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Neurologie
Encéphalomyopathies mitochondriales
Cours de Neurologie
 

 

Introduction :

Les encéphalomyopathies mitochondriales forment un groupe très hétérogène de maladies, progressivement réunies sur la conjonction de l’analyse morphologique des tissus et de leur étude biochimique et biologique moléculaire.

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Les mitochondries sont des organites subcellulaires dont la fonction princeps est la production d’énergie chimique sous forme d’acide adénosine triphosphorique (ATP) couplée à la consommation d’oxygène (phosphorylation oxydative) dont la composante terminale, ou chaîne respiratoire, est un ensemble moléculaire constitué par cinq complexes enzymatiques dont quatre ont la propriété particulière d’être placés sous un double contrôle génétique mitochondrial et nucléaire.

Le terme d’« encéphalomyopathie mitochondriale » fait maintenant référence aux dysfonctions moléculaires limitées à ce complexe métabolique.

Ces maladies sont diffuses à l’ensemble de l’organisme, correspondent à des carences focalisées de production d’énergie et peuvent avoir un mode de transmission génétique aussi bien mitochondrial, c’est-àdire maternel, que nucléaire, c’est-à-dire mendélien.

L’expression clinique est généralement multitissulaire sous forme d’ensembles syndromiques variés dont certains sont parfaitement identifiés, les tissus le plus énergie-dépendants tels les muscles squelettiques et cardiaques, le système nerveux et neurosensoriel, mais aussi le rein ou les systèmes endocriniens étant le plus souvent concernés, seule l’association des atteintes restant de fait caractéristique.

Il n’existe actuellement aucune étude permettant d’en préciser la prévalence, mais on s’accorde à reconnaître que ces pathologies sont encore largement sous-diagnostiquées.

Il est nécessaire d’esquisser l’évolution des idées qui ont abouti aux concepts actuels.

Évolution des idées :

Les premières descriptions cliniques étaient loin d’imaginer une origine mitochondriale à des manifestations d’ordre ophtalmologique.

A - CONCEPT INITIAL D’OPHTALMOPLÉGIE NUCLÉAIRE :

Von Graëfe en 1868 en Allemagne, puis Sir Johnatan Hutchinson en 1879 en Grande-Bretagne, avaient observé des cas d’ophtalmoplégie progressive.

On comprend qu’à la fin du XIXe siècle, un tel tableau d’ophtalmoplégie externe respectant les pupilles, sans périodes de rémission ni d’exacerbation, fut, sur des bases essentiellement cliniques, mis en parallèle avec des amyotrophies prenant leur origine dans les neurones de la corne antérieure de la moelle.

Dès lors fut avancé, en 1890 par Beaumont, un ophtalmologiste anglais, et en 1892 par Moëbius, un neurologiste allemand, le terme d’« ophtalmoplégie nucléaire progressive », indiquant que la faiblesse des muscles oculomoteurs trouvait sa cause dans une dégénérescence de leurs noyaux d’origine.

Cette conception fut accueillie avec faveur après la description de 22 cas par Wilbrand et Saenger en 1900, et surtout après la première autopsie, effectuée en 1928 par Langdon et Cadwalader, qui affirmèrent l’origine nucléaire de l’ophtalmoplégie.

Seul, Fuchs avait émis quelques doutes, dès 1890, à la lecture de la biopsie d’un muscle releveur de la paupière, et s’était interrogé sur l’éventualité d’une forme localisée de dystrophie musculaire.

Cette réserve n’empêcha cependant pas l’idée d’une atteinte nucléaire primitive d’être considérée comme justifiée et elle fut uniformément admise jusqu’au milieu du XXe siècle.

B - NOTION DE MYOPATHIE OCULAIRE :

En effet, ce n’est qu’en 1951 que Kiloh et Nevin, entreprenant chez de tels patients des biopsies des muscles oculaires et des muscles des membres, mettent en doute la signification des lésions nucléaires et classent l’ensemble des cas publiés sous l’étiquette « myopathies oculaires », terme qui, justifié par l’intégrité des noyaux oculomoteurs dans quelques cas autopsiés, devient un dogme pendant deux décennies.

Cependant, deux constatations remettent en cause cette notion : d’une part, la coexistence, signalée dans un certain nombre de cas par Rosenberg et al (1968), d’anomalies nerveuses périphériques ou centrales ; d’autre part, la combinaison, qui avait été observée dès 1958 par deux ophtalmologistes américains, Kearns et Sayre, d’anomalies systémiques telles que rétinite pigmentaire et bloc cardiaque.

Dès lors, en 1968, Drachman avance le terme d’ophtalmoplégie « plus », c’est-à-dire associée à telle ou telle anomalie du système nerveux central ou périphérique.

De surcroît, par une expérimentation animale décisive, le même auteur démontre l’année suivante le peu de signification des anomalies des muscles oculaires considérées comme myogènes, puisqu’il les reproduit par section des nerfs oculomoteurs.

À cette époque, la conception des ophtalmoplégies progressives se limite à un dualisme élémentaire : la plupart correspondent à des dystrophies musculaires primitives, un autre groupe ressortit vraisemblablement à une origine nerveuse.

On doit ajouter ici pour mémoire le destin différent des myopathies dites oculopharyngées qui, elles aussi lors de leur individualisation en 1915 par Taylor, avaient été attribuées à une dégénérescence des noyaux oculomoteurs, pneumogastriques et glossopharyngés.

Mais les travaux ultérieurs de Victor et al (1962) établirent leur autonomie tenant en particulier à leur survenue tardive, à la coexistence d’anomalies filamentaires intranucléaires et surtout, à la constante intégrité du système nerveux central.

C - DÉCOUVERTE D’ANOMALIES MORPHOLOGIQUES MITOCHONDRIALES :

Ainsi, bien que correspondant à la description des myopathies oculaires, certaines ophtalmoplégies progressives s’accompagnaient d’atteintes du système nerveux, en particulier d’une encéphalopathie spongiforme dont l’origine restait mystérieuse (Daroff et al, 1966 et Castaigne et al, 1971).

Dans de tels cas, des anomalies mitochondriales étaient observées en microscopie électronique, aussi bien dans le système nerveux que dans les muscles des membres, en particulier au cours de myopathies « descendantes » (Lees et Liversedge, 1962), terme signifiant l’extension du processus dystrophique aux muscles de la ceinture scapulaire.

Il s’agissait de mitochondries « pléioconiales » (Shy et al, 1966), c’est-à-dire augmentées en nombre et « mégaconiales » (Shy et Gonatas, 1964), c’est-à-dire augmentées de taille contenant des crêtes allongées ou concentriques et des inclusions paracristallines.

À cet aspect ultrastructural correspondait, en microscopie optique, l’image caractéristique décrit par Olson et al (1972), celle des « fibres rouges déchiquetées » (ragged red fiber), communément dénommées par le sigle RRF, visibles sur les colorations au trichrome de Gomori et également intensément réactives aux colorations oxydatives.

Dès lors, les auteurs précédents proposèrent de réunir l’ensemble des manifestations cliniques et des modifications histologiques sous le terme de « syndrome oculo-cranio-somatique ».

Ainsi se faisait jour la notion de mitochondriopathie diffuse, susceptible d’atteindre la plupart des organes riches en énergie, notamment le coeur, le foie, les muscles et l’encéphale.

D - PROGRÈS BIOCHIMIQUES :

La spécificité des anomalies morphologiques mitochondriales n’était cependant pas absolue, étant susceptible de se rencontrer dans diverses maladies neuromusculaires, parfois même dans un muscle normal.

De ce fait, une analyse biochimique plus précise devenait nécessaire.

Elle avait été inaugurée en 1962 par Luft qui avait décrit une anomalie isolée du couplage oxydation-phosphorylation dans un syndrome pseudothyroïdien.

Elle fut suivie par la description d’anomalies spécifiques de la pyruvate déshydrogénase (PDH), du déficit en carnitine palmityl transférase (CPT), du déficit en carnitine, puis des anomalies des complexes de la chaîne respiratoire.

Elle fut surtout développée dans une efflorescence de travaux dont les plus représentatifs sont sans doute ceux de Di Mauro et al, de Morgan-Hugues, entre autres.

Ces anomalies complexes se ramènent aux éventualités schématiques suivantes :

– insuffisance de transport des molécules énergétiques à l’intérieur des mitochondries (par exemple déficit en CPT à l’origine de certaines myoglobinuries d’effort) ;

– défaut d’utilisation de substrats comme le pyruvate, à l’origine de certains cas d’encéphalite nécrosante de Leigh ;

– anomalies du cycle de Krebs, d’expression surtout néonatale ;

– et principalement défauts des cinq complexes de la chaîne respiratoire qui constituent désormais le noyau des encéphalomyopathies mitochondriales.

Bien que cette analyse biochimique apparaisse précise, les essais de classification purement biochimique restèrent hasardeux du fait de l’absence de correspondance clinique.

Ceci explique que certains se refusèrent à toute tentative de classification, selon eux illusoire.

Dès lors, se dégage une vue uniciste des faits selon laquelle des anomalies non spécifiques sous-tendent une sémiologie non spécifique : non seulement ophtalmoplégies et manifestations musculaires diverses mais troubles neurologiques, atteintes hépatiques ou rénales multitissulaires.

On s’accorde actuellement à limiter le domaine des encéphalomyopathies mitochondriales aux déficits de la chaîne respiratoire.

E - ÉTAPE GÉNÉTIQUE ACTUELLE :

La biologie moléculaire s’est peu à peu développée avec, entre autres, les travaux d’Anderson et al en 1981, de Wallace en 1987, de Holt et al en 1988.

Ainsi, il est apparu que les troubles de la phosphorylation oxydative étaient secondaires à des déficits uniques ou multiples des cinq complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale.

Selon le système universel, la majorité des protéines mitochondriales fonctionnelles et l’ensemble des protéines de régulation sont codées par le génome nucléaire.

Cependant, fait remarquable, les mitochondries possèdent un acide désoxyribonucléique (ADN) circulaire qui contrôle l’expression de 13 sous-unités protéiques de la chaîne respiratoire et de 22 acides ribonucléiques de transfert (ARNt).

Dès lors, les classifications actuelles reposent sur des bases génétiques moléculaires et se séparent en :

– altérations de l’ADN mitochondrial, qu’il s’agisse de délétions, de duplications ou de mutations ponctuelles ;

– défauts de gènes nucléaires.

Biochimie et génétique mitochondriales :

Les mitochondries, d’extrême abondance dans les tissus riches en énergie, sont présentes dans le cytoplasme de toutes les cellules des mammifères, de quelques dizaines à plusieurs centaines selon le type.

Ces organites ont une forme ovalaire et possèdent une double membrane qui délimite deux compartiments de taille inégale : un espace intermembranaire et la matrice.

Cette organisation structurale permet à la mitochondrie d’assurer différentes fonctions métaboliques.

La matrice est le siège de nombreuses fonctions des métabolismes intermédiaires, comme la bêta-oxydation des acides gras, le cycle de Krebs, ou encore le cycle de l’urée dans les cellules hépatiques.

L’organisation avec un système de double membrane interne imperméable et de structure plissée externe perméable assure les mécanismes de la phosphorylation oxydative qui couplent aux réactions d’oxydation-réduction de la membrane interne, formant la respiration cellulaire, la phosphorylation de l’ATP, toujours dans la membrane interne, mais par récupération des protons pompés hors de la matrice lors de ces réactions et qui n’ont pu diffuser librement hors de l’espace intermembranaire.

La mitochondrie joue également différents rôles dans la détoxification des cellules, en particulier dans le stress oxydatif avec élimination des radicaux libres, dans la régulation des concentrations calciques, et elle permet une amplification des mécanismes effecteurs de l’apoptose en activant les cascades de caspases. Les étapes du métabolisme mitochondrial se déroulent schématiquement en cinq phases :

– traversée active de la membrane par les métabolites ;

– oxydation des métabolites dans la matrice ;

– production d’un métabolite commun, l’acétyl-coenzyme A qui est oxydé dans le cycle de Krebs ;

– passage des produits réduits par la chaîne respiratoire où se déroule une série de réactions après lesquelles l’accepteur d’hydrogène est l’oxygène, ce qui produit de l’eau ;

– l’énergie libérée dans cette suite de réductions et d’oxydations est destinée à la pompe à protons transmembranaire et sert à la production d’ATP.

L’acétyl-coenzyme A, produit commun du métabolisme intramitochondrial, va être oxydé par les réactions se produisant dans le cycle de Krebs, tandis que sont libérés le nicotinamideadénine- dinucléotide hydrogéné (NADH-H+) et le flavine-adéninedinucléotide hydrogéné (FADH-H +).

Ainsi, le cycle citrique de Krebs est la voie finale commune, et c’est dans la matrice que se déroule l’oxydation de l’acétyl-coenzyme A, venue des trois voies métaboliques glucidique, protéique, lipidique.

C’est alors que le NADH-H + et le FADH-H +, libérés par l’oxydation des sucres et des graisses, doivent être en permanence réoxydés en entrant dans la chaîne respiratoire des mitochondries.

A - STRUCTURE ET FONCTION DE LA CHAÎNE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE :

Chez l’homme, la chaîne respiratoire est composée d’une centaine de polypeptides codés pour une petite part par le génome mitochondrial (13 sous-unités) et pour la majeure partie par le génome nucléaire (environ 80 sous-unités).

Cette chaîne respiratoire est organisée en cinq complexes multienzymatiques :

– le complexe I (ou NADH-coenzyme CoQ réductase) contenant environ 49 sous-unités ;

– le complexe Il (ou succinate-CoQ réductase) comprenant quatre sous-unités exclusivement codées par le génome nucléaire ;

– le complexe III (ou ubiquinone-cytochrome C réductase), formé de 11 sous-unités ;

– le complexe IV (ou cytochrome C oxydase [COX]), formé de 13 sous-unités ;

– le complexe V (ou ATP-synthase), formé de 16 sous-unités.

Chacun des complexes enzymatiques de I à IV contient des sites rédox (accepteurs et donneurs d’électrons) constitués de flavoprotéines, de protéines fer-soufre ou de cytochromes.

Fonctionnellement, le complexe I prend en charge les électrons libérés par l’oxydation du NADH formé au cours du cycle de Krebs ou lors de l’oxydation des acides gras et les transfère au coenzyme Q (encore dit ubiquinone).

De la même façon, le complexe II récupère les électrons à partir du FADH-H+ produit lors de l’oxydation du succinate par la succinate déshydrogénase (SDH) qui participe à la fois au cycle de Krebs et à la chaîne respiratoire, puisque sous-unité constitutive du complexe II.

Les électrons ainsi récupérés au niveau des complexes I et Il sont transférés jusqu’au complexe III par le coenzyme Q qui est un transporteur mobile d’électrons pouvant exister sous deux formes réduites et oxydées (ubiquinone et ubiquinol).

Le complexe III cède ensuite les électrons au cytochrome C qui est une protéine membranaire périphérique, transporteur mobile d’électrons jusqu’au complexe IV.

Ce dernier cède ensuite les électrons à l’oxygène, qui est l’accepteur ultime puisque possédant le plus haut potentiel rédox, avec production d’eau (H2O).

Parallèlement au transfert séquentiel des électrons le long de ces différents complexes, un pompage de protons (H+) depuis la matrice vers l’espace intermembranaire se réalise au niveau des complexes I, III et IV, générant une force protomotrice constituée par un gradient de pH et un potentiel membranaire généré par le transfert des électrons le long de la chaîne respiratoire.

Le retour des protons dans la matrice au travers de l’unité hydrophobe FO du complexe V permet la libération d’énergie utilisée pour la phosphorylation de l’ADP en ATP au niveau de l’unité hydrophile FI de ce complexe.

Une protéine de transport spécifique de l’ATP est importante à mentionner, l’adénine nucléotide translocase (ANT), qui permet l’échange ADP-ATP contre son gradient de concentration. Ceci caractérise la phosphorylation oxydative.

Le couplage entre oxydation et phosphorylation est lié au gradient d’ions H + créé par la chaîne respiratoire et utilisé par le complexe V.

B - GÉNOME MITOCHONDRIAL HUMAIN :

La mitochondrie est le seul organite subcellulaire possédant son propre ADN (mtDNA des Anglo-Américains), hérité de la mère, et capable de synthétiser un ensemble réduit mais vital de 13 protéines.

L’ADN mitochondrial est présent en copies multiples (de deux à dix en moyenne) dans chaque mitochondrie de l’organisme.

Ces molécules sont distribuées en petits groupes dans la matrice mitochondriale, vraisemblablement liée à la membrane interne.

Chez les mammifères, l’ADN présent dans les mitochondries des cellules somatiques représente à peine 1 % de l’ADN cellulaire total.

À cause d’un phénomène d’amplification lors de la maturation des ovocytes, on peut observer jusqu’à 100 000 copies du génome mitochondrial dans ces cellules, ce qui représente alors un tiers de l’ADN total.

C’est dans ce mécanisme que Poulton et al voient l’origine des anomalies de ségrégation de l’ADN mitochondrial, théorie du « goulot de bouteille » (bottle neck).

Le génome mitochondrial des mammifères est une molécule d’ADN bicaténaire, circulaire, de relativement petite taille.

Anderson et al ont publié en 1981 la séquence complète des 16 569 nucléotides de ce génome, récemment corrigée.

Cet ADN contient deux chaînes codantes qui peuvent être séparées sur un gradient de chlorure de césium traduisant la distribution asymétrique des guanines et cytosines.

Le brin lourd (H), riche en guanine, contient des gènes contigus sans intron, fait remarquable, qui codent pour 12 sousunités de la chaîne respiratoire, deux ARN ribosomiaux (ARNr) (12S et 16S) et 14 ARNt.

Certaines phases de lecture sont chevauchantes.

Le brin léger (L), riche en cytosines, ne code que pour une seule sous-unité de la chaîne respiratoire et pour huit ARNt.

La seule région non codante du génome mitochondrial est la boucle de déplacement ou D loop, qui s’étend sur environ 700 paires de bases et qui contient l’origine de réplication du brin lourd et les origines de transcription des deux brins.

Cette boucle de déplacement est une zone de régulation où agissent directement des protéines codées par le génome nucléaire nécessaires à la réplication et à la transcription de cet ADN mitochondrial.

L’origine de réplication du brin léger est située en zone codante du génome au sein d’un groupe de gènes codant pour des ARNt.

Le génome mitochondrial est très polymorphe, notamment dans la région de la boucle de déplacement.

Si l’on se réfère à une base de données de séquences mitochondriales humaines, on s’aperçoit que dans cette région, un changement de base a été rapporté pour quasiment un nucléotide sur deux.

Entre deux individus, la séquence de l’ADN mitochondrial varie en fait de 0,3 % en moyenne.

La réplication de l’ADN d’une mitochondrie peut se produire à n’importe quel moment du cycle cellulaire, non limitée à la phase S.

Elle n’est ni synchronisée avec la réplication du génome nucléaire, ni avec celle des autres mitochondries.

Le processus est néanmoins contrôlé pour que le nombre total de molécules d’ADN mitochondrial double avant chaque division cellulaire afin que chaque cellule fille en conserve une quantité constante.

La biosynthèse des mitochondries est réalisée par croissance, puis division des organites.

À l’interphase, la masse des mitochondries double puis se divise en deux au moment de la mitose. Les mitochondries se répartissent alors au hasard dans les cellules filles.

C’est ce que l’on appelle la ségrégation mitotique.

Ainsi, si deux populations d’ADN mitochondrial différentes (sauvages et mutées) coexistent dans les mitochondries d’une cellule mère, au bout de quelques divisions cellulaires, par ce processus aléatoire, on peut assister à la perte complète d’une population dans certaines cellules.

Ces cellules sont dites homoplasmiques car elles contiennent un seul type d’ADN mitochondrial.

En revanche, d’autres cellules peuvent maintenir le mélange des deux types d’ADN mitochondrial dans des proportions variables et représentent alors des cellules hétéroplasmiques.

Lorsque la proportion d’ADN mitochondrial muté atteint un seuil critique, le phénotype de la cellule change rapidement : un défaut dans une ou plusieurs unités de la chaîne respiratoire apparaît et engendre un déficit énergétique délétère pour la cellule.

Par extension, on parle aussi d’hétéroplasmie au niveau tissulaire, de sorte que le processus de ségrégation mitotique rend également compte du phénomène de la spécificité tissulaire fréquemment observé dans les cytopathies mitochondriales. Les corrélations génotype-phénotype sont beaucoup plus complexes dans le cas d’une population homoplasmique d’ADN mitochondrial présentant une mutation pathogène.

L’apparition et l’expression tissulaire de la maladie semblent être sous l’influence de facteurs génétiques et environnementaux qui restent encore peu connus.

La transcription de l’ADN est réalisée à partir de deux promoteurs, un pour chaque brin situé dans la D loop et fonctionnant en direction opposée.

La transcription génère deux molécules d’ARN géante contenant chacune une copie complète d’un des brins d’ADN mitochondrial.

Ces grands transcrits polycistroniques sont ensuite remaniés par coupure nucléasique au niveau des ARNt pour libérer les différents ARN codants.

Il est à noter que pour le transcrit codé par le brin léger qui ne produit qu’un seul ARN messager et huit ARNt, 90 % du transcrit est dégradé.

La traduction des ARN mitochondriaux est initiée par un résidu de N-formylméthionine et fait intervenir un code génétique spécifique à la mitochondrie qui dévie du code universel au niveau de quatre codons.

Pour utiliser ce code particulier, la mitochondrie synthétise ses propres ARNt.

Ils sont moins nombreux que pour le code universel, puisque 22 ARNt suffisent pour la synthèse protéique mitochondriale. Mais ici les règles d’appariement entre codons et anticodons sont moins rigides, de nombreux ARNt reconnaissent n’importe quel nucléotide en troisième position du codon.

Enfin, les mitochondries ne sont pas transmises selon un mode mendélien mais selon une transmission cytoplasmique, non mendélienne.

Chez les mammifères, l’hérédité mitochondriale est maternelle car lors de la fécondation, seul le noyau du spermatozoïde pénètre dans l’ovule, de sorte que le contenu cytoplasmique du zygote est exclusivement d’origine maternelle.

En conclusion, l’hérédité mitochondriale diffère de l’hérédité mendélienne.

Elle est transmise uniquement par l’ovocyte et non pas par un ensemble de gènes nucléaires du père et de la mère. Elle est donc uniquement maternelle.

Des centaines de génomes mitochondriaux proviennent ainsi de la mère.

La ségrégation des séquences d’ADN mitochondrial pendant l’ovogenèse varie selon les générations et diminue selon le phénomène du « goulot de bouteille ».

Ceci explique qu’une mutation d’ADN est transmise au hasard dans les générations de cellules, ce qui aboutit à trois situations schématiques : soit homoplasmie normale, dite wild-type (avec peu ou pas de mutations) ; soit hétéroplasmie (mixité de génomes mutants et normaux) ; soit mutants homoplasmiques (génomes uniquement mutants).

Ceci est la raison d’une grande hétérogénéité et d’une profonde originalité.

En cas d’hétéroplasmie, plusieurs génotypes d’ADN mitochondrial coexistent.

La réplication de l’ADN mitochondrial et la division mitochondriale sont des processus stochastiques, c’est-à-dire comportant une variable aléatoire.

Aussi, la cellule en division produit chez un descendant, lors de la ségrégation mitotique, un mélange variable de mitochondries et de génomes.

La conséquence clinique est une variabilité d’atteinte tissulaire, par exemple une anomalie de la chaîne respiratoire présente dans certains tissus mais pas dans d’autres.

Toutefois, ceci ne se produit que si le nombre d’ADN mitochondrial mutant dépasse un certain seuil.

Malgré l’hérédité maternelle, la transmission n’est pas limitée à l’X mais s’étend également aux deux sexes.

La majorité des descendants est concernée, théoriquement l’ensemble, ce qui fait que le nombre de sujets atteints est beaucoup plus élevé que dans une hérédité dominante.

Les mutations sont beaucoup plus importantes que dans l’hérédité nucléaire et le système de réparation beaucoup moins efficace.

Enfin, comme chaque cellule contient de multiples copies d’ADN mitochondrial, un effet seuil produit des variations phénotypiques considérables selon les modes homo- ou hétéroplasmiques de la transmission.

Cependant, le nombre de génomes mutants varie selon le tissu considéré.

C - HÉRÉDITÉ NUCLÉAIRE :

Elle reste cependant prédominante au cours des maladies mitochondriales puisque l’ADN mitochondrial ne contrôle qu’environ 10 % des protéines mitochondriales.

L’ADN nucléaire contrôle la synthèse des autres protéines, soit 90 % d’entre elles, dans les ribosomes cytoplasmiques.

Leur produit est ensuite transporté du cytoplasme à l’intérieur de la mitochondrie.

Une série d’événements marque cette translation complexe.

Les protéines mitochondriales sont synthétisées sous forme de grands précurseurs qui contiennent, en plus de séquences protéiques matures, des protéines dites « leaders » qui fonctionnent comme des signaux (address signals).

Leur rôle est à la fois d’envoyer un signal vers les récepteurs intramembranaires spécifiques et de les reconnaître ; puis l’interaction entre peptides et récepteurs permet la translocation des peptides précurseurs à travers la membrane, ce qui nécessite de l’énergie.

À l’intérieur de la matrice, les peptides leaders sont clivés par des peptidases mitochondriales et les protéines matures sont assemblées dans leur destination finale.

D - COORDINATION ENTRE GÈNES MITOCHONDRIAUX ET NUCLÉAIRES :

Elle est harmonieuse entre gènes mitochondriaux et nucléaires.

Il est vraisemblable que les produits des gènes nucléaires contrôlent les gènes mitochondriaux.

Cette hétérogénéité génétique, propre à la mitochondrie, explique la diversité des erreurs génétiques qui portent sur les gènes mitochondriaux (mutations, délétions ou déplétions), sur les gènes nucléaires, ou éventuellement sur la coordination entre gène nucléaire et gène mitochondrial.

De même, bien que l’ADN mitochondrial soit d’origine exclusivement maternelle, l’erreur génétique conduisant à l’anomalie mitochondriale provient aussi bien de la mère (par altération de l’ADN mitochondrial) que du père (par altération de l’ADN nucléaire).

De surcroît, diverses mitochondriopathies sont sporadiques, tandis que d’autres sont dues à des facteurs environnementaux.

Sémiologie :

Les maladies mitochondriales sont très hétérogènes, variables dans leur expression à l’intérieur d’une même famille, monotissulaires ou multisystémiques, purement myopathiques ou encéphalomyopathiques avec de fréquents chevauchements, rapidement fatales ou lentement progressives ou fixées, survenant aussi bien à la naissance que dans l’enfance ou chez l’adulte et même chez le sujet âgé.

Les tissus qui consomment le plus d’énergie, comme le muscle, le cerveau et le coeur sont le plus sévèrement atteints, mais la phosphorylation oxydative est ubiquitaire.

Aussi, l’atteinte de tissus très divers suggère parfois, surtout chez l’enfant, une origine mitochondriale.

Sans entrer dans une classification clinique qui serait injustifiée, il convient de connaître plusieurs éventualités.

A - SÉMIOLOGIE CLINIQUE :

1- Atteintes musculaires pures ou prévalentes :

Les myopathies oculaires sont le prototype des maladies mitochondriales.

Jadis étiquetées ophtalmoplégies nucléaires progressives, elles ont été rattachées par Kiloh et Nevin à une dystrophie musculaire, avant d’être reconnues d’origine mitochondriale.

Traduites par un ptosis et une ophtalmoplégie progressive sans diplopie, elles s’étendent parfois aux muscles des ceintures.

Ce sont alors les myopathies oculaires descendantes.

Les anomalies mitochondriales sont présentes dans les muscles.

Le cerveau est le siège d’une encéphalopathie spongiforme.

Ces éléments séparent de façon absolue ces formes des myopathies oculopharyngées, dystrophies musculaires des sujets âgés, de transmission autosomique dominante, indemnes de toute mitochondriopathie, aussi bien dans les muscles que dans le système nerveux central qui est normal.

Les myalgies d’effort et les syndromes d’intolérance à l’effort marqués par une sorte de claudication intermittente musculaire, qu’ils s’accompagnent ou non de myoglobinurie, sont un autre mode fréquent d’expression d’un dysfonctionnement mitochondrial qui doit être séparé des autres anomalies métaboliques, notamment des enzymes glycolytiques à l’origine de syndromes analogues.

Un autre groupe est celui des myopathies proximales ou diffuses avec faiblesse et atrophie musculaires de l’adulte et surtout celui des myopathies précoces : néonatale bénigne ou fatale du nourrisson.

Enfin, il reste les cas antérieurement décrits sous le terme actuellement abandonné d’ophtalmoplégies « plus », c’est-à-dire de myopathies oculaires associées à diverses atteintes du système nerveux : atrophie optique, épilepsie, syndrome cérébelleux.

Ces formes ont plutôt leur place dans le groupe suivant.

2- Atteintes neurologiques prévalentes :

Elles sont tantôt isolées tantôt complexes. Les atteintes neurologiques plus ou moins isolées sont sensorielles (atrophie optique de Leber au cours de laquelle le muscle est indemne, surdités progressives, rétinites pigmentaires), cérébelleuses (syndromes cérébelleux, ataxies à rechute), épileptiques et myocloniques (syndrome de Fukuhara, quelques cas de syndrome de Ramsay Hunt), épisodes vasculaires cérébraux familiaux chez des sujets jeunes, retards intellectuels et même neuropathies périphériques, surtout sensitives et axonales.

Le détail de certaines de ces formes est donné plus loin.

Il faut noter que si ces atteintes neurologiques sont le plus souvent isolées et alors difficilement rattachables à une anomalie mitochondriale, elles sont parfois le résultat d’une exploration systématique au cours d’une mitochondriopathie (c’est le cas de la plupart des neuropathies périphériques), ou s’associent à un ptosis ou à une ophtalmoplégie (ce sont alors les ophtalmoplégies « plus »).

Les encéphalopathies complexes s’observent électivement chez l’enfant.

Les unes dépendent d’anomalies biochimiques déterminées, par exemple l’acidose lactique congénitale ou l’encéphalopathie nécrosante de Leigh, d’autres sont de nature plus incertaine : la dégénérescence neuronale d’Alpers, la trichopoliodystrophie de Menkes, la dégénérescence spongieuse du névraxe, le syndrome de Wolfram associant diabète, atrophie optique, surdité.

3- Atteintes multisystémiques :

Le chef de file est le syndrome de Kearns et Sayre dont on sait désormais l’individualité génétique.

Prennent également place ici les atteintes du pancréas exocrine et de la moelle osseuse ou syndrome de Pearson, des cardiomyopathies de l’enfant avec blocs, la cardiomyopathie hypertrophique, le syndrome de Barth, des anomalies endocriniennes diverses (retard pubertaire, nanisme, stérilité, diabète, hypoparathyroïdie), des hépatopathies.

Les atteintes et les combinaisons sont très diverses puisque tous les organes ayant de grands besoins de phosphorylation-oxydation sont susceptibles d’être en cause.

Le rôle d’une atteinte mitochondriale dans la maladie d’Alzheimer, de Parkinson et d’Huntington est en discussion.

On conçoit ainsi que toute classification clinique est impossible.

La sémiologie est trop protéiforme pour servir de fil directeur.

Elle est néanmoins indispensable en clinique pour soupçonner une maladie mitochondriale.

B - DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE :

Des mutations à l’intérieur des gènes mitochondriaux ou de n’importe quel gène nucléaire des protéines de la chaîne respiratoire peuvent amener au déficit de cette dernière.

Les tests génétiques ont considérablement évolué ces dernières années, avec en particulier possibilité de screener l’ensemble de l’ADN mitochondrial par technique single strand conformation polymorphism (SSCP), ce qui permet, par défaut, de reconnaître un phénotype par mutation nucléaire avec les conséquences sur le conseil génétique qui en découlent.

Néanmoins, l’identification moléculaire de ces mutations reste encore délicate et souvent non routinière.

Elle demeure l’étape finale d’une démarche diagnostique dont les éléments sont les suivants :

– reconnaître un phénotype ;

– rechercher les perturbations métaboliques générales d’accompagnement ;

– affirmer l’atteinte du muscle squelettique ;

– analyser biochimiquement les composés de la chaîne respiratoire ;

– réaliser les analyses biologiques moléculaires ad hoc.

1- Reconnaître un phénotype :

Les mitochondries représentent un système ubiquitaire subcellulaire.

Comme il est signalé précédemment, l’ensemble des tissus peut être concerné lors d’un déficit.

Les tissus le plus énergie-dépendants, tels que le système nerveux et neurosensoriel ou les muscles squelettiques et cardiaque, sont les plus souvent affectés, seule l’association des atteintes précédentes étant véritablement caractéristique.

Les manifestations neurologiques les plus spécifiques semblent donc être : myopathie oculaire, rétinite pigmentaire, hypoacousie, épilepsie myoclonique, syndrome cérébelleux, atrophie optique, neuropathie périphérique, intolérance à l’effort.

Bien souvent, chez un individu donné ou dans une famille, un symptôme est plus particulièrement au premier plan, mais les situations les plus caractéristiques sont représentées par des ensembles syndromiques (indiqués plus loin) où les manifestations précédentes s’associent de façon variable, sont dominées par une seule, soit associées à des manifestations non neurologiques comme une cardiomyopathie, une tubulopathie rénale ou une endocrinopathie.

2- Rechercher les perturbations métaboliques générales d’accompagnement :

Le dosage de certains substrats métaboliques dans le sang, les urines ou le liquide céphalorachidien (LCR) peut être une aide au diagnostic, mais sa normalité n’a pas de caractère d’exclusion.

Une acidose métabolique, l’élévation sérique du rapport lactate-pyruvate (supérieur à 20), de l’alanine, des corps cétoniques, des intermédiaires du cycle tricarboxylique et/ou une aminoacidurie généralisée peuvent être un élément diagnostique important.

L’augmentation d’élimination des esters de la carnitine peut être associée à une diminution de sa concentration dans le sang et dans les tissus.

L’étude des urines de 24 heures permet l’évaluation des acides organiques et aminés.

Un certain nombre de précautions techniques doivent être prises pour la réalisation des prélèvements, en particulier l’influence du garrot sur la concentration en pyruvate, la température de conservation du sang et des urines pour les différents dosages.

D’une manière générale, les urines doivent être maintenues à 4 °C tout au long de la collection et les échantillons sanguins, prélevés à jeun strict, doivent être dilués avec de l’acide perchlorique à 7 %.

La bicyclette ergométrique différencie les intolérances à l’exercice d’origine mitochondriale de celles provenant d’anomalies glycolytiques lorsque la capacité maximale aérobie (VO2 max) qui représente la consommation maximale d’oxygène, est diminuée, que le seuil anaérobie est diminué, que la lactacidémie déjà haute au repos s’élève anormalement à l’effort.

La force de travail musculaire est diminuée.

Les rapports volume ventilatoire/consommation d’oxygène et volume ventilatoire/production de gaz carbonique sont augmentés, le débit cardiaque maximal est augmenté par rapport à la consommation d’oxygène.

La différence artérioveineuse d’oxygène est diminuée. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire analyse la fonction mitochondriale au repos et à l’exercice.

Au repos, le rapport phosphore inorganique/phosphocréatine témoin de la phosphorylation oxydative est augmenté.

Après l’exercice, la régénération de la phosphocréatine est insuffisante et le rapport phosphate inorganique/phosphocréatine augmente.

Cependant, ces anomalies ne sont pas spécifiques et s’observent au cours de diverses nécroses musculaires.

3- Affirmer l’atteinte du muscle squelettique :

La suspicion d’une atteinte de la chaîne respiratoire justifie une biopsie musculaire.

En microscopie optique, la coloration de trichrome de Gomori modifié découvre les RRF.

Cet aspect est dû à l’accumulation soussarcolemmique et intermyofibrillaire de mitochondries.

Une molécule-signal, la neurotrophine 4, jouerait un rôle dans la prolifération mitochondriale.

De plus, les colorations histochimiques des enzymes mitochondriales confirment l’accumulation excessive des mitochondries (SDH, NADHtétrazolium réductase [TR]) et orientent vers un déficit enzymatique spécifique (COX).

Ces anomalies ne sont cependant pas spécifiques et s’observent dans des maladies non mitochondriales. Inversement, les RRF sont absentes dans des maladies mitochondriales authentiques, notamment celles dont l’anomalie siège en dehors de la chaîne respiratoire, par exemple le déficit en CPT ou en complexe PDH (PDHC).

Il arrive même que certaines anomalies de la chaîne respiratoire, comme le déficit en COX du syndrome de Leigh, ne soient pas accompagnées de RRF.

Les mitochondries sont visibles en microscopie électronique.

Le nombre de mitochondries normales est augmenté (peioconial myopathy de Shy et al, 1966).

Leur taille est augmentée, donnant des mitochondries géantes avec des crêtes orientées de manière anarchique (megaconial myopathy de Shy et Gonatas, 1964).

Des inclusions intramitochondriales paracristallines en « galons », condensation intermembranaire de créatine kinase, ou des inclusions osmiophiles sont présentes.

En dehors du muscle, les anomalies mitochondriales s’observent dans les glandes sudorales, les muscles lisses cutanés.

La découverte post mortem de mitochondriases intracardiaques est d’appréciation difficile, compte tenu de la richesse du coeur en mitochondries.

Enfin, une coloration intense des vaisseaux intramusculaires avec la SDH a été proposée comme test dans certaines formes comme le syndrome MELAS (mitochondrial myopathy, encephalomyopathy, lactic acidosis and strokes-like episodes).

L’immunocytochimie des sous-unités contrôlées par le génome nucléaire de la COX peut être utile car elles sont souvent surexprimées dans les déficits métaboliques, de même que l’hybridation in situ du muscle avec des sondes spécifiques de l’ADN mitochondrial permet essentiellement de détecter les patients qui ont une quantité réduite d’ADN mitochondrial (syndrome de déplétion de l’ADN mitochondrial).

Lorsque ces éléments sont présents, le diagnostic de maladie mitochondriale peut être affirmé, les analyses biologiques moléculaires n’étant alors indiquées en pratique que dans l’objectif d’un conseil génétique.

Toutefois, les maladies de la chaîne respiratoire qui sont causées par des mutations en région codante de l’ADN mitochondrial ou par des mutations de l’ADN nucléaire ne montrent que rarement des signes d’atteinte musculaire morphologique.

L’analyse anatomopathologique peut donc être normale ou montrer des modifications neurogènes, des altérations myogènes non spécifiques comme une atrophie ou une hypertrophie de types de fibres, une accumulation lipidique, quelques dépôts de glycogène.

4- Analyser biochimiquement les composés de la chaîne respiratoire :

La mesure de l’activité enzymatique des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale sur échantillons de muscle squelettique est utile dans une optique de classification de ces maladies.

Leur étude en pratique diagnostique est capitale pour guider les analyses biologiques moléculaires, surtout lorsqu’une orientation spécifique n’est pas donnée par le phénotype clinique.

Techniquement, certaines équipes préfèrent utiliser du tissu frais, ce qui est méthodologiquement très lourd.

Du tissu musculaire congelé prélevé lors de la biopsie est tout à fait utilisable, à condition de s’assurer qu’une congélation à - 80 °C immédiate a bien été faite lors du prélèvement.

Pour déterminer les activités spécifiques des enzymes de la chaîne respiratoire, l’activité des complexes I, III et IV permet d’appréhender les possibilités de flux des protons à travers chaque complexe, alors que la détermination des activités des complexes I et III, ou II et III, apprécie le flux électronique le long de la chaîne respiratoire.

La spécificité de ces mesures est contrôlée par l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques et elles ne peuvent être réalisées que dans des laboratoires possédant une grande habitude et de nombreux contrôles internes de l’ensemble des réactifs utilisés.

Une uniformisation des techniques d’analyse et de l’expression des résultats reste nécessaire pour une utilisation en pratique diagnostique courante.

5- Réaliser les analyses biologiques moléculaires ad hoc :

En raison du phénomène d’hétéroplasmie, les analyses biologiques moléculaires dans le cadre des maladies mitochondriales sont beaucoup plus informatives lorsqu’elles sont conduites sur ADN extrait d’un échantillon musculaire biopsique immédiatement congelé, les analyses sur prélèvements sanguins n’étant représentatives que dans le cadre d’atteinte homoplasmique comme la maladie de Leber.

Les analyses sur tissus autres, comme cellules buccales ou cheveux, n’ont pas encore été l’objet d’étude significative corrélative statistique.

Les possibilités diagnostiques sont accrues dans notre expérience par des confrontations clinicogénétiques ou dans le cadre de protocole biochimicogénétique afin de diriger l’analyse moléculaire du génome mitochondrial avec le plus de précision possible.

Il est important de remarquer que parmi la cinquantaine de mutations de l’ADN mitochondrial actuellement connue, la plupart ne sont exprimées que dans quelques rares familles.

Toutefois, afin d’éliminer une mutation de l’ADN mitochondrial chez le sujet atteint, une analyse par SSCP et séquençage direct des variants doit permettre de détecter les cas avec mutations de l’ADN nucléaire.

6- Autres explorations :

Il va de soi que d’autres explorations recherchent, selon l’extension de l’atteinte tissulaire, l’excrétion urinaire d’acides organiques, des modifications de l’électrorétinogramme ou de l’audiogramme, une hypodensité des noyaux gris centraux, des calcifications encéphaliques, une réduction d’utilisation cérébrale du glucose et de l’oxygène enregistrée sur caméra à positons.

Elles ne sont cependant pas spécifiques d’une anomalie mitochondriale.

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