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Endocrinologie
Hyperparathyroïdie primitive
Cours d'endocrinologie
 

 

 

Introduction :

L’histoire de l’hyperparathyroïdie primitive (HPTP) a été décrite en détail par plusieurs auteurs, le plus célèbre étant Fuller Albright.

Lors des descriptions initiales, l’HPTP fut considérée comme une rare, grave et caractéristique maladie osseuse, l’ostéite fibrokystique.

Dans un second temps, une autre présentation clinique de la maladie a été identifiée, où les patients avaient une lithiase calcique rénale et étaient indemnes d’atteinte osseuse.

Cette constatation que l’atteinte osseuse et la lithiase rénale étaient mutuellement exclusives l’une de l’autre a conduit Albright à proposer l’explication suivante : l’atteinte osseuse surviendrait chez les patients dont les apports alimentaires et/ou l’absorption intestinale de calcium sont insuffisants pour compenser la perte rénale de calcium, alors que la lithiase apparaîtrait chez les sujets dont l’apport calcique est normal ou élevé.

Cette hypothèse est sans doute partiellement exacte. Néanmoins, le bouleversement le plus évident survenu au cours de ces dernières décennies est la constatation que l’HPTP n’est pas une maladie rare et que, chez la majorité des patients, elle n’est pas une maladie grave.

En effet, le plus souvent, l’HPTP est découverte de manière fortuite, à l’occasion d’une mesure routinière de la calcémie, chez des patients exempts d’ostéite fibrokystique et de lithiase calcique.

La conséquence la plus importante a été la remise en cause de la nécessité du traitement chirurgical systématique de cette maladie.

Épidémiologie :

En l’espace d’une trentaine d’années, l’épidémiologie apparente de l’HPTP a été radicalement transformée d’une maladie très rare en une maladie fréquente dont la prévalence instantanée est de l’ordre de 1/1 000.

Actuellement, parmi les endocrinopathies, seuls le diabète sucré et l’hyperthyroïdie ont une prévalence plus élevée que l’HPTP.

Le tournant s’est produit à la fin des années 1960 et au début des années 1970, principalement en raison de l’introduction et de la généralisation des analyseurs automatiques, qui ont permis de mesurer la calcémie de manière routinière.

De ce point de vue, l’expérience la plus démonstrative est celle de la Mayo Clinic à Rochester (Minnesota) où l’incidence annuelle de la maladie a plus que quadruplé entre la période 1965-1974 et la période 1974-1982.

Parallèlement, la proportion des formes symptomatiques a nettement diminué.

En revanche, la prépondérance féminine reste marquée, et l’âge moyen au moment du diagnostic est toujours situé dans la sixième décennie.

Plus récemment, l’équipe de Rochester a décrit un mouvement inverse, c’est-à-dire une diminution, au moins locale, de l’incidence de l’HPTH.

Il n’existe pas d’explication claire à cette tendance : l’augmentation de la ration calcique alimentaire et l’abandon de l’irradiation cervicale thérapeutique ont été évoqués, mais non formellement impliqués.

Par ailleurs, on ne sait pas si cette tendance épidémiologique est limitée à certaines zones géographiques, ou si elle se généralise dans l’ensemble du monde occidental.

Physiopathologie :

La calcémie d’un sujet normal se maintient à une valeur remarquablement stable, grâce à la régulation des flux de calcium entre l’os et le liquide extracellulaire, d’une part, et entre le liquide extracellulaire et le rein, d’autre part.

En effet, dans une situation normale, la quantité de calcium qui quitte le liquide extracellulaire en étant excrétée dans l’urine définitive est exactement compensée par une quantité identique qui rentre dans le liquide extracellulaire, en provenance de l’os (situation de jeûne) ou du tube digestif (période postprandiale).

Le contrôle, à court terme, de la calcémie fait intervenir une hormone peptidique, l’hormone parathyroïdienne (PTH) : son bref délai d’action sur le tubule rénal et l’os permet de corriger rapidement tout écart de la calcémie à sa valeur d’équilibre.

En effet, une baisse de la calcémie provoque, en quelques secondes, une augmentation de la sécrétion de PTH et, en conséquence, de sa concentration sérique et de ses effets biologiques : sous l’influence de cet excès de sécrétion, la libération du calcium osseux et la réabsorption tubulaire rénale du calcium filtré augmentent.

Ainsi, la calcémie se normalise entraînant, de ce fait, le retour de la sécrétion de PTH à sa valeur initiale, ce qui permet au système de se maintenir en équilibre.

Inversement, une élévation primitive de la calcémie induit rapidement une diminution de la sécrétion et de la concentration sérique de PTH, de manière à faciliter le retour de la calcémie à sa valeur normale.

Une seconde hormone, la 1,25 (OH)2 vitamine D ou calcitriol, exerce un rôle important dans le contrôle de la calcémie et du bilan de calcium.

Étant une hormone stéroïde, son délai d’action sur le rein, l’os et l’intestin ne lui permet cependant pas d’intervenir dans le maintien à court terme de la calcémie.

Une concentration de calcitriol normale est néanmoins considérée comme nécessaire à l’expression normale des effets biologiques de la PTH.

En situation aiguë, la sécrétion de PTH apparaît donc être le déterminant primordial de la calcémie qui est, elle-même, le déterminant principal de la sécrétion de PTH.

De l’interaction entre ces deux variables dépend l’état d’équilibre du système.

Il est alors facilement compréhensible que toute anomalie primitive de la sécrétion de PTH aboutisse à une modification de la valeur d’équilibre de la calcémie.

Plus précisément, une diminution chronique, primitive, de la sécrétion de PTH induit une baisse chronique de la calcémie, alors qu’une augmentation de la sécrétion de PTH entraîne une hypercalcémie chronique.

Dans le cadre de l’hyperparathyroïdie primitive, qui correspond, par définition, à une augmentation soutenue et primitive de la sécrétion de PTH, il est important de préciser les mécanismes de l’augmentation de la sécrétion de PTH, d’une part, et de la création de l’hypercalcémie, d’autre part.

Pendant de nombreuses années, le mécanisme essentiel invoqué pour expliquer l’hypersécrétion de PTH a été l’augmentation, focale ou diffuse, de la masse de tissu parathyroïdien.

Plusieurs études cliniques ont en effet établi qu’il existe une relation positive entre la masse de tissu parathyroïdien et la concentration de PTH chez les patients atteints d’HPTP.

Aposteriori, cette thèse est étayée par la mise en évidence de fréquentes anomalies génomiques à l’origine d’une prolifération de cellules parathyroïdiennes.

Néanmoins, cette explication ne rend pas compte d’un certain nombre de faits.

Premièrement, la relation entre la masse de tissu parathyroïdien et la concentration plasmatique de PTH ou la calcémie est habituellement de faible intensité.

Ainsi, une même hypercalcémie peut être observée en présence d’une tumeur de 200 ou de 2 800 mg.

Deuxièmement, environ 10 à 20 % des patients atteints d’HPTP ont une concentration sérique de PTH normale, suggérant que la masse tumorale est alors peu élevée.

Des études in vivo ont permis de concilier ces données apparemment discordantes.

Lorsqu’on caractérise la sécrétion de PTH en fonction de la calcémie chez des patients atteints d’HPTP, il est possible de distinguer deux sous-groupes.

Dans le premier, l’hypersécrétion de PTH est autonome et à peu près indépendante de la valeur de la calcémie : chez ces patients, la valeur basale de calcémie est principalement déterminée par la capacité maximale de sécrétion de PTH.

Dans le second sous-groupe, la sécrétion de PTH reste modulable par les variations de la calcémie, comme chez les sujets normaux, mais la relation entre la valeur de calcémie et la concentration sérique de PTH est déplacée vers la droite, indiquant une perte de la sensibilité normale des parathyroïdes.

En d’autres termes, une valeur de calcémie plus élevée que normalement est nécessaire pour provoquer une même inhibition de la sécrétion de PTH, démontrant une anomalie du set-point de la relation.

Dans ce dernier groupe, la valeur de calcémie dépend principalement de la nouvelle valeur de set-point.

Une explication possible à l’existence de ces deux groupes est la variabilité de l’expression du récepteur sensible au calcium (CaSR) dans les cellules parathyroïdiennes tumorales.

En effet, on peut s’attendre à ce que les cellules parathyroïdiennes qui n’expriment plus le CaSR, perdent simultanément leur capacité de réguler la sécrétion de PTH en fonction de la calcémie.

À l’opposé, les cellules qui continuent à exprimer CaSR (bien que de manière réduite) conservent une possibilité de régulation par le calcium extracellulaire.

Cette distinction a des conséquences cliniques puisque la calcémie est, en moyenne, nettement plus élevée chez les patients appartenant au premier sous-groupe que chez ceux qui appartiennent au second.

La seconde question concerne le ou les déterminants de l’hypercalcémie qui survient chez ces patients.

En règle générale, une hypercalcémie peut être la conséquence d’une augmentation des entrées nettes de calcium (principalement d’origine osseuse) dans le liquide extracellulaire, d’une diminution du débit de filtration glomérulaire, d’une augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium filtré, ou d’une association variable de ces différents facteurs. Dans ce domaine, il apparaît que le mécanisme principal de l’hypercalcémie de l’HPTP est totalement différent de celui des hypercalcémies extraparathyroïdiennes.

Il est clair que les hypercalcémies extraparathyroïdiennes sont très dépendantes du débit d’entrée de calcium dans le liquide extracellulaire et/ou du débit de filtration glomérulaire, ce qui n’est pas le cas de l’hypercalcémie de l’HPTP.

Dans cette dernière situation, l’hypercalcémie est donc essentiellement la conséquence d’une augmentation de la réabsorption tubulaire rénale du calcium filtré.

Ces données sont parfaitement en accord avec les effets connus de la PTH sur le tubule rénal, avec l’absence d’altération de la fonction rénale chez la majorité des patients atteints d’HPTP, et avec le fait qu’il n’existe pas de déminéralisation osseuse rapide et massive au cours de l’HPTP.

Histopathologie et mécanismes de la tumorigenèse :

Dans la plupart des cas (80-85 %), la formation tumorale pathologique est un adénome unique.

L’adénome est décrit histologiquement comme une confluence de cellules principales, qui peut être entourée d’une frange de cellules normales.

Le poids habituel des adénomes est de l’ordre de 500-1 000 mg mais des formations plus petites ou plus grosses peuvent être observées.

Chez environ 15 à 20 % des patients, le processus pathologique atteint l’ensemble des quatre glandes et correspond à une hyperplasie diffuse, qui peut survenir sporadiquement ou s’inté