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Dermatologie
Histiocytoses langerhansiennes et non langerhansiennes
Cours de dermatologie
 

 

Introduction :

Les histiocytoses sont des affections résultant de la prolifération de cellules du système phagocytaire mononucléé ayant le même précurseur médullaire et se différenciant ensuite en monocytes (dans le sang) et en histiocytes (dans les tissus).

Ces affections variées, hétérogènes, sont classées en histiocytoses langerhansiennes (HL) et en histiocytoses non langerhansiennes (HNL).

Le terme d’histiocytose X, initialement proposé par Lichtenstein, est actuellement abandonné pour celui de HL.

Celles-ci ont pour dénominateur commun la prolifération clonale de cellules présentatrices d’antigènes ayant les caractéristiques phénotypiques et ultrastructurales de cellules de Langerhans.

Il peut s’agir de proliférations localisées à un organe ou de maladies systémiques, la diffusion de l’atteinte conditionnant le pronostic.

Les HNL forment un groupe beaucoup plus hétérogène que les HL.

Elles peuvent être bénignes ou malignes. Leur classification repose sur des critères anatomocliniques, immunohistochimiques et évolutifs.

Toutefois, celle-ci est encore discutée et compliquée par l’existence de formes de passage entre différentes entités, de cas frontières cliniques et/ou histologiques, ou de modification de l’histologie selon le stade évolutif.

Le diagnostic d’histiocytose repose sur des données cliniques (âge de survenue, distribution et taille des lésions, signes viscéraux, évolution) et sur la biopsie cutanée.

Celle-ci comporte, outre l’étude histologique conventionnelle (aspect des histiocytes, topographie de l’infiltrat, association à d’autres cellules, surcharge lipidique), une analyse du phénotype par immunohistochimie, principalement pour l’expression de la protéine S100, des antigènes CD1a et CD68.

L’étude ultrastructurale n’est plus systématiquement réalisée pour identifier les inclusions intracytoplasmiques ou les granules de Birbeck dans le cas des HL.

Histiocytoses langerhansiennes :

A - ÉPIDÉMIOLOGIE :

Les HL sont des syndromes caractérisés par la prolifération clonale de cellules de Langerhans.

Elles atteignent avec prédilection les enfants de 1 à 4 ans.

Toutefois, il n’est pas exceptionnel d’en faire le diagnostic chez l’adulte, qu’elles aient débuté à l’âge adulte ou qu’elles soient l’évolution d’une forme pédiatrique.

L’âge de survenue varie selon la localisation de la prolifération histiocytaire.

Ainsi, les HL avec atteinte osseuse surviennent chez des sujets plus jeunes que ceux ayant une atteinte pulmonaire.

Chez l’enfant, chez qui la fréquence des HL est estimée de 0,2 à 1 pour 100 000, les garçons sont plus souvent atteints, alors que le sex-ratio est plus équilibré chez l’adulte.

La fréquence des HL est possiblement sous-estimée en raison de régressions spontanées qui peuvent faire méconnaître le diagnostic.

B - CLASSIFICATIONS DES HISTIOCYTOSES LANGERHANSIENNNES :

Quatre tableaux cliniques étaient classiquement individualisés.

1- Maladie de Letterer-Siwe :

C’est une forme aiguë disséminée de HL atteignant le nourrisson de 3 à 5 mois et de mauvais pronostic.

L’atteinte cutanée est faite de nombreuses et diffuses petites papules rosées, parfois translucides, puis devenant purpuriques voire hémorragiques et souvent croûteuses, prédominant sur le tronc et le scalp, avec une topographie séborrhéique.

Elle s’associe à des signes généraux et à des adénopathies, ainsi qu’à une atteinte systémique, pulmonaire, hépatique, osseuse et hématologique.

2- Granulome à éosinophiles des os :

C’est une HL de bon pronostic, limitée à un seul tissu, et qui touche surtout l’enfant et l’adulte jeune.

Il s’agit de lésions lytiques uniques ou multiples pouvant toucher l’ensemble du squelette, avec une prédominance pour le crâne, les os longs, le rachis et les côtes. Les lésions cutanées sont rares.

Lorsqu’elles sont présentes, elles consistent en des nodules souvent ulcérés qui atteignent la région périorificielle.

3- Syndrome de Hand-Schüller-Christian :

C’est une forme particulière de granulome éosinophile multifocal survenant surtout chez l’enfant de 3 à 6 ans et caractérisée par la triade exophtalmie–diabète insipide–lacunes osseuses.

Les lésions cutanées sont rares et consistent en des nodules ulcérés des régions périorificielles.

4- Maladie de Hashimoto-Pritzker ou « histiocytose congénitale spontanément régressive » :

C’est une histiocytose auto-involutive en 3 à 4 mois.

Elle apparaît à la naissance ou dans les premiers mois de vie, sous forme d’une éruption de papulonodules fermes bleu noirâtre ou rouge brun, devenant ulcérocroûteux, puis laissant des cicatrices atrophiques.

Les lésions sont disséminées mais avec une prédominance sur le cuir chevelu.

Les paumes et les plantes peuvent être touchées.

Il n’existe pas d’atteinte muqueuse ou viscérale, pas de signes généraux.

Des lésions urticariennes peuvent être observées, avec un signe de Darier positif, correspondant à la présence de nombreux mastocytes au sein de l’infiltrat d’accompagnement.

À côté de ces quatre tableaux classiques, il existe de nombreuses formes intermédiaires et formes de passage dont l’évolution est imprévisible au moment du diagnostic, allant d’une atteinte localisée ne nécessitant qu’un traitement local (60 %) jusqu’à des formes disséminées très aiguës.

Ceci a conduit l’Histiocyte Society en 1987 à proposer une nouvelle classification, à la fois plus simple et pratique pour la prise en charge du malade en fonction du pronostic.

Elle sépare les HL en HL localisées et HL disséminées avec ou sans dysfonctionnement d’organes.

C - CLINIQUE :

La maladie est le plus souvent révélée par des lésions cutanées ou une atteinte osseuse.

Le signe fonctionnel le plus fréquent est constitué par les douleurs osseuses (41 % d’une série de 314 malades jeunes adultes rapportée par Howarth et al).

1- Atteinte cutanéomuqueuse :

Présente chez la moitié des patients, elle y est souvent révélatrice et des formes strictement cutanées (11 % chez Titgemeyer et al) peuvent être observées chez l’adulte comme chez l’enfant.

Outre le caractère inesthétique des lésions, elles sont souvent douloureuses, mais rarement prurigineuses.

Il s’agit de maculopapules érythémateuses ou purpuriques, parfois nodulaires et souvent croûteuses.

Les zones préférentiellement atteintes sont le cuir chevelu et les grands plis.

Dans le cuir chevelu, les lésions peuvent mimer une teigne ou une dermatite séborrhéique, avec des croûtes, des pustules et des érosions parfois très douloureuses.

Il peut exister une alopécie non cicatricielle. Une atteinte rétroauriculaire est assez fréquemment associée.

Sur le visage, la localisation des lésions peut aussi être celle d’une dermite séborrhéique, avec des lésions érythématosquameuses des ailes du nez et des sillons nasogéniens.

Dans les plis inguinaux, axillaires, sous-mammaires et au périnée, les lésions sont initialement érythémateuses, puis deviennent érosives, suintantes, voire ulcérées.

Exceptionnellement, des lésions cutanées uniques « histiocytomes isolés » à type de nodules ulcérés ont été décrites à la naissance ou dans les premières semaines de vie.

Ces lésions sont autorégressives, ou constituent une surprise histologique lors de l’exérèse et ne récidivent pas à distance.

Il peut aussi exister des ulcérations des muqueuses orales et génitales, qui constituent un marqueur de mauvais pronostic, signant un risque plus important de récidives et d’association avec l’atteinte d’un autre organe.

L’atteinte buccale peut être responsable, lorsque les gencives sont concernées, d’une expulsion spontanée des dents.

Alors que l’atteinte de la muqueuse génitale est associée chez l’enfant à d’autres lésions cutanées ou extracutanées, une présentation particulière, décrite chez la femme âgée, est celle d’une atteinte érosive vulvaire isolée qui peut évoquer cliniquement et même histologiquement une maladie de Paget ou un mélanome avec un infiltrat pagétoïde épidermotrope de cellules fusiformes atypiques.

Enfin, chez l’adulte, il peut aussi exister des nodules périorificiels, souvent asymptomatiques et statistiquement associés à un diabète insipide comme dans le syndrome de Hand- Schüller-Christian.

L’atteinte unguéale est rarement signalée, avec un oedème périunguéal et une chute des ongles, une paronychie, des pustules sous-unguéales ou encore des stries purpuriques longitudinales, décrites en particulier chez l’enfant.

Certains auteurs ont discuté de la valeur pronostique défavorable de l’atteinte unguéale, mais le faible nombre de cas rapportés ne permet pas de conclure.

Des rémissions spontanées sont possibles, comme dans la forme classique pédiatrique de Hashimoto-Pritzker, mais également chez l’adulte.

Il peut exister, soit d’emblée, soit secondairement, une dissémination viscérale, ce qui impose la réalisation d’un bilan d’extension initial osseux, pulmonaire et hématologique, même devant une forme initialement évocatrice de Hashimoto-Pritzker.

Ce bilan doit être renouvelé en cas de non-régression et d’apparition de nouveaux éléments cutanés, et une surveillance à long terme, même après une régression initiale, est souhaitable.

2- Atteinte osseuse :

C’est la localisation la plus fréquente des HL.

Elle est décrite chez 60 à 80 % des malades, qui sont le plus souvent des enfants ou des adultes jeunes présentant une douleur osseuse localisée, même au repos, associée à un oedème douloureux et inflammatoire du tissu cutané sus-jacent.

L’atteinte osseuse est le plus souvent isolée et unique (65 %), plus rarement multilésionnelle ou associée à d’autres organes (peau : 26 % ; hypophyse : 16 % ; poumon : 14 %), témoignant alors d’un moins bon pronostic.

Le crâne est préférentiellement atteint, devant les os longs tels que le fémur, les côtes et le rachis.

L’atteinte osseuse peut aussi être révélée par une fracture pathologique.

L’atteinte de l’orbite peut entraîner une exophtalmie et l’atteinte de l’oreille moyenne une otite moyenne ou une surdité.

Une hypercalcémie secondaire à des lésions osseuses lytiques diffuses est possible mais exceptionnelle.

Enfin, l’atteinte osseuse peut aussi être asymptomatique et de découverte radiologique.

La radiographie simple montre une ou plusieurs lésions lytiques irrégulières sans condensation périphérique.

La scintigraphie n’est pas indispensable et révèle une hyperfixation des sites atteints ; elle peut être utilisée pour le bilan des lésions.

3- Atteinte posthypophysaire :

Un diabète insipide est décrit chez 5 à 16% des malades, avec un syndrome polyuropolydyspsique nécessitant un traitement par vasopressine à doses progressives pour éviter une myélinolyse des noyaux centraux.

L’atteinte hypophysaire est quasiment toujours accompagnée de celle d’un autre organe (peau, os, poumon) et serait plutôt associée à un bon pronostic.

L’imagerie par résonance magnétique peut montrer un épaississement de l’axe hypothalamohypophysaire.

D’autres anomalies de l’axe hypothalamohypophysaire sont parfois notées, conduisant à une insuffisance corticotrope, gonadotrope ou thyréotrope.

Certains enfants peuvent ainsi présenter un retard de croissance secondaire à un déficit en hormone de croissance.

4- Atteinte pulmonaire :

Décrite chez 40 % des malades, elle survient le plus souvent chez l’adulte (90 % ont plus de 15 ans).

Près de la moitié des malades ont une atteinte concomitante d’autres organes, tels que l’os, la peau et l’hypophyse.

L’atteinte pulmonaire est très nettement associée au tabagisme (88,3 % de fumeurs pour les 129 cas rapportés par Howarth et al).

Les lésions pulmonaires consistent initialement en une bronchiolite qui évolue vers une fibrose, une hypertension artérielle pulmonaire et une insuffisance respiratoire grave.

Un pneumothorax peut survenir secondairement à la rupture d’une bulle d’emphysème.

La radiographie pulmonaire montre un syndrome interstitiel avec des opacités réticulomicronodulaires de la partie moyenne des poumons, épargnant les sommets et les bases, aboutissant tardivement à un aspect en « rayons de miel ».

Le lavage bronchoalvéolaire peut mettre en évidence des cellules CD1a positives, mais leur présence n’est considérée comme significative que si elle est supérieure à 1 %, et associée à des signes cliniques et radiologiques évocateurs.

Les épreuves fonctionnelles respiratoires permettent d’objectiver la répercussion fonctionnelle de l’atteinte pulmonaire.

4- Atteinte splénoganglionnaire :

Il s’agit surtout d’adénopathies cervicales qui sont le plus souvent associées à une atteinte multiviscérale.

L’existence d’une atteinte splénique avec splénomégalie peut majorer une cytopénie.

5- Atteinte hématologique :

Elle est secondaire à une atteinte médullaire qui n’est pas toujours aisée à mettre en évidence au myélogramme.

L’existence d’une cytopénie signe un mauvais pronostic et est souvent parallèle à une atteinte disséminée.

6- Autres atteintes :

Il peut exister une atteinte hépatique avec une cholangite scléreuse qui aboutit alors à une insuffisance hépatocellulaire de mauvais pronostic.

Des troubles digestifs à type de diarrhée peuvent être liés à une entéropathie exsudative.

L’atteinte digestive est quasiment toujours associée à une atteinte cutanée.

À l’inverse, une atteinte de la muqueuse buccale doit faire rechercher systématiquement une atteinte digestive qui est alors plus fréquente.

7- Atteinte multiviscérale :

Trente pour cent des malades ont une atteinte multiviscérale cutanée, osseuse, pulmonaire et ganglionnaire avec d’importants signes généraux associés tels que de la fièvre, une asthénie et une anorexie.

8- Néoplasies associées :

Plusieurs séries rapportent des néoplasies diagnostiquées au moment du diagnostic d’HL ou après (4 %) qui pourraient être favorisées par une altération de l’immunité cellulaire et humorale secondaire à l’HL et aux chimiothérapies.

Il s’agit d’adénocarcinomes bronchiques chez des patients avec une HL touchant le poumon et ayant donc comme facteur de risque commun le tabac, mais aussi d’hémopathies telles que des leucémies myéloïdes ou myélomonocytaires, cette association pouvant s’expliquer par l’origine médullaire commune des cellules leucémiques monocytaires et des cellules de l’HL.

D - DIAGNOSTIC :

Le diagnostic, suspecté cliniquement, est confirmé par l’histologie.

En cas de lésions cutanées, la biopsie est facilement réalisable et montre un infiltrat dermique en amas de grandes cellules au cytoplasme clair, éosinophile, finement granuleux et mal délimité.

Le noyau est excentré, réniforme, avec de petits nucléoles peu visibles.

Contrairement aux cellules de Langerhans normales, elles n’ont pas d’expansions dendritiques.

Il s’y associe un infiltrat de polynucléaires éosinophiles et basophiles et de lymphocytes.

L’infiltrat est principalement dermique mais également épidermotrope, en particulier dans les formes de type Letterer-Siwe.

L’hypoderme peut être envahi dans les formes nodulaires.

Dans les biopsies ganglionnaires ou osseuses, l’infiltrat histiocytaire est associé à des cellules macrophagiques multinucléées.

L’étude par immunohistochimie du phénotype de ces cellules de Langerhans permet de démontrer qu’elles expriment la protéine cytoplasmique S100, des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité comme l’HLADR et surtout la glycoprotéine CD1a, beaucoup plus spécifique.

Cette technique, réalisable sur coupes fixées en formol ou en Bouin, a supplanté pour le diagnostic des HL la mise en évidence de structures intracytoplasmiques pentalaminaires en raquette de tennis appelées granules de Birbeck par microscopie électronique, qui est une technique plus longue et onéreuse.

Il faut signaler que dans la forme régressive de Hashimoto-Pritzker, les granules de Birbeck sont inconstamment visibles.

Enfin, ces cellules expriment le plus souvent des marqueurs d’activation et d’adhésion tels que le CD11a (LFA1), le CD25 (IL2R) et le CD54 (ICAM1).

L’Histiocyte Society donne trois niveaux de diagnostic pour l’HL : il est suspecté devant l’aspect cytologique en microscopie optique, probable si l’aspect histologique est associé à un marquage positif des cellules pour deux ou plus des marqueurs suivants : adénosine triphosphate, protéine S100, a-D mannosidase, lectine, et certain si l’aspect cytologique est associé à un immunomarquage positif pour l’antigène CD1a et/ou à la démonstration de granules de Birbeck en microscopie électronique.

E - PHYSIOPATHOLOGIE :

Les HL sont des proliférations clonales comme cela a pu être démontré par l’étude du polymorphisme du chromosome X.

Toutefois, clonalité n’équivaut pas à malignité et cela n’exclut pas l’idée selon laquelle les HL puissent constituer un processus réactionnel.

Quoiqu’il en soit, l’étiologie et la physiopathologie restent inconnues, de même que la mise en évidence de marqueurs prédictifs de l’évolutivité de l’HL.

Le fait que des cas d’HL aient été rapportés chez des jumeaux homozygotes plaiderait en faveur d’une prédisposition génétique ou de mutations somatiques dans le génome des cellules de l’HL ou de leurs précurseurs.