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Pédiatrie
Dystrophie musculaire de Duchenne
Cours de pédiatrie
 

 

Épidémiologie :

L’incidence de la maladie est de l’ordre de 1/3 500 à 1/4 500 garçons nés vivants.

La fréquence de cette maladie étant stable depuis plus de 30 ans alors que les hommes malades ne deviennent jamais pères de famille, il faut donc admettre un taux de mutation élevé pour expliquer le maintien du stock de gènes délétés d’une population.

L’apparition d’une mutation de novo est en cause pour un tiers des cas sporadiques.

Les mères de ces enfants sont déjà conductrices de la mutation dans deux tiers des cas et sont le plus souvent asymptomatiques.

Les formes familiales, avec atteinte de plusieurs enfants, ne concernent que 20 à 30 % des enfants malades, car l’atteinte réduite aux garçons et les petites fratries limitent l’extériorisation familiale.

La myopathie de Duchenne est une maladie génétique récessive liée au sexe ne touchant que des garçons apparentés de façon matrilinéaire dans une même famille.

Génétique :

L’examen clinique des malades à la naissance ne montre aucune anomalie apparente : le garçon présente une mobilité et une trophicité normales.

Il apprend à marcher sans retard caractéristique mais lorsqu’il se relève de la position accroupie, il doit s’appuyer sur ses genoux pour se redresser : c’est le signe de Gowers.

Il trébuche fréquemment et il garde toujours un appui pour monter les marches d’escaliers, une à une.

L’examen clinique est pauvre et ne révèle que des masses musculaires diminuées et un peu fibreuses à la palpation méticuleuse de l’enfant.

La significative pseudo-hypertrophie des mollets apparaît plus tardivement.

Lorsque l’on évoque la maladie, la forte élévation des créatines-kinases musculaires (de 20 à 100 fois les valeurs normales) oriente fortement vers le diagnostic.

L’électromyogramme permet de confirmer une atteinte myogène.

La biopsie musculaire n’apporte que des éléments indirects de diagnostic de dystrophie musculaire (atrophie myogène, nécrose, fibrose lipoïdique).

L’utilisation d’anticorps spécifiques anti-dystrophine permet d’être affirmatif et d’établir un pronostic grave.

Dans la dystrophie de Duchenne, on ne retrouve pas de marquage par les anticorps puisque la dystrophie est totalement absente de la fibre musculaire, son évolution va se poursuivre inéluctablement vers l’insuffisance musculaire des ceintures, avec des variations d’un garçon à l’autre.

Les rétractions tendineuses achiléennes mettent les pieds en équinisme, un flessum de hanche s’installe et l’enfant prend ainsi une démarche dandinante « en canard » sur la pointe des pieds, avec une lordose pour rétablir l’équilibre fragile.

L’atrophie musculaire des quadriceps précipite, en général, l’enfant vers le fauteuil roulant entre 8 et 12 ans.

Cette immobilisation accélère l’installation de rétractions irréductibles des membres inférieurs.

Le risque d’une scoliose très évolutive est important, et peut être aggravé par une obésité intercurrente.

La scolarisation devient problématique, d’autant que l’on retrouve des difficultés intellectuelles chez un tiers des garçons.

La prise en charge de ces patients, psychologiquement lourde, demeure principalement symptomatique comprenant la kinésithérapie pour lutter contre les rétractions, le traitement précoce chirurgical de la scoliose et la prévention des troubles trophiques et vasomoteurs.

Elle n’empêche pas son extension à la ceinture scapulaire qui réduit l’usage des membres supérieurs du jeune adolescent.

C’est l’atteinte du muscle cardiaque et des muscles respiratoires qui met en jeu le pronostic vital nécessitant une prise en charge nocturne puis permanente de l’insuffisance respiratoire. Pour les mères conductrices, l’inactivation de l’X porteur de la mutation n’étant jamais totale (courbe de Gauss), il est possible de retrouver chez ces femmes vectrices une fibrose du mollet, une petite faiblesse musculaire ou une augmentation discrète de leur CK (1,5 à 10 fois la normale) qui doit être considérée comme un indice du statut de transmettrice.

Les femmes conductrices ont un risque de 1 sur 2 de transmettre la maladie à leurs futurs garçons.

Le gène responsable a été localisé sur le bras court de l’X, en Xp21 et a été dénommé DYS en raison de la dystrophie qu’entraîne son altération.

Il comprend 2,3 millions de paires de bases, soit 1 % du chromosome X et presque 1 p. 1000 du génome. C’est le plus grand gène humain connu actuellement.

Il se compose de 76 exons et est transcrit en un ARN de seulement 14 000 bases.

L’étude de la transcription de ce gène a aussi montré qu’il existe un épissage différentiel entraînant la coexistence dans une même cellule de nombreuses versions de la dystrophine.

Leurs lieux d’action éventuellement spécifiques expliqueraient les différentes manifestations cliniques, et l’atteinte mentale. Différents types de mutations responsables de la maladie ont été décrits.

Une grande délétion intragénique de plusieurs milliers de paires de bases est retrouvée chez 65 % des patients.

Celle-ci survient essentiellement en certains « points chauds » du gène facilitant sa recherche.

Les autres mutations du gène (35 %) correspondent à des duplications ou délétions partielles, des microdélétions de quelques bases ou des mutations ponctuelles.

L’apparition des mutations entraîne deux types d’anomalies : soit elles font apparaître un codon stop qui interrompt la synthèse de la protéine, soit elles décalent le cadre de lecture (duplication ou délétion d’un nombre de bases différent de 3 ou d’un multiple) et entraînent une perturbation importante de la protéine qui est rapidement dégradée.

La protéine codée, appelée dystrophine, est présente normalement en très faible quantité dans le muscle, mais fait partie des protéines indispensables du cytosquelette des myocytes.

Son rôle est capital dans l’attachement des filaments d’actine des fibres musculaires à la membrane cytoplasmique.

La recherche directe des mutations ponctuelles reste encore du domaine théorique.

Mais l’étude haplotypique des chromosomes X bénéficie de l’existence de nombreux polymorphismes intra- et juxtagéniques permettant d’utiliser une batterie de sondes microsatellites adaptées à chaque situation familiale.

Diagnostic :

Le diagnostic positif de la maladie est avant tout clinicobiologique.

1- Diagnostic moléculaire :

Les méthodes d’étude directe sont entreprises, après un simple prélèvement sanguin, sur l’ADN lymphocytaire du garçon atteint, et après consentement éclairé des parents.

Les macrodélétions sont recherchées par PCR et Southern blot et maintenant à l’aide des microsatellites.

Il est envisageable de chercher une délétion chez un foetus masculin dans une famille sans garçon atteint survivant.

Ce résultat est toujours limité puisque l’on ne retrouve une mutation de type délétion que dans 65 % des cas.

Mais la recherche de mutations ponctuelles et des microdélétions n’est pas actuellement l’objet d’une détection accessible aux cliniciens.

2- Diagnostic des conductrices :

Lorsqu’un garçon est atteint de façon sporadique dans la famille, il s’agit d’une mutation « de novo », une fois sur trois.

Dans l’autre situation, la mère est conductrice.

Si aucune délétion n’est trouvée chez le garçon, il n’est pas possible de conclure sur la réalité du caractère conducteur de la mère.

Devant une forme familiale, une étude moléculaire indirecte permet, selon la structure familiale, d’établir le statut des femmes potentiellement conductrices de la famille qui le demandent.

On identifie l’haplotype de l’X porteur du gène muté en comparant les haplotypes de l’X chez les sujets malades et les sujets sains de cette famille.

C’est l’étude de la transmission de l’X « pathologique » dans la famille qui permettra de reconnaître indirectement les vectrices parmi les conductrices possibles.

Si une délétion était trouvée chez un garçon malade, l’étude directe, sur les deux X de sa mère, de la région de la délétion permet parfois de reconnaître directement les conductrices.

Une consultation de conseil génétique est indispensable, avant le début des investigations, afin d’expliquer les difficultés et les limites de ces examens, et de recueillir la participation des sujets informatifs de la famille et leur consentement.

La transmission des résultats de l’étude familiale s’accompagnera de l’explication de la notion de crossing-over dont la survenue modifie la fiabilité des analyses.

Le diagnostic prénatal, s’il est demandé, devra être organisé dans les meilleures conditions pour tous.

3- Diagnostic prénatal :

Sa réalisation dépend de toute la démarche familiale décrite, avant la grossesse, afin que les parents possèdent toutes les informations nécessaires.

Si un diagnostic prénatal est demandé sans qu’une étude familiale ne soit possible (garçon malade décédé) ou n’ait été faite, il n’y a pas d’étude directe fiable possible chez le foetus masculin attendu, contrairement à l’hémophilie ou à l’X fragile.

La recherche d’une macrodélétion possible, réalisable sur la notion d’antécédent très précis, se révèle trop hasardeuse.

Elle est cependant la seule façon d’aider à conserver une grossesse remise en cause par la décision des parents devant le risque existant.

4- Diagnostic différentiel :

Devant un jeune garçon hypotonique et ayant un taux de créatine kinase élevé, il faut écarter le diagnostic de myopathie congénitale et penser à une dystrophie musculaire congénitale à l’aide surtout de la biopsie.

Devant un adolescent qui n’évolue pas gravement comme une myopathie de Duchenne, selon les investigations paracliniques, il faudra penser à une forme allélique de Becker (faible fixation des anticorps anti-DYS sur le muscle et mutation-délétion ne compromettant pas la totalité de la fonction du gène DYS).

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