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Pneumologie
Physiologie et physiopathologie de l'épuration du mucus des voies aériennes (Suite)
Cours de pneumologie
 

 

Pathologie de l’épuration du mucus :

L’épuration du mucus respiratoire est altérée dans de nombreuses affections.

Grâce aux données physiologiques précédemment décrites, il apparaît que l’inefficacité du transport mucociliaire peut être due,

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soit à des anomalies structurales ou fonctionnelles des cils, soit à des anomalies qualitatives ou quantitatives des sécrétions bronchiques.

Dans la plupart des maladies où l’épuration mucociliaire est altérée, ces facteurs sont généralement intriqués.

Il est cependant possible de dégager, indépendamment des facteurs étiologiques, un tableau commun des anomalies morphologiques du système mucociliaire responsables de sa détérioration fonctionnelle.

Nous envisageons successivement :

– les lésions structurales de l’appareil mucociliaire en réponse à une agression aiguë ou chronique et la réparation de l’épithélium bronchique ;

– les facteurs étiologiques responsables de ces altérations (facteurs environnementaux, héréditaires, infectieux et divers) ;

– l’état du transport mucociliaire dans les affections respiratoires et dans certaines maladies extrarespiratoires ;

– la pharmacologie du transport mucociliaire et les thérapeutiques habituellement disponibles dans le but d’améliorer le transport du mucus.

A - Lésions structurales du système mucocilaire :

1- Agents agresseurs :

L’intégrité de l’épithélium mucociliaire peut être sévèrement perturbée par divers agents agresseurs tels que l’inhalation de gaz irritants ou de polluants gazeux comme la fumée de cigarette, le dioxyde de soufre (SO2), le dioxyde d’azote (NO2), l’ozone (O3), les aérosols acides ou alcalins, les agents infectieux, qu’il s’agisse de virus comme le Myxovirus influenzae et les mycoplasmes.

Parmi les autres agents susceptibles de léser l’épithélium mucociliaire, il faut encore citer la ventilation assistée, l’inhalation de liquides, et l’action de médiateurs de l’inflammation.

L’atteinte lésionnelle de l’épithélium varie selon la concentration du toxique, sa durée d’exposition, son niveau d’action, l’épithélium bronchiolaire étant plus sensible aux toxiques inhalés que l’épithélium des voies aériennes proximales et centrales.

2- Lésions induites :

En réponse à une agression aiguë, qu’elle soit chimique, mécanique ou infectieuse, on observe une hypersécrétion du mucus, s’accompagnant d’un phénomène inflammatoire local, d’une déciliation de l’épithélium, d’une nécrose de cellules épithéliales et d’une desquamation de l’épithélium avec mise à nu de la membrane basale et des récepteurs nerveux sous-épithéliaux.

Chez l’animal, comme chez l’homme, le virus Influenzae A induit des lésions sévères du système mucociliaire. Plotkowski et al ont mis en évidence en microscopie électronique, 2 jours après l’inoculation de virus Influenzae chez la souris, des signes de souffrance cellulaire s’accompagnant d’une désorganisation de l’activité ciliaire.

Après 4 jours, la desquamation de l’épithélium est importante.

Elle apparaît à cette période très favorable à l’adhérence bactérienne.

Ces auteurs ont également montré que l’élastase leucocytaire, dont la concentration est très augmentée au cours de surinfections bronchiques, entraîne une hypersécrétion et une exfoliation de l’épithélium mucociliaire avec une adhérence très significativement augmentée des bactéries de type Pseudomonas aeruginosa.

Les mécanismes impliqués dans la perte de l’intégrité de la barrière épithéliale après infection bactérienne font intervenir des lésions des complexes jonctionnels qui, sous l’influence de facteurs de virulence, deviennent perméables et favorisent l’infection bactérienne.

Toutes ces études mettent donc bien en évidence que l’adhérence bactérienne à la muqueuse respiratoire est favorisée par la diminution de l’épuration mucociliaire et par l’exposition aux bactéries de récepteurs normalement masqués par le mucus.

3- Régénération de l’épithélium :

Elle s’effectue par un mécanisme de « transdifférenciation ».

Les cellules sécrétoires et les cellules différenciées, ainsi que les cellules basales, se multiplient puis se différencient en cellules ciliées.

De nombreuses études expérimentales d’inhalation de toxiques gazeux réalisées chez l’animal suggèrent que l’augmentation des cellules sécrétoires représente un mécanisme de renouvellement rapide des cellules ciliées qui ont desquamé.

Ces cellules ciliées sont remplacées par des cellules sécrétoires, qui se différencient ensuite en cellules préciliées puis en cellules ciliées.

Cette transdifférenciation des cellules sécrétoires permet donc de renouveler rapidement les cellules ciliées qui sont incapables de se diviser.

Après une agression chronique, les lésions de l’épithélium se traduisent généralement par une stratification (métaplasie malpighienne) et une hyperplasie des cellules caliciformes et des cellules glandulaires de la sousmuqueuse.

Après interruption de l’agression, l’épithélium est aussi capable à nouveau de se redifférencier vers un épithélium mucociliaire normal.

Il est important de noter que l’épithélium bronchique est capable de s’adapter à l’agent agresseur.

En effet, il a été démontré chez les primates, après une exposition prolongée à l’O3, que l’action nécrosante observée sur les cellules ciliées lors de l’exposition aiguë disparaît.

On observe, malgré l’exposition prolongée à l’agent toxique, un épithélium pratiquement similaire à l’épithélium normal.

Ces résultats suggèrent qu’en réponse à une agression chronique, le processus de différenciation ou de transdifférenciation épithéliale ne représente qu’un stade transitoire, donc réversible, permettant à l’épithélium de se régénérer.

Ce processus de régénération explique le délai nécessaire (plusieurs semaines à plusieurs mois) pour obtenir la normalisation de la clairance mucociliaire après arrêt de l’agression (virose, consommation tabagique...).

Il a été démontré que le développement de l’épithélium bronchique au cours de la vie foetale présente de nombreuses analogies avec le processus de régénération de l’épithélium après une agression.

Ces résultats suggèrent que les anomalies ultrastructurales ciliaires, observées au cours des infections bronchiques et considérées comme des anomalies acquises, pourraient être le témoin de la régénération de l’épithélium mucociliaire plutôt que le reflet de la lésion initiale.

Il est probable que l’environnement ionique ou les facteurs paracrines comme l’epidermal growth factor (EGF) sécrété par les cellules épithéliales peuvent directement contrôler la différenciation des cellules ciliées.

B - Facteurs environnementaux :

1- Tabac :

Il faut d’emblée distinguer les effets d’une inhalation aiguë de fumée de cigarette et les effets à long terme du tabagisme sur l’épuration du mucus.

Les effets toxiques aigus de la fumée de tabac sont relativement controversés ; certains auteurs ont démontré une action très nocive du tabac sur l’épuration mucociliaire, d’autres n’ont observé aucune différence.

L’apparente variabilité des résultats pourrait être rattachée au fait que, comme l’ont montré Lindberg et al, l’action de la fumée de tabac est biphasique.

Ces auteurs ont mis en évidence, après administration intra-artérielle de nicotine, une accélération brève et transitoire de la fréquence mucociliaire de l’épithélium sinusien du lapin.

Après inhalation chronique de fumée de tabac, toutes les études s’accordent pour mettre en évidence le rôle délétère du tabac sur l’épuration mucociliaire trachéobronchique.

Une étude très intéressante, réalisée chez des jumeaux homozygotes fumeurs et non fumeurs, a permis de démontrer que, alors que la clairance mucociliaire était strictement identique chez les jumeaux non fumeurs, elle était significativement plus faible chez le jumeau fumeur par rapport au non fumeur.

Chez les fumeurs asymptomatiques, l’altération de la clairance mucociliaire est proportionnelle à la consommation tabagique.

Cette altération est cependant moins sévère que chez les bronchitiques chroniques.

Après 3 mois d’arrêt de la consommation tabagique, la clairance mucociliaire se normalise.

Cette réversibilité est peu évidente lorsqu’une bronchite chronique est associée au tabagisme.

Selon Agnew et al et Vastag et al, la diminution de l’épuration mucociliaire secondaire au tabagisme serait plus marquée dans les voies aériennes centrales que dans les voies aériennes périphériques.

La clairance mucociliaire nasale n’est pas modifiée par l’inhalation aiguë de fumée de tabac, alors qu’elle est très altérée chez les fumeurs chroniques.

Le mécanisme d’action du tabac sur l’épuration mucociliaire a été particulièrement bien étudié par Hée qui a mis en évidence l’activité inhibitrice de la fumée de tabac sur l’activité ciliaire et en a déterminé les composants ciliotoxiques.

2- Alcool :

L’effet de l’alcool sur la clairance mucociliaire apparaît variable.

Si l’intoxication éthylique chronique semble entraîner une diminution de la clairance mucociliaire, en revanche l’absorption aiguë d’alcool à doses modérées semble avoir un effet variable sur la clairance en fonction de la dose et des individus.

In vitro, l’effet ciliomodulateur est variable selon la concentration.

Maurer et Liebman mettent en évidence une cilioactivation à faibles doses (0,01 à 0,1 %) et une cilio-inhibition à fortes doses (2 %).

Ces données confirment les résultats de Leicht et al qui ont mis en évidence que la diminution de la clairance consécutive à l’absorption d’alcool est principalement due à une modification de l’activité ciliaire et non du mucus.

3- Polluants de l’environnement :

Les effets de nombreux polluants habituels de notre environnement, comme le SO2, l’acide sulfurique (SO4H2), l’O3, le NO2, les particules minérales ou les gaz d’échappement, ont été largement étudiés.

Nous ne rapporterons ici que leurs effets in vivo sur la clairance mucociliaire chez l’homme et chez l’animal.

* Dioxyde de soufre :

Andersen et al font état d’une diminution significative de la clairance mucociliaire nasale après exposition de 5 à 25 ppmde SO2 pendant 6 heures, alors que Wolff a mis en évidence une accélération de la clairance bronchique chez les sujets exposés à 5 ppm de SO2.

L’altération de l’épuration mucociliaire serait essentiellement liée à une augmentation du volume de sécrétion, à une modification de la qualité du mucus, et à une diminution du nombre de cellules ciliées en relation avec la transformation de l’épithélium cilié pseudostratifié en épithélium malpighien.

* Dioxyde d’azote :

Le NO2 est un polluant aérien très courant.

Il est principalement produit par les procédés de combustion et il a été démontré, aussi bien dans des expérimentations animales que chez l’homme, qu’une seule exposition au NO2 peut entraîner une inflammation aiguë des voies aériennes.

L’exposition de cultures cellulaires bronchiques humaines à une concentration en NO2 à 0,1 à 2 ppm entraîne, après 1 heure, une diminution de la fréquence ciliaire.

Chez le sujet sain, une exposition de NO2 à 1,5 ppm pendant 20 minutes entraîne une diminution de la fréquence mucociliaire.

Ces auteurs suggèrent que la perturbation de l’activité mucociliaire pourrait être liée à son effet oxydant dû aux radicaux libres du NO2.

* Acide sulfurique :

Les études, chez l’animal et chez l’homme, semblent concordantes.

L’exposition à de faibles doses de SO4H2 s’accompagne d’une accélération de la clairance mucociliaire trachéale, alors qu’une exposition à de fortes doses entraîne un ralentissement de la clairance.

Ces variations seraient également, comme pour le SO2, à rattacher à une stimulation de la sécrétion du mucus.

* Ozone :

Chez le sujet sain, l’exposition à 0,2 et 0,4 ppm d’O3, comparativement à une inhalation d’air, entraîne une stimulation de la fonction mucociliaire, notamment au niveau périphérique.

Cette action serait secondaire à une stimulation du mucus ou à une altération de la perméabilité épithéliale.

* Particules inertes :

L’inhalation de particules de poussière de charbon entraîne une accélération de la clairance mucociliaire des voies aériennes proximales.

L’effet délétère de l’inhalation serait beaucoup plus marqué dans les voies aériennes périphériques que dans les voies aériennes proximales.

L’ensemble des études réalisées chez l’animal et chez l’homme suggère que si les polluants atmosphériques ont un effet transitoirement stimulant, ils pourraient, à long terme, être responsables d’un dysfonctionnement mucociliaire à l’origine d’affections bronchopulmonaires chroniques.

C - Facteurs infectieux :

1- Infections virales :

Chez les adultes infectés par le Myxovirus influenzae A, la clairance mucociliaire trachéobronchique et la clairance nasale sont très altérées.

La normalisation de la clairance n’intervient qu’après une période de 3 mois en moyenne.

En revanche, pendant la période d’incubation et lorsque l’infection est symptomatique, la clairance n’est pas modifiée.

La diminution de la clairance au cours des infections virales s’explique en grande partie par la desquamation de l’épithélium.

Cependant, sur les cellules ciliées qui n’ont pas desquamé, il semble que la fréquence ciliaire soit normale.

En revanche, chez l’enfant porteur d’infections virales identifiées, Carson et al ont mis en évidence des anomalies ultrastructurales pour deux tiers de biopsies nasales.

Les anomalies ciliaires observées correspondent, dans 5 à 25%des cas, à des délétions des microtubules centraux, et dans 4 % des cas, à une délétion ou un excès de microtubules périphériques.

Des prélèvements contrôles ne mettent en évidence des anomalies que dans 1 à 2 %des cellules ciliées.

En fait, la fréquence de ces anomalies ultrastructurales reste faible en comparaison du pourcentage élevé d’anomalies ciliaires (plus de 50 %) observées sur les cellules ciliées examinées chez des sujets atteints de dyskinésie ciliaire primitive.

2- Infections bactériennes :

En dehors de l’infection par virus Influenzae A, l’infection par Mycoplasma pneumoniae peut également entraîner des lésions de l’épithélium cilié.

Ces lésions s’accompagnent d’une altération de la clairance mucociliaire qui apparaît en général 10 à 15 jours après le début de la maladie et peut persister pendant une période prolongée d’environ 1 an.

3- Infections virales et bactériennes :

Les infections virales et les infections par Mycoplasma pneumoniae entraînent une altération de l’épithélium cilié qui, secondairement, s’accompagne d’une mucostase à l’origine d’infections bactériennes.

Par ailleurs, les infections à Rhinovirus peuvent sérieusement altérer l’intégrité fonctionnelle de la barrière épithéliale, en association avec une surexpression d’ICAM-1.

Wilson et al ont été parmi les premiers à mettre en évidence un facteur cilio-inhibiteur, produit par Haemophilus influenzae et Pseudomonas aeruginosa, capable d’agir sur les cellules ciliées nasales humaines in vitro et d’entraîner, en relation avec une sécrétion de facteurs de virulence, une altération sévère du complexe jonctionnel épithélial.

L’association d’une infection virale à une infection bactérienne s’accompagnant d’une desquamation de l’épithélium cilié et d’une hypersécrétion bronchique est fréquente.

Il peut s’installer un véritable cercle vicieux conduisant ainsi à une pérennisation de l’infection, voire à une maladie chronique bronchique, telles les bronchectasies.

D - Maladies congénitales :

1- Dyskinésie ciliaire primitive :

Il s’agit de l’affection la plus démonstrative du rôle de l’épuration mucociliaire en pathologie.

Sa description est la résultante d’une série d’observations et de découvertes médicales : en 1933, Kartagener décrivait un syndrome associant une sinusite chronique, des bronchectasies et un situs inversus avec cas familiaux.

En 1976, Afzelius décrit l’immobilité des flagelles des spermatozoïdes chez ces malades et rattache cette anomalie fonctionnelle à l’anomalie structurale du flagelle caractérisée par une absence de bras de dynéine sur les microtubules périphériques.

Ainsi naît le « syndrome des cils immobiles », au sein duquel le syndrome de Kartagener complet n’est identifié que dans 50 % des cas.

Plus récemment, Rossman et al ont décrit chez certains de ces malades des cils apparemment mobiles mais dont le battement était désordonné et lent, voire inefficace.

Sleigh propose alors de remplacer le terme de « syndrome des cils immobiles » par le terme de « dyskinésie ciliaire primitive » qui est actuellement unanimement accepté.

Chez ces malades, le ralentissement de l’épuration mucociliaire nasale et trachéobronchique permet de dépister la maladie dont le diagnostic est ensuite confirmé par la mise en évidence d’une altération de la mobilité ciliaire et d’anomalies ultrastructurales des cils.

Ainsi, Rutland a comparé la mobilité et l’ultrastructure des cellules ciliées chez des malades atteints de dyskinésie ciliaire primitive à celles des malades présentant une dyskinésie ciliaire acquise.

La fréquence de battement ciliaire dans la dyskinésie ciliaire primitive apparaît constamment inférieure à 10 Hz et les anomalies ultrastructurales atteignent, selon cet auteur, plus de 50 % des cils, alors qu’elles ne sont identifiées que dans 10 % des cils dans les autres groupes.

Les anomalies ciliaires ultrastructurales identifiées dans la dyskinésie ciliaire primitive ne se résument pas à la simple absence de bras de dynéine sur les microtubules périphériques.

Sturgess a étudié la structure ciliaire chez des malades provenant de différentes familles et a noté que les anomalies les plus fréquemment étudiées sont les suivantes : absence de bras de dynéine interne, ou externe et interne, absence de bras radiaire, absence de doublet central, transposition de microtubules périphériques.

D’autres auteurs ont constaté des anomalies différentes, ce qui peut en fait être expliqué par la multiplicité des structures protéiques composant l’architecture ciliaire.

Il est en effet admis qu’il existe au moins 200 gènes codant pour ces protéines.

Des enquêtes génétiques portant sur la dyskinésie primitive ont montré qu’il n’y avait pas de prédominance ethnique ni d’anomalie structurale, et que l’âge des parents et le rang de naissance n’intervenaient pas.

En revanche, la consanguinité était fréquente.

La dyskinésie ciliaire primitive est une maladie autosomique récessive, à pénétrance variable.

L’incidence du syndrome de Kartagener complet est de l’ordre de 1/30 000 naissances.

2- Mucoviscidose :

Dans cette pathologie d’origine génétique qui est la maladie héréditaire létale la plus fréquente dans les populations européennes et nord-américaines (1/2 000 naissances), l’atteinte de l’épithélium bronchique, associée à un stade avancé de la maladie à une inflammation et une infection bronchiques sévères, est responsable de la morbidité et de la mortalité de la maladie.

Dans cette affection caractérisée par une hypersécrétion bronchique, il est difficile de définir avec précision dans quelle mesure la clairance mucociliaire est primitivement normale ou altérée.

En fait, la clairance mucociliaire est souvent étudiée chez de grands enfants ou chez l’adulte présentant déjà des infections répétées.

Des études contrôlées, réalisées chez l’enfant à un stade précoce, n’ont pu en effet être réalisées pour des raisons éthiques.

À un stade avancé chez l’adulte, Wood et al et Yeates et al ont montré que la vitesse de transport trachéale était diminuée.

Mais cette diminution pourrait n’être que la conséquence de la maladie à un stade évolué, plutôt qu’un véritable facteur causal.

L’ultrastructure des cils est normale dans la mucoviscidose.

Les anomalies rhéologiques du mucus ne sont pas systématiquement observées.

King et Puchelle et al n’ont pu mettre en évidence une augmentation significative de la viscosité de l’expectoration qu’en période de surinfection bronchique.

Il est classiquement admis dans la mucoviscidose que les anomalies du transport ionique consécutives aux mutations du gène codant pour la protéine cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) sont associées à la déshydratation du mucus, à son adhésivité élevée, et à une diminution du transport mucociliaire.

Cependant, ces anomalies sont souvent observées à un stade avancé de la maladie.

Il a été également suggéré que l’incapacité des granules sécrétoires des glandes sous-muqueuses à augmenter de volume, au cours du phénomène d’exocytose, peut être liée à des anomalies de CFTR.

Bien qu’il soit largement admis que la déshydratation du mucus est associée à une hyperviscosité et à un ralentissement du transport mucociliaire, des résultats récents montrent que le contenu en eau des sécrétions bronchiques dans la mucoviscidose n’est pas systématiquement diminué et que la déshydratation du mucus est associée à une hyperviscosité et à un ralentissement du transport mucociliaire.

Des résultats récents montrent que le contenu en eau des sécrétions bronchiques dans la mucoviscidose n’est pas systématiquement diminué et que la déshydratation du mucus est également liée aux phénomènes d’inflammation et d’infection bactérienne.

Chez les patients atteints de mucoviscidose, la clairance mucociliaire est, selon les auteurs, soit diminuée, ou l’inverse, voisine de celle observée chez les sujets sains.

De telles différences peuvent être liées au génotype des patients, à leur âge ou à l’état clinique, et en particulier au degré d’infection bronchique.

Afin de déterminer dans quelle mesure la fonction anormale de CFTR pouvait induire de façon spécifique, avant toute infection, une diminution de l’épuration mucociliaire, Zahm et al ont analysé la vitesse de transport du mucus chez des souris transgéniques mucoviscidosiques élevées dans des conditions exemptes de germes pathogènes.

Les résultats obtenus mettent en évidence une diminution significative de la fonction de transport mucociliaire et une inflammation de la sous-muqueuse qui pourraient représenter des anomalies précoces caractéristiques de la mucoviscidose, avant tout signe d’infection.

3- Syndrome de Young :

Ce syndrome associe une azoospermie obstructive et des surinfections bronchiques avec bronchectasies.

Sa physiopathologie n’est pas connue.

Pavia a mis en évidence une diminution de la clairance mucociliaire chez ces sujets.

Il semblerait que le facteur responsable soit à rattacher plutôt à une anomalie des sécrétions qu’à une véritable anomalie ciliaire.

4- Déficits immunitaires congénitaux :

Le déficit en Ig, comme le déficit spécifique en IgA, s’accompagne d’une altération de la clairance mucociliaire qui semble être la conséquence des infections fréquentes plutôt que le facteur causal.

E - Maladies acquises :

Dans la plupart de ces affections, la diminution de l’épuration du mucus est secondaire à une agression répétée des voies aériennes qui aboutit généralement à une inflammation chronique.

1- Bronchite chronique :

Cette maladie est très souvent en rapport avec un tabagisme dont les effets sur la clairance ont été antérieurement rappelés.

Il convient de mentionner que la diminution de la clairance chez les bronchitiques chroniques est irréversible, alors qu’elle est réversible chez des fumeurs non bronchitiques chroniques ou chez des patients présentant des bronchites aiguës.

Le degré de tabagisme semble directement influencer la clairance mucociliaire, alors que l’on n’observe pas de corrélation étroite entre la diminution de la clairance et les altérations fonctionnelles respiratoires.

En revanche, il existe une corrélation significative entre la pression artérielle en oxygène (PaO2), la pression artérielle en gaz carbonique (PCO2) et l’épuration mucociliaire dans la bronchite chronique simple, alors qu’elle n’est pas mise en évidence dans la bronchite chronique avec syndrome obstructif.

Chez les bronchitiques chroniques, parallèlement à la diminution de l’épuration mucociliaire, on note une modification du profil sécrétoire du mucus (augmentation des sulfomucines et des protéines transsudées).

Les modifications biochimiques du mucus s’accompagnent d’anomalies rhéologiques fréquemment observées au cours d’infections qui se traduisent par une augmentation de la viscosité et une diminution de la capacité de transport du mucus.

Chez ces malades, la diminution de l’épuration mucociliaire peut cependant être en grande partie compensée par l’épuration du mucus par la toux.

2- Asthme :

* Anomalies de la clairance mucociliaire :

L’existence de bouchons muqueux dans les bronches, observée à l’autopsie de patients asthmatiques, suggère que les anomalies de la clairance mucociliaire chez ces malades sont principalement liées à des anomalies des propriétés physiques du mucus.

Chez l’asthmatique, le ralentissement de la clairance mucociliaire est observé dans de multiples situations.Wanner et Pavia et al observent une diminution de la vitesse de transport trachéale chez des asthmatiques atopiques, symptomatiques ou asymptomatiques.

La diminution de la clairance mucociliaire au cours de la crise aiguë persiste 2 à 4 mois après la crise, chez des asthmatiques en état stable traités par inhalation de bronchodilatateurs et de corticoïdes, comme chez les asthmatiques en rémission sans traitement depuis au moins 6 mois.

La diminution de la clairance est également observée chez les asthmatiques hypersécrétants.

* Différents facteurs responsables :

Dans l’asthme, les anomalies de la clairance mucociliaire peuvent être en grande partie rattachées à l’hypersécrétion.

Par ailleurs, la composition en mucines des sécrétions recueillies chez des asthmatiques est caractérisée par des chaînes oligosaccharidiques très longues.

Selon Bhaskar et Reid, les propriétés rhéologiques particulières des mucus recueillis chez les asthmatiques seraient dues à une augmentation des fractions lipidiques et à la formation de complexes lipides-protéines.

Les expectorations d’asthmatiques sont généralement riches en protéines transsudées qui peuvent directement influencer la viscosité.

Ces sécrétions ont un contenu en eau relativement faible et l’étude biochimique des bouchons de mucus dans l’asthme aigu a montré que, outre les glycoprotéines de type mucines, des protéoglycanes sont identifiées en concentration importante.

Une modification du profil sécrétoire de ces glycoconjugués du mucus et une importante déshydratation, associées à l’existence d’un facteur cilio-inhibiteur identifié dans la phase sol au cours de l’asthme aigu, seraient donc les principaux responsables de la diminution de la clairance mucociliaire.

Les médiateurs de l’inflammation pourraient être à l’origine du dysfonctionnement mucociliaire.

La responsabilité de ces médiateurs a été évoquée parWanner qui a montré qu’un prétraitement par le cromoglycate de sodium prévenait, chez l’asthmatique, le ralentissement du transport mucociliaire induit par l’inhalation de ragweed.

À côté des facteurs liés à l’hypersécrétion et à la libération de médiateurs de l’inflammation, il importe de souligner que la desquamation de l’épithélium cilié, et donc l’altération de la barrière épithéliale, constituent une des causes majeures de la diminution de la clairance mucociliaire dans l’asthme.

3- Bronchectasies :

L’épuration mucociliaire est très ralentie chez la plupart des malades atteints de bronchectasies.

Dans cette maladie, il est difficile de relier le ralentissement de la clairance à un facteur étiologique à l’origine des dilatations des bronches, du moins à un stade avancé de la maladie.

Il faut cependant rappeler que Rutland et Cole ont observé une diminution de la clairance nasale chez les malades porteurs de bronchectasies.

De plus, Lauque et al ont montré qu’à un stade précoce de la maladie, la clairance mucociliaire est inconstamment diminuée dans les bronchectasies kystiques, alors qu’elle l’est constamment dans les bronchectasies cylindriques.

Ces différents résultats plaident en faveur d’une anomalie primitive de l’épithélium dans certaines bronchectasies.

4- Cancer bronchique primitif :

Bien que Matthys et al aient rapporté une anomalie sévère de la clairance mucociliaire dans cette pathologie, la diminution de la clairance dans le cancer bronchique primitif pourrait, en fait, être rattachée à l’existence d’une bronchite chronique associée.

5- Emphysème primitif :

Chez les sujets présentant un emphysème par déficit en alpha-1-antitrypsine, la clairance mucociliaire est normale. Le déficit de la clairance pourrait être secondaire à une infection surajoutée.

6- Asbestose :

Chez des patients dont le diagnostic a été affirmé sur des données cliniques, radiologiques et fonctionnelles, il n’a pas été constaté d’altération de la clairance mucociliaire.

Ceci est en accord avec l’absence de modifications de la clairance lors d’inhalation de particules minérales.

F - Connectivites :

Dans la polyarthrite rhumatoïde, certains auteurs ont rapporté une augmentation de la fréquence des dilatations bronchiques, suggérant une possible diminution de la clairance dans cette affection.

En fait, d’après les travaux de Sutton et al réalisés chez des malades atteints de polyarthrite rhumatoïde sans symptomatologie respiratoire, il n’existe pas de ralentissement de l’épuration mucociliaire avant l’apparition des infections.

Par ailleurs, dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, des valeurs normales de la clairance sont rapportées, alors que Becquemin et al mettent en évidence, chez certains malades, un ralentissement de la clairance mucociliaire, qui traduirait une localisation bronchique de la maladie.

En fait, dans ce syndrome, les anomalies de la clairance pourraient n’apparaître qu’à un stade évolué de la maladie.

G - Facteurs iatrogènes :

1- Irradiation :

Les effets de l’irradiation ont été particulièrement bien étudiés chez l’animal.

Il convient de distinguer les effets aigus et les effets à long terme de l’irradiation sur l’épuration du mucus des voies aériennes.

Baldetorp a mis en évidence, sur la trachée isolée de rat, une augmentation de l’épuration mucociliaire et de la fréquence ciliaire pendant les séances d’irradiation.

Cette augmentation est cependant variable en fonction de la dose et du type d’irradiation.

En revanche, en dehors des périodes d’irradiation, la vitesse de transport mucociliaire de la trachée de chien in vivo est diminuée.

Cette diminution de la clairance mucociliaire pourrait être secondaire à une déciliation partielle de l’épithélium trachéal.

2- Anesthésie :

Des études chez l’animal entier (rat, mouton) ont mis en évidence une diminution de la vitesse de transport trachéal au cours d’anesthésie générale par pentobarbital, thiopental, halothane.

Lors de l’anesthésie locale, on note une diminution de la clairance mucociliaire et de la fréquence de battement ciliaire in vitro, mais ceci n’est observé qu’à des doses très supérieures aux doses utilisées in vivo.

De plus, l’effet cilio-inhibiteur des anesthésiques de contact est généralement réversible.

3- Ventilation assistée :

Il a été suggéré que la ventilation assistée chez l’animal intubé pouvait diminuer le transport mucociliaire.

Ceci n’a pas été démontré chez le chien soumis à une ventilation assistée en pression positive intermittente.

Les mêmes auteurs ont montré que la ventilation en haute fréquence diminuait la clairance mucociliaire, probablement à cause d’un transport rétrograde du mucus depuis les zones proximales vers la périphérie.

Par ailleurs, les traumatismes liés au ballonnet d’intubation trachéale induisent des lésions trachéales sévères au cours de la ventilation assistée, quelle que soit la pression d’insufflation utilisée.

Ces lésions s’accompagnent d’une diminution de la vitesse de transport trachéal qui ne se normalise que 2 semaines après l’ablation de la sonde.

Landa et al ont montré, chez le mouton, que la trachéotomie diminue la vitesse de transport trachéal.

L’aspiration endobronchique est également responsable de la diminution de la vitesse de transport trachéal, cette diminution étant variable selon le matériel utilisé pour l’aspiration.

4- Bronchoscopie :

Chez l’animal, Landa et al n’ont pas mis en évidence de diminution de la clairance mucociliaire après bronchoscopie rigide ou souple.

Des résultats identiques ont été observés chez des volontaires sains, à l’occasion d’une fibroscopie bronchique réalisée sous anesthésie locale.

5- Oxygénothérapie :

Chez le sujet volontaire exposé pendant 6 heures à une atmosphère contenant 90 à 95 % d’oxygène, la vitesse de transport du mucus trachéal diminue dès la troisième heure d’inhalation.

Une diminution de la vitesse de transport trachéal du mucus a été également mise en évidence chez le chat ventilé en oxygène pur.

6- Dérivés salicylés :

L’administration d’une dose unique d’aspirine (16 mg/kg), chez le sujet sain, est responsable d’une altération de l’épuration mucociliaire.

L’aspirine pourrait agir en inhibant la synthèse de prostaglandines.

Traitement :

A - Traitement des anomalies de l’épuration du mucus :

1- Kinésithérapie :

Les techniques classiques de kinésithérapie respiratoire, comme le drainage postural, les exercices respiratoires et la toux, sont capables d’améliorer l’épuration trachéobronchique, chez des sujets hypersécrétants.

Certaines équipes ont cherché à mettre au point d’autres méthodes permettant d’améliorer ou de remplacer les techniques classiques de kinésithérapie.

Il a été ainsi démontré que la percussion du thorax et la méthode d’expiration forcée n’apportaient aucune amélioration significative par rapport aux méthodes classiques.

En revanche, Gross et al ont bien montré que l’application d’une pression intermittente à haute fréquence sur la paroi thoracique améliorait la clairance mucociliaire chez le chien.

L’application de cette méthode à des sujets hypersécrétants, incapables de tousser, est donc intéressante.

Des résultats semblables ont été obtenus grâce à l’application d’une pression d’insufflation de haute fréquence à la bouche chez le volontaire sain.

2- Parasympatholytiques :

L’atropine, administrée par voie générale, ralentit la vitesse de transport du mucus chez le chien anesthésié et diminue la clairance mucociliaire chez l’homme.

L’atropine diminue le volume des sécrétions bronchiques sans cependant modifier la rhéologie du mucus ; ceci a été démontré chez le sujet sain et chez les malades atteints de bronchite obstructive avec hypersécrétion.

En revanche, chez le sujet sain et chez le malade hypersécrétant, le bromure d’ipratropium inhalé ne modifie pas de façon significative l’épuration mucociliaire aux doses habituellement prescrites.

3- Parasympathomimétiques :

Chez le sujet sain, une injection unique sous-cutanée de pilocarpine s’accompagne d’une augmentation de la clairance mucociliaire.

Cet effet serait secondaire à une stimulation de la sécrétion des cellules à mucus, démontrée in vitro, et également à une stimulation de la fréquence de battement ciliaire mise en évidence in vitro pour la pilocarpine, l’acétylcholine ou la métacholine.

Cependant, l’effet bronchoconstricteur de ces drogues en limite la prescription chez l’homme.

4- Sympathomimétiques :

L’augmentation du transport mucociliaire par les sympathomimétiques a été largement démontrée chez l’animal.

Chez le sujet normal, comme chez les patients atteints d’asthme, de bronchite chronique et de mucoviscidose, les sympathomimétiques améliorent l’épuration mucociliaire.

Ces effets ont été montrés avec l’isoprotérénol, le fénotérol, la terbutaline souscutanée , l’orciprénaline.

Ces effets ne semblent pas être observés systématiquement pour la terbutaline en aérosol.

Remarques

– Si l’effet, chez le sujet normal, de la terbutaline est très significatif, les variations observées chez les malades sont difficiles à interpréter.

En effet, il existe chez ces malades une très grande variabilité de la clairance mucociliaire basale.

De plus, les valeurs initiales sont parfois extrêmement faibles, de sorte qu’une amélioration même de l’ordre de 20 % n’a que peu de signification clinique.

Il est probable que les bêta-adrénergiques agissent en améliorant l’activité ciliaire.

L’efficacité des bêta-agonistes ne peut être démontrée que si les cellules ciliées sont préservées.

– L’interprétation est également difficile en pathologie dans la mesure où l’action des bêta-agonistes sur la clairance mucociliaire est associée à leur activité bronchodilatatrice qui modifie le dépôt initial des particules.

Enfin, il est probable que les bêta-agonistes agissent sur les cellules ciliées, non pas directement, mais par l’intermédiaire de catécholamines circulantes qui seraient relarguées lors de l’administration de terbutaline sous-cutanée et ne seraient pas libérées lorsque l’administration est réalisée sous forme d’aérosols.

5- Théophylline :

Chez l’animal, la théophylline se révèle capable d’augmenter le transport mucociliaire, bien que son action semble localisée à la trachée et aux grosses bronches.

L’administration d’aminophylline, en injection intraveineuse chez le chien anesthésié, entraîne une augmentation de la vitesse de transport du mucus de 50 % au niveau trachéal, et de 27 % au niveau des bronches souches.

Cet effet n’est pas retrouvé chez l’homme sain lors de la prise orale de théophylline.

Chez les asthmatiques, les emphysémateux et dans les bronchopathies chroniques, les effets mucocinétiques de la théophylline sont discordants.

L’action de la théophylline semble cependant plus évidente après une administration orale prolongée (d’une durée d’au moins 8 jours).

Ses effets prédominent dans les voies aériennes centrales et semblent indépendants de l’effet propre de la bronchodilatation.

Les mêmes difficultés d’interprétation sont rencontrées à propos de l’effet de la théophylline et des bêtamimétiques, les modifications de la clairance mucociliaire étant très variables d’un sujet à l’autre, voire chez un même sujet d’un jour à l’autre, en fonction du degré d’obstruction des voies aériennes.

Ziment a particulièrement bien analysé les mécanismes d’action possibles de la théophylline sur l’épuration mucociliaire.

Selon cet auteur, ce médicament pourrait agir à la fois sur la quantité et la qualité du mucus sécrété par les glandes sous-muqueuses.

L’action de la théophylline peut être, soit directe en augmentant l’AMP cyclique intracellulaire et modifiant le contenu hydroélectrolytique des sécrétions par ouverture des canaux chlore des cellules épithéliales, soit indirecte par le biais d’une augmentation des catécholamines endogènes et/ou de l’acétylcholine.

La théophylline peut également intervenir en augmentant la fréquence ciliaire par l’intermédiaire de l’AMP cyclique.

En fait, malgré les multiples effets positifs démontrés in vitro ou chez l’animal, l’effet significatif de la théophylline in vivo chez le malade, sur la clairance mucociliaire, n’a encore fait l’objet que d’un nombre limité d’études et n’a été que très mal démontré.

6- Corticoïdes :

La clairance mucociliaire d’asthmatiques asymptomatiques a été étudiée avant et après traitement de 2 semaines de prednisolone à la dose de 15 mg/j, puis 30 mg/j.

Comparativement au groupe contrôle, une amélioration a été observée.

Ces résultats sont d’interprétation délicate du fait des variations de clairance mucociliaire liées à la fois à la toux et à la variation du dépôt des aérosols avant et après traitement par corticoïdes.

B - Mucomodificateurs bronchiques :

De très nombreuses substances capables de modifier les propriétés rhéologiques des sécrétions ont été proposées chez des malades hypersécrétants et encombrés, dans le but d’améliorer leur épuration mucociliaire.

Alors que le mode d’action de ces substances a été largement étudié in vitro, les études contrôlées portant sur l’efficacité clinique in vivo sont peu nombreuses et peu concluantes.

Nous rapportons dans ce chapitre les principaux travaux déjà réalisés sur les principaux agents mucomodificateurs, en adoptant la classification proposée par Polu et al.

1- N-acétylcystéine :

La N-acétylcystéine (NAC) est un agent réducteur mucolytique à groupe thiol libre.

Tous les dérivés de la NAC agissent en entraînant une rupture des ponts disulfures existant entre deux fonctions thiol sur les protéines et glycoprotéines des sécrétions bronchiques.

Cette activité réductrice, responsable de la diminution de la viscoélasticité des sécrétions bronchiques, a été démontrée in vitro.

Les modifications des caractéristiques rhéologiques pourraient être à l’origine d’une amélioration du transport mucociliaire dans certaines circonstances pathologiques.

Cependant, plusieurs études contrôlées n’ont pas permis de mettre en évidence une amélioration significative de l’épuration mucociliaire chez des malades.

Ainsi, Millar et al, dans une étude contrôlée en double aveugle contre placebo, ont étudié l’effet de la NAC à la dose de 200 mg trois fois par jour pendant 4 semaines chez 9 malades atteints de bronchite chronique, et n’ont pu mettre en évidence aucune modification de l’épuration mucociliaire.

De même, Dorow et al ont étudié 15 malades atteints de bronchite chronique traités pendant 1 semaine par la NAC et n’ont pu mettre en évidence qu’une légère tendance à l’amélioration des malades et de leur clairance mucociliaire, cependant non significativement différente de celle observée chez les sujets contrôles.

En fait, le rôle de la NAC n’est pas clairement défini.

Plusieurs études suggèrent que la NAC protège l’épithélium bronchique vis-à-vis des irritants, prévient l’hyperplasie muqueuse et peut modifier l’équilibre de synthèse des glycoprotéines.

L’éventuel effet antioxydant de la cystéine pourrait donc ne pas être mis en évidence par les classiques tests cliniques ou fonctionnels respiratoires chez les malades.

2- Carbocystéine :

La carbocystéine est un dérivé de la cystéine qui, contrairement à la NAC, présente un groupement thiol bloqué.

La carbocystéine est habituellement classée parmi les agents mucorégulateurs.

C’est une molécule qui agit in vivo par activation de la sialyl-transférase, favorisant la synthèse de mucines riches en acide sialique au niveau de la muqueuse bronchique.

Cette molécule crée ainsi un nouvel équilibre entre les mucines neutres et les mucines acides au profit de ces dernières.

Cette capacité à restaurer une synthèse normale des mucines a été démontrée chez les bronchitiques chroniques et chez le rat. Ces modifications biochimiques s’accompagnent d’une modification des propriétés rhéologiques des sécrétions.

La carbocystéine semble présenter une action anti-inflammatoire sur la muqueuse bronchique et, à ce titre, peut diminuer l’hyperviscosité des sécrétions riches en protéines transsudées.

Cette molécule peut donc corriger les anomalies rhéologiques, et de façon différente selon la présence ou l’absence d’une inflammation et/ou d’une infection bronchique.

Chez les bronchitiques chroniques non surinfectés, une étude en double aveugle a montré que la prise quotidienne de 3 g de carbocystéine entraînait une normalisation de la viscosité et de l’élasticité des sécrétions bronchiques avec amélioration clinique et fonctionnelle respiratoire parallèle lorsque initialement la viscoélasticité était abaissée.

Cependant, les études de l’épuration mucociliaire chez l’animal et chez les bronchitiques chroniques traités par carbocystéine n’ont pu mettre en évidence d’amélioration significative de la clairance mucociliaire.

Selon Polu et al, ces discordances dans les résultats cliniques pourraient éventuellement s’expliquer par le stade lésionnel variable de la muqueuse bronchique chez les malades.

Rogers et al rapportent que la carbocystéine, comme la NAC, sont toutes deux capables d’inhiber l’hypersécrétion induite chez le rat par la fumée de tabac.

3- Bromhexine :

Cette molécule est généralement classée parmi les mucorégulateurs, bien que ce dérivé semi-synthétique d’un alcaloïde végétal présente une activité biochimique mal identifiée.

Lors de la prise du produit, des études histologiques ont mis en évidence des structures lysosomiales dans les cellules séreuses des glandes bronchiques.

Cette activité lysosomiale pourrait être indirectement responsable de la diminution des glycoprotéines et de la fragmentation des mucines décrites par certains auteurs, et pourrait expliquer la diminution de la viscosité de l’expectoration recueillie chez les malades hypersécrétants bronchitiques chroniques traités par cette molécule.

Les études d’efficacité clinique de la bromhexine ne sont pas concluantes.

Chez les malades atteints de bronchite chronique, ce traitement n’a mis en évidence aucune amélioration, ni subjective (confort, dyspnée), ni objective, sur la fonction respiratoire.

Son efficacité sur la clairance mucociliaire reste controversée.

Pavia et al n’ont pas mis en évidence d’effets de la bromhexine administrée en dose unique sur la clairance mucociliaire de bronchitiques chroniques.

Thomson et al ont mis en évidence une amélioration significative de la clairance mucociliaire chez les bronchitiques chroniques traités par la bromhexine pendant 14 jours.

Cependant, les résultats de cette étude restent discutables car elle n’a pas été contrôlée par l’étude en parallèle de l’effet d’un placebo.

4- Autres mucomodificateurs :

Au cours du phénomène d’hypersécrétion bronchique, les anomalies de la clairance mucociliaire peuvent être liées à des anomalies des propriétés rhéologiques du mucus (comme l’hyperviscosité et les anomalies de la viscoélasticité).

Des modifications des propriétés interfaciales du mucus peuvent également être à l’origine d’une diminution de la clairance du mucus, en particulier sous l’action de la toux.

Pour corriger ces anomalies, on peut distinguer deux principaux types de mucorégulateurs : les agents tensioactifs, parfois appelés agents mouillants, et les agents hydratants, tous capables de diminuer les propriétés interfaciales mucus-muqueuse.

* Ambroxol :

Il s’agit d’un métabolite dérivé de la bromhexine, considéré comme un mucorégulateur capable d’augmenter la synthèse du surfactant, du moins lorsqu’il est administré à fortes doses.

Cette augmentation du surfactant pourrait jouer un rôle « lubrifiant » au niveau des voies aériennes, et ainsi favoriser le transport du mucus.

Si Ericsson et al ont mis en évidence un effet bénéfique subjectif de cette molécule chez le bronchitique chronique, d’autres études n’ont pas permis de mettre en évidence d’amélioration significative de la clairance mucociliaire après le traitement.

L’étude de Pavia, portant sur 15 malades bronchitiques chroniques traités pendant 4 jours par ambroxol, ainsi que l’étude d’Ericsson et al effectuée en double aveugle contre placebo portant sur 14 bronchitiques chroniques, n’ont pas démontré d’amélioration significative de la clairance mucociliaire.

* RhDNase (alpha-dornase) :

Le développement de la rhDNase (Dnase recombinante humaine ou Dornaset), proposée pour le traitement de l’obstruction bronchique dans la mucoviscidose, repose sur le concept généralement bien admis que l’augmentation de la viscoélasticité des expectorations purulentes est en grande partie secondaire à la libération dans les sécrétions de l’acide désoxyribonucléique (ADN) d’origine cellulaire (cellules inflammatoires, cellules épithéliales et bactériennes), dont la concentration peut atteindre des valeurs extrêmement élevées (supérieures à 50 mg/mL).

La DNase recombinante s’est révélée très active en clivant l’ADN et en diminuant la viscoélasticité des expectorations et en améliorant, au plan clinique, la fonction respiratoire des malades atteints de mucoviscidose.

Zahm et al ont montré que lorsque la capacité de transport mucociliaire de ces expectorations était initialement basse, cette dernière était significativement améliorée par la rhDNase.

De façon intéressante, il avait été noté dans cette première étude que l’amélioration du transport mucociliaire s’accompagnait non seulement d’une diminution de la viscosité, mais également d’une diminution de l’adhésivité.

Zahm et al ont donc fait l’hypothèse que le clivage de l’ADN par la rhDNase était susceptible de libérer des phospholipides tensioactifs initialement complexés à l’ADN.

Cette hypothèse est parfaitement vérifiée puisque la rhDNAse se révèle capable d’augmenter le contenu en phosphatidylglycérol (phospholipide tensioactif), de diminuer les propriétés d’adhésivité des sécrétions, et d’améliorer leur transport mucociliaire.

L’utilisation clinique de cette molécule reste cependant réservée à des patients mucoviscidosiques, car jusqu’à présent, bien qu’il ait été démontré in vitro un effet bénéfique de la rhDNase sur la capacité de transport de sécrétions purulentes de bronchitiques chroniques, il n’a pas été rapporté d’effet clinique significatif chez ces malades.

Il serait probablement intéressant d’analyser in vivo, chez des patients obstructifs, la capacité de la rhDNase à mobiliser les sécrétions sous l’effet de la toux.

On peut en effet prévoir que l’amélioration des propriétés tensioactives des sécrétions par la rhDNase peut améliorer l’efficacité de la clairance par la toux.

5- Agents corrigeant la déshydratation de la muqueuse bronchique :

* Rôle de l’hydratation :

L’hydratation de la muqueuse bronchique représente une approche thérapeutique importante dans l’amélioration de l’épuration bronchique chez les malades encombrés et déshydratés.

L’hydratation peut être réalisée par voie générale (en intraveineux ou per os), ou par administration d’aérosols.

Les nombreuses études concernant le rôle des aérosols inhalés sur le mucus sont peu concluantes.

En effet, les gouttelettes d’eau pénètrent difficilement dans les petites voies aériennes.

Quant à l’instillation directe intrachéale, elle est dangereuse car elle peut majorer l’encombrement.

Cependant, Puchelle et al ont montré chez le chien que l’humidification de l’air inspiré améliorait la filance et la capacité de transport du mucus, ex vivo.

L’étude de Salah et al corrobore les résultats précédents, en montrant que l’inhalation d’air sec altère la clairance mucociliaire nasale chez l’homme.

Le rôle de l’hydratation systématique a été moins étudié.

Chopra et al ont montré que la vitesse de transport trachéal chez le chien augmentait avec l’hydratation.

Ce résultat n’a pas été confirmé chez le mouton.

Il est possible que cette discordance soit liée aux différences de concentrations électrolytiques dans les solutions administrées.

Lioté et al ont mis en évidence chez l’homme une altération de la clairance mucociliaire nasale, après une séance d’hémodialyse, non corrélée à l’hydratation.

Cette variation de clairance mucociliaire pourrait être, elle aussi, attribuée à des variations électrolytiques. Boucher et al, et App et al, ont démontré que l’absorption épithéliale excessive de sodium dans la mucoviscidose pouvait être corrigée par l’action de l’amiloride.

Néanmoins, in vivo, une étude européenne a mis en évidence que l’amiloride, administrée en aérosols, n’améliorait pas la fonction pulmonaire de ces malades, comparativement à un placebo.

Compte tenu du faible bénéfice clinique obtenu avec les aérosols d’amiloride, d’autres stratégies thérapeutiques ont été développées dans le but, non seulement de diminuer la réabsorption de l’eau liée à l’activité accrue des canaux Na+, mais de stimuler la sécrétion de Cl- via la voie calcique qui, contrairement à la voie CFTR-dépendante, reste stimulable dans la mucoviscidose.

Benali et al ont montré que les nucléotides triphosphates (adénosine triphosphate [ATP] ou UTP), appliqués à la surface des cellules épithéliales respiratoires, avec ou sans prétraitement par l’amiloride, sont capables de stimuler la sécrétion du liquide de surface et donc de réhydrater la couche périciliaire.

Cette stimulation de la sécrétion fluide s’accompagne, à la concentration enATP ou d’UTP de 100 íM, d’une augmentation de 30 à 50 % de la fréquence de battement ciliaire.

Les travaux de Bennet et al ont montré, chez des sujets sains et des patients atteints de mucoviscidose, que l’administration par aérosol d’UTP associé à l’amiloride entraînait une augmentation de la clairance mucociliaire au niveau des petites voies aériennes.

* Agents hydratants :

Le chef de fil des agents hydratants est le guaïacol.

Il s’agit d’un dérivé du noyau phénol, classé parmi les agents hydratants à action expectorante, qui agit directement par l’intermédiaire d’une stimulation vagale de la muqueuse gastrique.

Cette stimulation est responsable d’une augmentation de la sécrétion séreuse bronchique par voie réflexe.

L’activité du guaïacol sur la clairance mucociliaire a été étudiée après administration d’une dose unique du produit.

Quelle que soit la posologie, le guaïacol ne s’est pas révélé capable de modifier de façon significative l’épuration mucociliaire.

Thomson et al ont cependant mis en évidence une augmentation de la clairance mucociliaire chez le bronchitique chronique, et non chez le sujet sain, lors d’une étude randomisée contre placebo, avec un contrôle.

Les résultats obtenus restent donc, au moins à l’heure actuelle, très controversés.

Parmi les molécules susceptibles de réhydrater le mucus, il faut également citer le sobrérol, qui est un dérivé terpénique synthétisé à partir de l’alphapinène.

Cette molécule s’est révélée capable de diminuer l’absorption du Na+ et d’augmenter la sécrétion de Cl-, avec pour effet de favoriser le transport d’eau vers la lumière bronchique, et donc de réhydrater le mucus et améliorer le transport mucociliaire.

D’autre mucomodificateurs, tels que les enzymes protéolytiques, les dérivés du guaïacol ou de la pipérazine, ainsi que différents types de cystéine à groupe thiol libre ou bloqué, sont actuellement commercialisés.

Certains agents « tensioactifs », comme les dérivés polyosyéthylés, peuvent avoir un effet bénéfique sur la clairance du mucus par la toux en diminuant l’adhésivité du mucus, mais leur efficacité in vivo reste encore à démontrer.

Nous renvoyons le lecteur à l’étude réalisée sur la pharmacologie des mucomodificateurs bronchiques par Polu et al.

* Modificateurs de l’osmolarité :

Il a été initialement rapporté par Daviskas et al que l’hyperventilation déclenchée par inhalation d’air sec s’accompagne, chez le sujet sain comme chez l’asthmatique, d’une augmentation immédiate de la clairance mucociliaire.

Selon ces auteurs, cette stimulation de la clairance pourrait être directement liée à l’augmentation de l’osmolarité du liquide de surface bronchique, secondaire à l’hyperventilation.

En effet, il a été démontré qu’une solution hypertonique (7 %) augmente la clairance mucociliaire chez les sujets atteints de mucoviscidose et chez les asthmatiques.

L’inhalation de poudre de mannitol est également capable d’augmenter la clairance mucociliaire.

Selon Wills et al, l’augmentation du contenu en NaCl augmente la capacité de transport de sécrétions recueillies chez des malades bronchiectasiques ou mucoviscidosiques.

King et al ont proposé, pour le traitement de la mucoviscidose, une combinaison thérapeutique associant un aérosol hypertonique de NaCl à 3 % à la rhDNase, dans le but de favoriser le transport mucociliaire.

Il convient cependant de rester prudent dans l’interprétation de ces données et dans l’application à long terme des aérosols hypertoniques.

En effet, l’augmentation transitoire de la clairance, sous l’effet de solutions hypertoniques, peut être secondaire à la libération de médiateurs de l’inflammation et à l’activation de cytokines pro-inflammatoires.

De plus, l’augmentation de l’osmolarité peut être défavorable à l’activité antibactérienne du liquide de surface.

La stimulation de la clairance mucociliaire pourrait ne représenter qu’un épiphénomène transitoire de la réponse de l’épithélium à un stress osmotique environnemental.

Il est donc essentiel de mieux connaître la composition et l’osmolarité du liquide de surface bronchique à l’état natif et d’analyser la réponse de l’épithélium aux changements de l’osmolarité locale au niveau de la clairance mucociliaire, mais également d’analyser la sécrétion de molécules pro-inflammatoires.

* Synthèse :

Ainsi, la plupart des études pharmacologiques tentant de démontrer l’efficacité des mucomodificateurs sur l’épuration mucociliaire sont peu concluantes.

Des travaux méritent cependant d’être poursuivis dans ce domaine, compte tenu de l’enjeu thérapeutique.

Il est probable que les études à venir ne pourront être concluantes que si elles utilisent une méthodologie rigoureuse (étude en double aveugle et étude contre placebo) et s’appliquent à des groupes plus larges, traités à plus long terme.

Il sera par ailleurs nécessaire d’analyser séparément l’impact de ces molécules, non seulement sur l’activité mucociliaire, mais aussi sur la toux.

Jusqu’à présent, la majorité des molécules mucocinétiques étaient utilisées dans le but principal de fluidifier les propriétés rhéologiques de la phase gel du mucus.

À l’avenir, il est probable que des molécules visant à améliorer les propriétés interfaciales entre le mucus et la muqueuse et à protéger l’épithélium respiratoire seront développées.

Il est indispensable que l’efficacité des substances pharmacologiques et des thérapeutiques susceptibles de modifier la clairance du mucus et l’encombrement bronchique soit démontrée, ex vivo et in vivo.

Il est également important de contrôler l’activité des molécules mucocinétiques sur les autres fonctions de l’épithélium et vérifier que ces molécules n’induisent pas de stimulus pro-inflammatoire.

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