire.

Sur le plan morphologique, on constate initialement une hypertrophie modérée des glandes surrénales liée à l’infiltration inflammatoire du cortex.

Celle-ci régresse spontanément au bout d’environ 2 ans d’évolution, et peut se transformer en atrophie des surrénales.

Dans 50 % des cas, les glandes surrénales sont le siège de calcifications visibles à l’imagerie.

Un traitement antituberculeux mis en route précocement au stade hypertrophique, autorise parfois la récupération de la fonction surrénalienne.

Virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

L’incidence de l’insuffisance surrénalienne survenant au cours de l’infection par le VIH est estimée entre 5 et 8 %. L’insuffisance surrénalienne de « réserve » traduite par des valeurs basales de cortisolémie normales mais une réponse insuffisante lors de la stimulation par le Synacthène immédiat serait plus fréquente.

La nature de l’insuffisance surrénalienne n’est pas univoque.

L’immunodéficience due au VIH peut en effet être responsable d’infections par des agents opportunistes (fungiques, parasitaires ou viraux) avec atteinte du cortex surrénalien.

La localisation surrénalienne représente l’atteinte extrapulmonaire la plus fréquente dans les affections dues au cytomégalovirus.

L’infection par le VIH peut entraîner une thrombocytopénie favorisant la survenue d’hémorragie surrénalienne.

Les drogues antirétrovirales ou utilisées pour le traitement des affections opportunistes, telles que le kétoconazole, peuvent aussi entraîner une inhibition de la stéroïdogenèse surrénalienne.

Citons également les métastases surrénaliennes bilatérales et la localisation surrénalienne d’un sarcome de Kaposi.

Enfin, l’atteinte corticosurrénalienne par le VIH peut entraîner une insuffisance surrénalienne.

Il convient également de mentionner, à côté de l’insuffisance surrénalienne, la fréquence des modifications biologiques intéressant la fonction surrénalienne au cours de l’infection par le VIH.

Une élévation des concentrations circulantes de cortisol et d’ACTH est fréquemment rencontrée, et attribuée à une activation de l’axe corticotrope par les médiateurs de l’inflammation (cytokines).

Parfois, ce tableau biologique « d’hypercorticisme » tranche avec des manifestations cliniques potentiellement attribuables à une insuffisance surrénalienne, et une résistance périphérique au cortisol (par diminution de l’affinité des récepteurs) a été évoquée.

+ Causes infectieuses rares :

Des causes infectieuses rares et retrouvées essentiellement dans certaines zones endémiques peuvent être responsables d’insuffisance surrénalienne : histoplasmose, paracoccidioïdomycose, cryptococcose et blastomycose.

La syphilis a également rarement été reconnue comme cause d’insuffisance surrénalienne périphérique.

* Causes vasculaires :

L’insuffisance surrénalienne peut résulter d’un infarcissement massif et bilatéral des surrénales survenant dans le cadre d’une hémorragie bilatérale des surrénales ou d’une thrombose bilatérale des veines surrénaliennes.

Les hémorragies des surrénales surviennent essentiellement au cours des stress sévères, des traumatismes, des maladies thromboemboliques et des traitements par anticoagulants (héparine).

La période postopératoire représente donc une circonstance privilégiée de survenue des hémorragies surrénaliennes bilatérales.

L’anticoagulation est présente dans environ un tiers des causes des hémorragies surrénaliennes.

Une anticoagulation excessive n’est pourtant retrouvée que dans moins de 50 % des cas, et le stress semble jouer un rôle prépondérant dans la survenue de tels accidents.

Des hémorragies surrénaliennes ont également été rapportées dans le cadre d’un syndrome des anticorps antiphospholipides.

Enfin, et plus particulièrement chez l’enfant, l’hémorragie des surrénales peut survenir dans un contexte septique sévère lors d’atteinte des méningococcies (syndrome de Waterhouse-Friderichsen) ou septicémie à Pseudomonas aeruginosa.

Les douleurs de l’abdomen, des flancs et/ou des bases thoraciques, associées à des troubles digestifs (vomissements) et une défense abdominale, dominent le tableau clinique.

Elles s’associent à une hypotension avec choc, à une fièvre, et parfois à des troubles de la conscience.

L’évolution peut être rapidement fatale en l’absence de traitement supplétif.

L’imagerie des glandes surrénales (tomodensitométrie ou IRM) retrouve des aspects caractéristiques.

* Causes iatrogènes :

Quelques médicaments peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne par inhibition des enzymes de la stéroïdogenèse (aminoglutéthimide, étomidate, kétoconazole, Métopirone, suramine).

Dans la plupart des cas et aux doses habituellement utilisées, l’insuffisance sécrétoire provoquée par les inhibiteurs de la stéroïdogenèse est compensée par une hypersécrétion compensatoire d’ACTH et ne provoque donc pas d’insuffisance surrénalienne.

Une véritable insuffisance surrénalienne peut toutefois survenir chez les patients ayant au préalable une insuffisance corticotrope de réserve (pathologies hypophysaires, antécédent de corticothérapie prolongée).

L’effet inhibiteur de la stéroïdogenèse de ces drogues est souvent utilisé (à doses fortes) à titre palliatif dans le traitement du syndrome de Cushing.

Celui-ci expose également alors à l’insuffisance surrénalienne, en cas de surdosage et/ou d’affection intercurrente.

L’op’-DDD est doté d’une activité cytotoxique et peut provoquer une insuffisance surrénalienne définitive.

Barbituriques, phénytoïnes, rifampicine interfèrent avec le métabolisme du cortisol et de l’hydrocortisone par un mécanisme d’induction enzymatique en stimulant leur catabolisme.

Ces drogues peuvent être à l’origine d’une décompensation de l’insuffisance surrénalienne chez les patients traités si aucune adaptation de l’opothérapie substitutive n’est effectuée.

On sera donc particulièrement vigilant lorsqu’un traitement antituberculeux est entrepris chez l’Addisonien.

Évidemment, l’insuffisance surrénalienne est la règle après surrénalectomie bilatérale.

* Métastases surrénaliennes :

L’infiltration métastatique des glandes surrénales est fréquente.

Les séries autopsiques retrouvent une atteinte surrénalienne dans 40 à 60 % des cas chez les patients atteints de néoplasies des bronches ou du sein métastatiques, dans 30 % des cas des mélanomes et dans environ 15 % des cas dans les atteintes coliques ou gastriques.

Cependant, seulement un tiers à un cinquième des patients ayant des métastases surrénaliennes bilatérales vont développer une insuffisance surrénalienne.

Ceci tient vraisemblablement au fait qu’il est nécessaire qu’environ 90 % du cortex surrénalien soient détruits pour qu’une insuffisance sécrétoire apparaisse.

* Maladie de système :

Le syndrome de POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammapathy, skin change) est une affection systémique rare de pathogénie inconnue.

Parmi les atteintes endocriniennes, le diabète, l’hypothyroïdie ou encore l’insuffisance gonadique ou gonadotrope sont les plus fréquemment rapportés, mais l’insuffisance surrénalienne primitive a également été décrite comme faisant partie du syndrome.

B - INSUFFISANCE SURRÉNALIENNE SECONDAIRE :

L’insuffisance surrénalienne peut être secondaire, c’est-à-dire en rapport avec une atteinte hypothalamique ou hypophysaire.

1- Anomalies de la morphogenèse et facteurs de transcription :

Le développement embryonnaire de l’antéhypophyse nécessite l’intervention de facteurs de transcription (protéines nucléaires, appartenant à la famille des protéines à domaines homéo de liaison avec l’ADN), tels que Rpx, Ptx 1, Lhx 3, Lhx 4, Prop-1, Pit-1, qui agissent selon un ordre spatiotemporel précis afin de permettre la différenciation des cinq types cellulaires hypophysaires.

L’invalidation des gènes de certains de ces facteurs de transcription dans des modèles murins a permis de mieux comprendre leur rôle dans l’embryogenèse.

La recherche d’anomalies de ces gènes en pathologie humaine a permis d’identifier de nouvelles étiologies d’insuffisance corticotrope.

* Déficits hypophysaires combinés :

Il existe actuellement dans l’espèce humaine des phénotypes qui correspondent à des mutations de certains gènes codant pour ces facteurs de transcriptions.

La dysplasie septo-optique se caractérise par une hypoplasie des nerfs optiques, des anomalies de la ligne médiane, des anomalies de l’antéhypophyse et une ectopie de la posthypophyse.

Plusieurs déficits antéhypophysaires peuvent être présents, et notamment une insuffisance corticotrope.

Il a pu être mis en évidence une mutation homozygote du gène Hesx 1, codant pour le facteur de transcription Rpx, dans une forme familiale de dysplasie septo-optique. Prop 1 (prophet of Pit 1) est un facteur de transcription dont l’expression est restreinte à l’hypophyse au stade embryonnaire et au stade adulte.

Chez l’homme, des mutations du gène de Prop 1 ont été décrites.

La transmission est autosomique récessive, et l’atteinte antéhypophysaire associe une insuffisance gonadotrope complète, une insuffisance somatotrope, lactotrope et thyréotrope partielle.

Dans environ un tiers des cas, il existe également une insuffisance corticotrope.

Cette insuffisance corticotrope, inconstante et parfois partielle, reste mal comprise et paradoxale, en regard du rôle de Prop 1 qui, chez la souris, ne semble pas participer à la différenciation du secteur corticotrope antéhypophysaire.

* Déficit corticotrope isolé :

Très récemment, un facteur de transcription responsable de l’ontogenèse des cellules corticotropes a été identifié et nommé Tpit.

Tpit est impliqué dans l’expression de la POMC des cellules hypophysaires, et il a été montré que la surexpression de Tpit chez des souris transgéniques entraînait l’expression du gène de la POMC dans des cellules hypophysaires indifférenciées.

Dans l’espèce humaine, deux mutations (une mutation homozygote correspondant à un codon stop et une mutation hétérozygote) de Tpit ont été retrouvées chez deux patients non apparentés et atteints d’une insuffisance corticotrope isolée.

2- Anomalies moléculaires :

En dehors des anomalies génétiques concernant les facteurs de transcription impliqués dans l’embryogenèse hypophysaire, il existe d’autres causes génétiques d’insuffisance corticotrope.

Le syndrome de déficit en POMC est secondaire à une mutation du gène codant pour cette protéine.

Celui-ci n’a été décrit que chez quelques patients, et se caractérise sur le plan phénotypique par une obésité à début précoce, une coloration rousse des cheveux et une insuffisance corticotrope sévère néonatale.

Dans ce syndrome, l’obésité est secondaire à l’absence de production par les neurones hypothalamiques de a-MSH, normalement issue du clivage enzymatique de la POMC (l’a-MSH hypothalamique se lie aux récepteurs de la mélanocortine de type 4 et entraîne une réduction de la prise alimentaire et une augmentation de la dépense énergétique).

La coloration rousse des cheveux est due à l’absence d’activation par les peptides dérivés de la POMC (a-MSH et ACTH) du récepteur MC1-R au niveau des mélanocytes des cheveux.

D’exceptionnelles mutations du gène codant pour la proconvertase de type 1 (PC1, enzyme responsable du clivage de la POMC) ont été identifiées comme responsables d’une insuffisance corticotrope.

En dehors de la POMC, les proconvertases de types 1 et 2 sont nécessaires au clivage d’autres prohormones, dont la pro-insuline et le proglucagon.

Sur le plan phénotypique, ce déficit se traduit par l’association de l’insuffisance corticotrope à une obésité sévère à début précoce, et des anomalies de l’homéostasie glucidique avec un diabète sucré du fait de l’absence d’insuline, mais aussi des hypoglycémies prandiales tardives du fait de l’accumulation de proinsuline qui conserve une faible activité hypoglycémiante.

3- Atteintes organiques hypothalamiques ou hypophysaires :

Les tumeurs de la région hypothalamohypophysaire de toute nature peuvent entraîner une insuffisance corticotrope, survenant fréquemment dans un contexte de panhypopituitarisme.

Le craniopharyngiome est la tumeur la plus fréquemment associée à une atteinte corticotrope.

En dehors des tumeurs, l’atteinte hypothalamohypophysaire peut être secondaire à un processus infiltratif (sarcoïdose, histiocytose, hypophysite lymphocytaire), ou encore à un infarcissement hémorragique en particulier dans le post-partum (syndrome de Sheehan).

Il persiste des cas acquis d’insuffisance corticotrope isolée d’étiologie inconnue.

Des processus auto-immuns semblent impliqués du fait de l’association fréquente avec d’autres endocrinopathies autoimmunes ou de la présence d’autoanticorps (antihypophyse ou anticellule corticotrope) qui ont été décrits chez certains patients.

L’insuffisance corticotrope peut être iatrogène, survenant dans les suites d’une chirurgie ou d’une irradiation hypophysaire ou hypothalamique.

Du fait de la sidération de l’axe corticotrope secondaire à l’hypersécrétion chronique de cortisol par la tumeur, une insuffisance corticotrope survient très fréquemment dans les suites du traitement chirurgical d’une tumeur sécrétant de l’ACTH (hypophysaire ou extrahypophysaire).

L’insuffisance corticotrope est cependant dans ce contexte attendue, et considérée comme un facteur pronostique de guérison.

Il faut également citer l’insuffisance corticotrope qui survient après exérèse d’un adénome cortisolique unilatéral, et qui doit être prévenue.

Il faut également être très méfiant lors de l’exérèse d’une tumeur surrénalienne de découverte fortuite (« incidentalome »), apparemment non secrétante mais qui peut néanmoins sécréter à bas bruit du cortisol et entraîner une freination de l’axe corticotrope persistante après surrénalectomie.

À ce titre, l’exploration biologique de la fonction corticosurrénalienne est obligatoire devant tout « incidentalome » surrénalien.

4- Corticothérapie prolongée :

Les glucocorticoïdes de synthèse, quel que soit leur mode d’administration, peuvent, par un effet de rétrocontrôle négatif sur le système hypothalamohypophysaire, entraîner une insuffisance surrénalienne par diminution de la synthèse et de la sécrétion d’ACTH et de CRH.

Seule la fonction glucocorticoïde est atteinte, la fonction minéralocorticoïde étant respectée.

Une grande variabilité individuelle existe dans la sensibilité aux glucocorticoïdes, ce qui rend difficile l’appréciation au niveau individuel du risque d’insuffisance corticotrope et de sa durée.

Néanmoins, plusieurs paramètres influençant le développement d’une insuffisance corticotrope après corticothérapie peuvent être individualisés :

– le type de corticoïdes : l’importance et la durée du freinage de l’axe corticotrope varient parallèlement à la demi-vie plasmatique du corticoïde ;

– la durée du traitement : une corticothérapie prolongée est associée à un plus grand risque de freinage, avec un temps de récupération plus long.

Une corticothérapie brève de quelques jours peut néanmoins entraîner une hyporéactivité surrénalienne à un stress aigu pendant 1 à 2 semaines ;

– la dose : une insuffisance corticotrope peut survenir après une corticothérapie supérieure à 20 mg d’équivalent prednisone pendant au moins 3 semaines ;

– l’horaire d’administration : le freinage de l’axe corticotrope est maximal quand les corticoïdes à demi-vie courte sont administrés le soir, à l’heure où la cortisolémie physiologique est la plus basse.

On préférera donc les corticothérapies utilisant des corticoïdes à demivie brève (type prednisone ou prednisolone), prescrites en une prise le matin ou mieux à jours alternés ;

– la voie d’administration : les corticothérapies dites « locales », en particulier les injection intra-articulaires, les applications cutanées, mais aussi les corticoïdes inhalés à partir de certaines doses, peuvent avoir un effet inhibiteur de l’axe corticotrope.

C - CAS PARTICULIER DU DÉFICIT ISOLÉ EN MINÉRALOCORTICOÏDES OU HYPOALDOSTÉRONISME :

L’hypoaldostéronisme doit être évoqué devant toute hyperkaliémie persistante, en l’absence de cause évidente telle que l’insuffisance rénale, la prise de potassium ou le traitement par diurétiques épargneurs de potassium.

L’hypoaldostéronisme isolé peut être secondaire à une déficience du système rénine-angiotensine, ou primitif.

1- Hypoaldostéronisme hyporéninémique ou secondaire :

Le tableau biologique classique correspond à un patient qui présente une hyperkaliémie chronique inexpliquée et asymptomatique, associée à une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine > 15 mL/min).

Il existe également une acidose métabolique hyperchlorémique modérée, dénommée acidose rénale tubulaire, de type 4 et secondaire à une diminution de l’excrétion urinaire de l’ammonium.

Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence de concentrations plasmatiques et urinaires d’aldostérone basses associées à une activité rénine plasmatique basse.

Ces dosages seront au mieux réalisés après administration d’un diurétique de l’anse ou après la mise en orthostatisme du patient pendant au moins 3 heures, c’est-à-dire dans les conditions où une augmentation de la rénine et de l’aldostérone est attendue.

L’hypoaldostéronisme hyporéninémique survient fréquemment chez les patients affectés d’une néphropathie diabétique ou d’une néphrite interstitielle chronique.

D’autres pathologies, comme le lupus érythémateux aigu disséminé, le myélome multiple, le POEMS ou encore l’infection rétrovirale par le VIH, peuvent être associées à un hypoaldostéronisme hyporéninémique.

Un hypoaldostéronisme hyporéninémique transitoire peut survenir au cours de traitements par anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, ciclosporine.

2- Hypoaldostéronisme primaire :

Il peut être congénital ou acquis.

* Formes congénitales :

L’hypoaldostéronisme congénital est une pathologie rare transmise sur un mode autosomique récessif.

Sur le plan clinique, les enfants atteints présentent un syndrome de perte de sel sévère, associé à un retard marqué de croissance staturopondérale et des épisodes récurrents de déshydratation.

L’anomalie enzymatique responsable de la maladie se situe au niveau de la voie de synthèse de l’aldostérone, et concerne l’aldostérone synthase.

Cette enzyme a deux activités différentes qui correspondent à deux formes biologiques de la maladie :

– COM de type I (activité 18-hydroxylase) : l’aldostérone est indétectable et la 18-hydroxycorticostérone basse ;

– COM de type II (activité 18-déshydrogénase) : il persiste une certaine activité enzymatique avec aldostérone dosable, augmentation franche de la 18-hydroxycorticostérone et activité rénine plasmatique élevée.

* Formes acquises :

L’héparine peut entraîner un hypoaldostéronisme primaire isolé, par l’intermédiaire d’un effet toxique direct au niveau de la zone glomérulée de la corticosurrénale (réduction du nombre et de l’affinité des récepteurs surrénaliens à l’angiotensine II).

Du fait de la mise en jeu de phénomènes compensatoires (augmentation de l’activité rénine plasmatique), l’hyperkaliémie ne survient que dans un faible pourcentage de cas.

Un hypoaldostéronisme primaire acquis peut aussi survenir dans un contexte d’affections sévères, mais le mécanisme physiopathologique sous-jacent reste mal compris.

De même, des atteintes isolées de la fonction minéralocorticoïde ont parfois été rapportées dans des cas de métastases surrénaliennes.

Traitements de l’insuffisance surrénalienne :

A - TRAITEMENTS ÉTIOLOGIQUES :

Les traitements à visée étiologique ont peu d’impact dans l’insuffisance surrénalienne.

Citons essentiellement le traitement antituberculeux qui, lorsqu’il est débuté précocement, permet dans un petit nombre de cas une restitution du potentiel sécrétoire corticosurrénalien.

Dans le cadre de l’adrénoleucodystrophie, différentes thérapeutiques ont été proposées afin de réduire le taux d’acides gras à très longue chaîne (huile de Lorenzo riche en glycéryl-troléate et glycéryl-triécurate, traitement par lovastatine, approches immunologiques), mais leur résultat a toujours été décevant.

Seule la greffe de moelle osseuse, pratiquée à un stade précoce de la maladie, a permis d’obtenir des résultats intéressants sur le plan neurologique.

B - TRAITEMENT SUPPLÉTIF :

Les modalités de la supplémentation hormonale diffèrent selon le contexte, chronique ou aigu, de l’insuffisance surrénalienne.

1- Phase aiguë :

L’insuffisance surrénalienne aiguë est une urgence vitale.

Le traitement doit donc être entrepris en urgence et au moindre doute.

Il ne se conçoit que dans un environnement spécialisé ou à tout le moins hospitalier.

La mise en place d’une ou deux voies d’abord veineuses de bon calibre, et la mise en place d’un monitoring de l’activité électrique cardiaque sont indispensables.

La réhydratation est une mesure essentielle à mettre en oeuvre.

On perfuse du glucosé à 5 % supplémenté en NaCI (9 g/L pour le premier litre).

L’adjonction de KCl est interdite initialement du fait de l’hyperkaliémie.

Généralement, 3 à 4 L de solutés sont apportés dans les 24 premières heures, le premier litre étant passé dans la première demi-heure.

La substitution en glucocorticoïdes par voie intraveineuse doit être immédiatement associée, sous forme d’hémisuccinate d’hydrocortisone et à raison de 100 mg toutes les 6-8 heures pendant les 24 premières heures.

Le second jour, les doses d’hydrocortisone administrées par voie parentérale sont réduites de moitié : 50 mg toutes les 6 à 8 heures, puis elles sont progressivement réduites, pour aboutir en environ 3 jours aux doses substitutives administrées par voie orale.

À la phase aiguë, l’intérêt réel de la substitution en minéralocorticoïdes est discuté.

Lorsque le patient est en collapsus, le problème n’est pas de retenir le sodium dans le secteur plasmatique (ce que font les minéralocorticoïdes), mais surtout d’en apporter des quantités suffisantes chez un patient sévèrement déplété, par l’intermédiaire des perfusions de sérum salé isotonique.

De plus, l’hydrocortisone aux doses administrées à la phase aiguë possède un effet minéralocorticoïde certain.

Certains préfèrent néanmoins administrer par voie intramusculaire de l’acétate de désoxycorticostérone (DOCA, Syncortylt) à la dose de 10 mg.

Une surveillance clinique étroite (pouls, tension artérielle, état d’hydratation, température, diurèse, conscience) et paraclinique (ionogramme sanguin et urinaire, glycémie) est impérative à la phase aiguë de la maladie.

2- Phase chronique :

* Substitution en glucocorticoïdes :

L’hydrocortisone est la drogue la plus couramment utilisée en Europe.

Elle est disponible sous forme de comprimés à 10 mg.

Du fait d’une demi-vie courte, de l’ordre de 2 heures, l’emploi de stéroïdes à demi-vie plus longue tels que prednisolone ou dexaméthasone a été préconisé, afin d’obtenir une stabilité de l’effet substitutif au cours de la journée.

Cependant, ces derniers n’ont pas d’effet minéralocorticoïde et, compte tenu des préparations pharmacologiques disponibles, les ajustements précis de doses sont difficiles.

De plus, les effets secondaires à type d’hypercorticisme iatrogène semblent plus fréquemment rapportés avec la dexaméthasone.

Les traitements substitutifs par dexaméthasone et prednisolone, qui ont encore la faveur des Américains du Nord, sont réservés en Europe à de rares cas où la suppression du fonctionnement surrénalien anormal est difficile à obtenir, comme dans les hyperplasies congénitales des surrénales.

Chez l’adulte, la production quotidienne de cortisol est estimée à 5,7 mg/m2/j, ce qui équivaut à une dose d’environ 10-12 mg d’hydrocortisone par m2 de surface corporelle et par jour.

Trois principaux écueils expliquent les incertitudes et divergences dans les schémas thérapeutiques proposés :

– le premier tient aux fluctuations circadiennes de la cortisolémie, qu’il est impossible de mimer fidèlement.

Le pic physiologique de sécrétion du cortisol survient en effet très précocement le matin, alors que la première prise d’hydrocortisone ne survient que beaucoup plus tard.

Ceci se traduit fréquemment par une asthénie matinale, des concentrations d’ACTH élevées et parfois la persistance de l’hyperpigmentation ;

– le second tient à l’absence de marqueur biologique fiable permettant de « monitorer » la substitution en hydrocortisone.

C’est donc sur des critères essentiellement cliniques que l’on adapte le traitement, mais leur manque de sensibilité et spécificité ne permet vraisemblablement qu’une adaptation grossière.

Une substitution insuffisante s’accompagne d’asthénie chronique, d’hypotension orthostatique, voire de tendance aux hypoglycémies nocturnes.

À l’inverse, une dose excessive d’hydrocortisone entraîne des symptômes Cushingoïdes tels que prise de poids, hypertension artérielle, érythrose faciale, etc.

Les limites du monitoring clinique sont illustrées par la mise en évidence d’une diminution de la densité minérale osseuse voire d’une ostéoporose, potentiellement attribuable au traitement substitutif chez l’Addisonien ;

– le troisième écueil tient à une grande variabilité du métabolisme de l’hydrocortisone d’un patient à l’autre.

Ceci implique donc un ajustement individuel.

Sur la base de protocoles empiriques et des résultats d’études de cohorte appréciant la cortisolémie à différentes périodes critiques de la journée (9 h, 12 h 30 et 17 h 30), la posologie moyenne à conseiller chez l’adulte est donc d’environ 20 à 25 mg/j.

La posologie est répartie en deux ou trois prises, avec une dose un peu plus importante le matin.

Ceci se traduit par exemple par 15 mg le matin au réveil puis 5 mg vers 15 h, ou par 10 mg le matin, 5 mg à midi et 5 mg vers 17 h 30. Répétons-le, l’adaptation du schéma doit être réalisée au cas par cas.

Dans tous les cas, la prise tardive d’hydrocortisone (au-delà de 19 h) est à proscrire, et l’absence d’hydrocortisone en fin de matinée/début d’après-midi est un facteur d’asthénie l’après-midi.

Il est important de tenir compte des traitements associés, et en particulier des inducteurs enzymatiques, barbituriques, anticonvulsivants et rifampicine, qui interfèrent avec le métabolisme hépatique de l’hydrocortisone et justifient une augmentation de la posologie quotidienne.

La substitution en hormones de croissance peut, vraisemblablement par l’intermédiaire d’une diminution des taux de protéine porteuse du cortisol (cortisol binding globuline, CBG), entraîner une diminution de la cortisolémie malgré des doses constantes d’hydrocortisone.

Le retentissement clinique de cette anomalie et ses implications pratiques demeurent inconnus.

En cas de déficit combiné thyroïdien et surrénalien profond, la substitution en hydrocortisone doit impérativement précéder la mise en place de l’opothérapie substitutive thyroïdienne.

Une situation particulière que nous ne détaillerons pas ici concerne la substitution chez l’enfant présentant une hyperplasie congénitale des surrénales par bloc en CYP21.

Dans ce cas, la substitution par hydrocortisone aux doses usuelles peut laisser persister une production androgénique surrénalienne pathologique, et à l’inverse le contrôle de cette sécrétion peut nécessiter des doses excessives d’hydrocortisone perturbant la croissance staturale.

Dans ces cas difficiles, l’utilisation de stéroïdes d’action prolongée (dexaméthasone) et d’autres approches ont été proposées (association hydrocortisone et antiandrogènes).

* Substitution en minéralocorticoïdes :

La supplémentation en minéralocorticoïdes est parfois nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance surrénalienne primaire.

La 9a-fludrocortisone (Florineft) est disponible sous forme de comprimés à 50 µg.

La dose nécessaire varie généralement de 1 à 3 comprimés/j.

Compte tenu de l’effet minéralocorticoïde de l’hydrocortisone, l’ajustement de la dose d’hydrocortisone doit précéder la mise en place de la substitution en fludrocortisone.

La tension artérielle et la fréquence cardiaque sont les éléments cliniques de surveillance d’un traitement par fludrocortisone.

Plusieurs auteurs, dont nous sommes, préconisent l’utilisation des concentrations de rénine plasmatique en position couchée pour adapter la substitution en minéralocorticoïdes.

Les besoins en minéralocorticoïdes sont souvent proportionnellement plus importants chez l’enfant, et une supplémentation orale en sel (0,5 à 1 g/10 kg/j) est souvent nécessaire.

Chez l’adulte ceci n’est pas nécessaire, et le régime doit être normosodé.

* Substitution en DHEA :

La synthèse de DHEA est assurée par la zone fasciculée de la corticosurrénale, et contrôlée par l’ACTH.

La question de la substitution en DHEA se pose donc tant pour la maladie d’Addison que pour l’insuffisance corticotrope.

La DHEA peut exercer ses effets par plusieurs mécanismes. De nombreux tissus peuvent utiliser la DHEA comme précurseur de la synthèse des androgènes et oestrogènes.

Les résultats obtenus chez des sujets jeunes hypopituitaires ou ayant une suppression de la fonction corticotrope lors d’une corticothérapie montrent que la dose de DHEA permettant de restaurer des concentrations physiologiques de SDHEA, delta-4-androstènedione et testostérone, est de l’ordre de 50 mg/j.

La DHEA agit également comme un neurostéroïde susceptible d’exercer une fonction modulatrice sur l’activité du système nerveux central.

Enfin, à certains égards, la DHEA possède une activité antiglucocorticoïde pouvant avoir un effet bénéfique potentiel au niveau de certains tissus (cerveau, os).

Deux études, méthodologiquement irréprochables, menées à court terme chez des femmes et des hommes présentant une insuffisance surrénalienne primitive ou secondaire, concluent à un bénéfice de la supplémentation par DHEA à la dose de 50 mg/j.

Dans ces études, une amélioration de l’humeur (réduction des scores d’anxiété et de dépression), du bien-être général, et une réduction de l’asthénie, sont observées dans les deux sexes. Insistons sur le fait que ces effets sont également observés chez l’homme, chez lequel le principal androgène circulant est la testostérone, ce qui plaide en faveur d’un effet direct de la supplémentation au niveau du système nerveux central. Une amélioration de la fonction sexuelle des femmes a également été notée dans l’une des deux études.

Dans les deux études, les effets secondaires se sont limités à des signes cutanés d’hyperandrogénie chez 30 à 50 % des femmes.

Si des études sur les bénéfices et risques à long terme de la DHEA chez l’insuffisant surrénalien sont encore nécessaires, une supplémentation à la dose de 50 mg/j est aujourd’hui légitime, avec une surveillance particulière du sein et de la prostate chez les patients âgés.

3- Mesures générales. Éducation et prévention de l’insuffisance surrénalienne aiguë :

La prise en charge thérapeutique de l’insuffisance surrénale comprend quelques mesures générales qui, si elles sont simples, n’en sont pas moins fondamentales.

Leur connaissance par le patient est capitale.

Celui-ci doit savoir que le traitement de l’insuffisance surrénalienne est un traitement à vie qui ne doit jamais être interrompu.

De fait, en cas d’impossibilité de prise (vomissements), il doit consulter immédiatement, pour que la substitution soit administrée par voie parentérale.

On doit lui apprendre la nécessité de suivre un régime normalement salé, et que l’utilisation de diurétiques ou de laxatifs doit être évitée ou toujours réalisée sous surveillance médicale.

De façon plus générale, l’automédication est fortement contre-indiquée.

Le port d’une carte mentionnant la pathologie et son traitement ainsi que le nom du médecin responsable est conseillé.

Dans des périodes de stress, en particulier lors de maladies intercurrentes ou d’interventions chirurgicales, la sécrétion de cortisol augmente chez les individus sains.

En cas d’insuffisance surrénalienne, primaire ou secondaire, la substitution doit reproduire ce phénomène.

La dose d’hydrocortisone et la durée de cette modification de posologie dépendent de la durée et de la sévérité de l’événement intercurrent.

Le patient doit donc connaître les circonstances pouvant décompenser l’insuffisance surrénalienne, les signes précoces d’insuffisance surrénale aiguë, et savoir doubler les doses d’hydrocortisone et de fludrocortisone en cas de grande chaleur, d’infection même banale (grippe), de traumatisme ou de stress physique.

La voie parentérale (intraveineuse ou intramusculaire) doit impérativement être utilisée si l’administration orale est impossible.

À ce titre, la mise à disposition d’une ampoule de corticoïdes injectables avec le matériel d’injection est recommandée en cas de voyage dans des pays sous-médicalisés.

En cas d’affection aiguë (infarctus myocardique, intervention chirurgicale, accouchement), la dose initiale de 100 mg d’hydrocortisone est administrée par voie intraveineuse, puis à la posologie de 50 mg toutes les 6 à 8 heures en intramusculaire.

Les doses sont ensuite diminuées de moitié chaque jour jusqu’au retour à la posologie habituelle et à la voie orale.

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