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Neurologie
Place des immunoglobulines intraveineuses et des échanges plasmatiques en neurologie
Cours de Neurologie
 

 

Introduction :

Depuis quelques années, le nombre de maladies neurologiques pour lesquelles un mécanisme dysimmunitaire a pu être identifié a augmenté.

Les thérapeutiques visant à réguler ou déprimer le système immunitaire constituent ainsi une des avancées de la neurologie moderne.

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Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et les plasmaphérèses ou échanges plasmatiques (EP) ont une place de plus en plus importante au sein de ces thérapeutiques.

Les points forts de ces deux traitements sont leur rapidité d’action et leur bonne tolérance, ce qui n’est pas le cas en général des immunosuppresseurs.

Cependant, les deux traitements sont coûteux et leurs effets temporaires.

Le pool d’immunoglobulines (Ig) est déplété par les EP et augmenté par les IgIV.

En dépit d’effets apparemment opposés, ces deux thérapeutiques sont souvent proposées au cours des mêmes maladies.

Elles ont une action importante sur l’immunité cellulaire mais leur utilisation repose surtout sur leurs effets théoriques contre des autoanticorps supposés participer au processus physiopathologique.

Néanmoins, le concept de maladie médiée par des autoanticorps n’est actuellement démontré que dans un nombre très faible de maladies neurologiques.

Les modes d’action des IgIV et des EP restent donc en grande partie inconnus, essentiellement du fait d’une connaissance très partielle des mécanismes dysimmunitaires.

Modes d’action, modalités d’utilisation et complications :

A - ÉCHANGES PLASMATIQUES :

1- Principes et mécanismes d’action :

Les EP consistent à séparer le plasma des cellules qui sont ensuite réinjectées au patient au sein d’une solution colloïde de remplacement (macromolécules de synthèse et/ou albumine).

Trois systèmes de séparation existent : la centrifugation discontinue (technique la plus ancienne), la centrifugation continue et la filtration à travers une membrane.

Un échange permet de remplacer 3 à 5 L de plasma et de réduire de 60 % environ les concentrations plasmatiques des protéines du complément, des facteurs de la coagulation et des Ig.

En général, trois à cinq séances sont pratiquées, ce qui peut réduire de 90 % ou plus la concentration en Ig.

La restauration du stock en protéines dépend de leur vitesse de resynthèse.

Le renouvellement des IgG est plus lent que celui des autres protéines plasmatiques et les taux sériques d’IgG peuvent ainsi rester abaissés pendant plusieurs semaines (5 semaines au maximum).

Les taux sériques de la plupart des protéines reviennent, en 48 heures, à 75 % ou plus de ce qu’ils étaient avant les EP.

Les EP sont donc relativement sélectifs des IgG, mais aussi à moindre degré des autres Ig et de l’albumine, si celle-ci n’est pas contenue dans le produit de remplacement.

L’effet thérapeutique résulte, au moins en partie, de l’élimination des Ig.

Les arguments avancés sont :

– la réduction du taux plasmatique d’autoanticorps ;

– la démonstration que l’adsorption sélective d’Ig sur une colonne de protéines A a un effet comparable à celui des EP ;

– l’existence d’arguments biologiques en faveur du rôle pathogène des autoanticorps.

Cependant, l’élimination d’autres protéines plasmatiques (interleukines-2 [IL2] et autres cytokines) pourrait contribuer à l’action thérapeutique des EP.

Il existe un risque théorique de rebond à l’arrêt des EP.

Ce risque repose sur les résultats de certains travaux expérimentaux qui ont montré une augmentation de synthèse des Ig en réaction aux EP.

Cet effet n’est pas ou peu observé en pratique, sauf peut-être au cours du syndrome de Guillain-Barré.

La résolution incomplète de la réaction auto-immune pourrait en fait expliquer ce phénomène.

2- Complications :

La complication majeure est la survenue d’une hypotension artérielle.

Les machines ayant un dispositif de centrifugation continue comportent un moindre risque de chute de la tension artérielle car le volume extracorporel est faible.

Les autres complications sont la conséquence de l’abord veineux central : hématome au point de ponction, abcès, septicémie, thrombose veineuse sur cathéter.

Il n’y a pas de risque de transmission de maladies virales si le produit de remplacement n’est pas l’albumine.

B - IMMUNOGLOBULINES INTRAVEINEUSES :

1- Principes et mécanismes d’action :

Les IgIV sont constituées d’IgG polyvalentes issues de donneurs de sang.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a défini des normes de qualité concernant les préparations d’IgIV.

Elles doivent être préparées à partir du sang d’au moins 1 000 donneurs (en pratique, entre 3 000 et 10 000), contenir au moins 90 % d’IgG et la plus petite quantité possible d’IgA, contenir toutes les sousclasses d’IgG en proportion similaire à celle du plasma, avoir des propriétés d’opsonisation et de fixation du complément, être le plus possible dépourvues de prékallicréine, de kinines, de plasmines et autres contaminants.

Actuellement, ces normes sont largement dépassées par la majorité des fabricants.

L’OMS a également défini des règles pour minimiser le risque de transmission de maladies infectieuses.

La sélection des donneurs par un interrogatoire approprié et la réalisation de tests viraux (antigène Australie [HBs], anticorps antihépatite C, anti-VIH[virus de l’immunodéficience humaine]-1 et VIH-2) et un dosage des transaminases constituent la première étape.

Les procédures chimiques et physiques d’inactivation virale lors de la préparation du produit permettent ensuite de réduire encore les risques de transmission virale.

Tous les fabricants utilisent successivement plusieurs procédures d’inactivation virale car chacune des méthodes n’est pas totalement efficace.

Certains virus, comme le Parvovirus B19, sont en effet particulièrement difficiles à éliminer.

En ce qui concerne le VIH, il y a un risque de transmission si le donneur est en période d’incubation (entre la contamination et la séroconversion) : les anticorps ne sont pas présents alors que le virus circule dans le sang.

La mise en quarantaine du sang (100 jours environ) jusqu’à ce que le donneur soit revu et prélevé à nouveau, permet de réduire ce risque (lookback method).

Le mode d’action des IgIV est complexe et encore mal connu.

L’interaction du fragment Fc des Ig perfusées avec les récepteurs Fc pourrait bloquer les cellules phagocytaires, moduler la fonction des cellules B et T, réguler la synthèse de cytokines et de médiateurs de l’inflammation et inhiber la fixation du complément.

Cependant, au cours des maladies neurologiques dysimmunitaires, les mécanismes d’action mis en évidence dépendent le plus souvent de l’interaction des régions variables des Ig avec les régions variables des anticorps circulants et/ou des Ig de surface des lymphocytes B.

Puisque les IgIV sont issues d’un grand nombre de donneurs, elles contiennent un large éventail d’anticorps dirigés contre les antigènes extérieurs, d’autoanticorps et d’anticorps anti-idiotypiques (dirigés contre les régions variables des Ig).

Les IgIV, par des interactions idiotype-antiidiotypes, permettraient de restaurer les mécanismes homéostatiques de contrôle des autoanticorps qui seraient déficients ou dysfonctionnels au cours de ces maladies.

Les modes d’action des IgIV, probablement multiples, rendent compte d’effets thérapeutiques au cours de maladies ayant des mécanismes physiopathologiques très variables.

2- Posologie et pharmacocinétique :

À l’origine, les IgIV ont été développées pour traiter les déficits congénitaux en Ig, puis comme traitement prophylactique des infections au cours des maladies dysimmunitaires.

L’observation de cas d’amélioration de thrombopénies auto-immunes au cours d’hypogammaglobulinémies congénitales traitées par IgIV a conduit à proposer ce traitement dans d’autres maladies dysimmunitaires.

Sur la base des posologies utilisées au cours des purpuras thrombopéniques auto-immuns, les IgIV sont données en neurologie à la dose totale de 2 g/kg répartis en 3 à 5 jours.

Après un traitement par IgIV, le taux d’IgG sérique est multiplié par cinq, puis diminue de 50 % dans les 72 heures et retourne à la normale en 21 à 28 jours.

La demi-vie des IgIV (18 à 32 jours) est proche de celle des IgG natives.

La pénétration des IgIV dans le système nerveux central est attestée par une augmentation du taux d’IgG dans le liquide céphalorachidien (LCR).

3- Complications et tolérance :

La fréquence rapportée des effets indésirables au cours des traitements par IgIV varie de moins de 10 % à plus de 50 %.

Les complications sont variées mais la très grande majorité sont mineures et n’empêchent pas la poursuite du traitement.

Cependant, des complications plus sévères peuvent survenir.

* Effets indésirables tardifs : risque viral

En 1994, l’observation d’hépatite C chez 247 patients ayant reçu des IgIV d’un même fabricant a soulevé une grande inquiétude.

D’autres cas ont été rapportés par la suite avec des IgIV de première génération.

Actuellement, en dépit de toutes les précautions requises, le risque de transmission d’une maladie infectieuse ne peut être exclu.

Les agents potentiellement transmissibles actuellement connus sont : les virus des hépatites B, C, D, le VIH, le human T-cell lymphoma virus type I (HTLV-I), le cytomégalovirus (CMV), l’Epstein- Barr virus (EBV), le Parvovirus B19 et l’agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Le patient à qui l’on donne des IgIV doit être informé de ce risque et signer un consentement, même si ce risque semble extrêmement faible.

Comme tous les produits dérivés du sang, la traçabilité des IgIV doit être assurée.

Il est recommandé de pratiquer des sérologies virales avant et quelques semaines après une administration d’IgIV.

* Effets indésirables précoces :

Malgré l’amélioration des techniques de purification des IgIV permettant d’éliminer les agrégats d’IgG, des réactions anaphylactiques sont possibles.

Les réactions les plus graves surviennent quasi exclusivement chez les sujets ayant une agammaglobulinémie congénitale ou un déficit congénital en IgA (prévalence 1/1 000).

En effet, environ 30 % des patients ayant un déficit en IgA possèdent des anticorps anti-IgA.

Les céphalées, ayant parfois les caractères d’une migraine, constituent l’effet indésirable le plus fréquemment observé.

D’autres signes sont parfois associés : lombalgies, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, frissons, tremblements, dyspnée, oppression thoracique et flush.

Ces manifestations sont généralement transitoires et corrélées à la vitesse d’administration du produit.

Il est important de vérifier la vitesse de perfusion recommandée par le fabricant ; cette vitesse dépend de la composition du produit.

Cependant, il existe une très grande variabilité interindividuelle : certains sujets tolèrent des vitesses de perfusion élevées alors que d’autres présentent des signes d’intolérance à un très faible débit.

En cas de survenue de telles manifestations, il est souhaitable de stopper la perfusion pendant 30 minutes et de redémarrer à une vitesse plus faible.

Certains proposent un traitement prophylactique par corticoïdes, antipyrétiques et/ou antihistaminiques.

Il est parfois nécessaire de changer de produit.

Ces réactions pourraient être dues à la formation rapide de complexes immuns, mais la présence de fragments protéiques non purifiés et d’agrégats dans les préparations d’IgIV constituent d’autres explications possibles.

Plus récemment, plusieurs cas de méningite aseptique ont été rapportés.

Dans une série rétrospective de 54 patients ayant une maladie neurologique et traités par des IgIV, six (11 %) ont développé une méningite aseptique.

La symptomatologie est celle d’un syndrome méningé fébrile.

Le nombre de cellules dans le LCR peut être très élevé (> 1 000 cellules/mm3).

Les sujets migraineux auraient un risque plus élevé.

Cette méningite peut récidiver lors d’une nouvelle administration d’IgIV du même fabricant mais aussi d’un autre.

Ni la pathologie neurologique sous-jacente, ni la vitesse d’administration des IgIV ni un traitement prophylactique par corticoïdes ne semblent influencer la survenue de cette complication.

Malgré un tableau clinique parfois sévère, l’évolution est toujours spontanément favorable et sans séquelles en quelques jours.

La cause de cette méningite aseptique est inconnue.

Certains patients se plaignent d’une fatigue anormale dans les 24 heures suivant la perfusion.

Les complications dermatologiques sont à type d’éruptions non spécifiques, d’eczéma, d’urticaire, d’érythème polymorphe, d’érythème purpurique ou d’alopécie. Une irritation, voire une nécrose cutanée au point d’injection, peuvent s’observer avec les préparations ayant un pH inférieur à 5.

Les effets biologiques dus à l’administration d’IgIV sont en général mineurs et transitoires.

Il s’agit le plus souvent d’une leucopénie, d’anomalies du bilan hépatique ou d’hyponatrémie.

La vitesse de sédimentation est augmentée de six fois ou plus après une cure d’IgIV ; cette anomalie peut persister pendant 2 à 3 semaines.

Des complications plus graves ont été observées : anémie hémolytique due à la présence d’anticorps antiglobules rouges dans les préparations d’IgIV et neutropénie réversible.

La survenue d’une insuffisance rénale aiguë est une complication grave à craindre, en particulier chez les sujets ayant une pathologie rénale préexistante ou en hypovolémie, et pouvant conduire à une insuffisance rénale définitive.

La biopsie rénale révèle, dans ces cas, des anomalies typiques d’une néphropathie par hyperosmolarité (nécrose tubulaire).

L’administration d’IgIV chez des patients ayant une insuffisance cardiaque, un diabète ou une intolérance au fructose doit être prudente car les concentrations en sodium et en glucides varient d’une préparation à une autre.

Les complications thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident ischémique cérébral, thrombose veineuse et embolie pulmonaire) sont attribuées à l’augmentation de la viscosité sanguine.

Ces complications sont susceptibles de survenir chez des sujets ayant une viscosité déjà élevée (gammapathie monoclonale, par exemple) ou ayant des lésions artérielles d’athérosclérose.

L’augmentation de la viscosité serait due à l’apport massif d’IgG et/ou à la formation de complexes immuns, mais le rôle potentiel des autres composants (agents stabilisants) n’est pas à négliger.

L’utilisation des IgIV au cours de la grossesse ne semble pas poser de problèmes.

Cependant, l’amélioration spontanée de la plupart des maladies dysimmunitaires au cours de la grossesse permet souvent de suspendre ce traitement.

De plus, en raison du faible nombre de femmes qui ont été traitées par des IgIV au cours d’une grossesse, il convient d’être prudent.

Indications :

Alors que l’efficacité des IgIV et des EP a été démontrée par des études contrôlées au cours de plusieurs pathologies, de nombreuses indications restent à valider.

Seules les principales indications seront détaillées ici.

A - AFFECTIONS MUSCULAIRES :

1- Maladies inflammatoires :

Environ 70 % des patients ayant une dermatomyosite corticorésistante ou une polymyosite corticorésistante répondent à un traitement par IgIV mais cela n’a été démontré par une étude contrôlée que dans le cadre des dermatomyosites.

Dans les deux affections, les IgIV ne doivent pas être proposées en traitement de première intention car elles ne semblent pas aussi efficaces que les corticoïdes.

Elles sont proposées en seconde intention, comme les immunosuppresseurs, ou en cas d’échec de ceux-ci.

La dose utilisée est de 2 g/kg/cure avec un nombre moyen de trois à six cures mensuelles.

L’intérêt des IgIV dans les myosites à inclusion est toujours en cours d’évaluation.

Les EP n’ont pas fait la preuve d’une efficacité au cours des polymyosites ou des dermatomyosites et n’ont pas été évalués au cours des myosites à inclusion.

Cependant, ils pourraient être indiqués dans les formes aiguës et graves de polymyosites ou de dermatomyosites en association avec un traitement immunosuppresseur.

2- Maladies de la jonction neuromusculaire :

* Myasthénie :

L’efficacité des IgIV semble comparable à celle des EP dans le traitement des myasthénies en période d’aggravation.

L’action des EP est toutefois plus rapide.

Les indications de ces deux traitements au cours de la myasthénie sont les mêmes et, en cas d’échec de l’un, l’autre mérite d’être essayé.

Les IgIV ont en leur faveur une plus grande facilité d’utilisation.

Ces traitements sont préconisés :

– au début de la maladie, en attendant l’effet des autres thérapeutiques ;

– avant une chirurgie thymique afin de préparer au mieux l’anesthésie générale ;

– en cas de poussée de la maladie ;

– et, exceptionnellement, en traitement de fond, en cas d’échec des autres traitements.

* Syndrome de Lambert-Eaton :

Des petites séries ont fait état d’une certaine efficacité des IgIV et des EP.

Une seule étude contrôlée, en crossover, ayant porté sur 10 patients, a montré une efficacité des IgIV au cours du syndrome de Lambert-Eaton.

B - MALADIES DU NERF PÉRIPHÉRIQUE :

1- Syndrome de Guillain-Barré :

Les IgIV et les EP constituent les traitements de référence du syndrome de Guillain-Barré : administrés tôt, ils diminuent le risque de ventilation assistée, raccourcissent le délai de reprise de la marche et diminuent le risque de séquelles à 1 an.

L’efficacité des EP a été démontrée par plusieurs essais contrôlés et deux essais d’équivalence ont montré que les IgIV avaient une efficacité égale à celle des EP.

Dans la deuxième étude, la combinaison des deux traitements n’était pas plus efficace que l’un ou l’autre des traitements, mais d’autres études sont en cours.

La posologie totale des IgIV est de 2 g/kg en une cure de 5 jours.

Le nombre d’EP à proposer dépendrait de la sévérité du tableau clinique.

Rarement, en raison de fluctuations des symptômes, le traitement doit être renouvelé.

Actuellement, il n’existe pas de consensus sur l’intérêt de changer de traitement en cas de non-réponse au premier traitement proposé.

2- Polyradiculonévrites chroniques idiopathiques :

L’efficacité des EP et des IgIV a été démontrée par plusieurs études contrôlées et semble comparable à celle des corticoïdes.

Il n’existe pas de consensus concernant la hiérarchie de ces trois traitements.

Chacun est efficace chez environ deux tiers des patients.

En cas d’échec d’un premier traitement, les autres méritent d’être essayés.

Deux EP par semaine pendant 3 semaines, puis un EP par semaine pendant 3 semaines, améliorent significativement le score fonctionnel.

La dose d’IgIV d’induction est de 2 g/kg sur 2 à 5 jours.

En général, un traitement d’entretien mensuel est proposé (0,4 à 1 g/kg/mois), mais certains patients requièrent des cures plus rapprochées.

Au bout de 6 mois, il est souhaitable d’essayer d’arrêter les IgIV ou d’espacer les cures en introduisant éventuellement un traitement immunosuppresseur (azathioprine).

Cependant, de même que pour les EP, la durée optimale du traitement est inconnue.

3- Neuropathies motrices multifocales avec blocs de conduction :

À la différence des polyradiculonévrites chroniques idiopathiques, les EP sont rarement efficaces et les corticoïdes peuvent aggraver la symptomatologie.

En revanche, 70 à 90 % des patients sont fonctionnellement améliorés par les IgIV.

La posologie d’induction est toujours la même (2 g/kg).

L’effet des IgIV apparaît dans les heures ou jours après le début des perfusions et est maximal en 2 semaines.

La fréquence d’administration des IgIV est variable d’un individu à un autre.

La majorité des patients répondeurs est améliorée pendant 3 à 6 semaines.

La dose minimale efficace d’IgIV peut être déterminée par une diminution progressive de la dose administrée à chaque cure.

4- Neuropathies périphériques associées à une gammapathie monoclonale IgM :

Actuellement, le chlorambucil constitue le traitement de référence.

Les EP n’apportent rien de plus chez les patients traités par chlorambucil.

Alors que des études ouvertes semblaient montrer une certaine efficacité des IgIV, deux essais randomisés n’ont pas confirmé ces résultats.

C - MALADIES DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL :

1- Sclérose en plaques :

Faisant suite à la publication d’un certain nombre d’études non contrôlées et d’observations isolées, plusieurs essais contrôlés et randomisés ont récemment mis en évidence un effet bénéfique des IgIV dans le traitement des scléroses en plaques rémittentes.

Selon l’étude, la posologie utilisée était de 0,15-0,20 g/kg une fois par mois pendant 2 ans, ou de 0,4 g/kg/j pendant 5 jours puis 0,4 g/kg tous les 2 mois pendant 2 ans.

Les résultats de ces études sont homogènes : les IgIV semblent diminuer d’environ 50 % le nombre de poussées par rapport au groupe placebo.

En revanche, il n’a pas été montré d’effet positif sur le handicap.

Ces résultats méritent néanmoins d’être confirmés par de nouvelles études randomisées.

Les EP n’ont jamais fait preuve d’une efficacité au cours de la sclérose en plaques mais pourraient avoir un intérêt, en association avec un traitement immunosuppresseur, dans les formes fulminantes.

2- Autres maladies du système nerveux central :

Des observations isolées ont relaté une certaine efficacité des EP au cours de l’encéphalomyélite aiguë disséminée, du syndrome de « l’homme raide » ou du lupus avec atteinte du système nerveux central et des IgIV au cours du syndrome de « l’homme raide », ou des paraparésies liées à l’HTLV-I.

Plusieurs auteurs ont rapporté des améliorations, voire des rémissions de syndromes paranéoplasiques tels que la dégénérescence cérébelleuse ou l’encéphalomyélite après un traitement par IgIV.

Certains de ces patients avaient également une polyneuropathie sensitive ou sensitivomotrice paranéoplasique également sensible au traitement.

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