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Dermatologie
Dermatoses bulleuses auto-immunes de la jonction (Suite)
Cours de dermatologie
 

 

Dermatose à immunoglobuline A linéaire :

Le concept de dermatose à IgA linéaire a été défini par Chorzelski en 1978 par le dépôt linéaire d’IgA au niveau de la jonction dermoépidermique.

Son individualisation par rapport aux autres dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques soulève toujours de nombreuses controverses.

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A - SIGNES CLINIQUES :

Dans la forme typique de l’adulte, la dermatose à IgA linéaire atteint des sujets d’âge moyen (50 ans), sans prédominance de race ni de sexe.

Les lésions cutanées sont très hétérogènes, les bulles sont de taille variable, le plus souvent inférieure à 1 cm ; elles peuvent être associées en placards herpétiformes et apparaissent, soit en peau saine, soit sur une base érythémateuse ou urticarienne.

La topographie de l’éruption ne présente aucune spécificité en dehors d’une plus grande fréquence de l’atteinte du visage.

Le prurit est variable, parfois intense.

L’éruption guérit sans cicatrice. Dans 20 à 30 % des cas, une atteinte muqueuse est associée : ulcérations endobuccales, atteinte génitale et oculaire avec risque de symblépharon.

L’éruption de la dermatose à IgA linéaire se caractérise donc par un polymorphisme qui doit faire évoquer le diagnostic devant toute maladie bulleuse.

B - HISTOPATHOLOGIE :

L’examen d’une bulle associe des signes de pemphigoïde et de dermatite herpétiforme.

La bulle est sous-épidermique, accompagnée d’un infiltrat inflammatoire dermique polymorphe contenant des polynucléaires neutrophiles, des éosinophiles et des lymphocytes.

Dans 50 % des cas, des microabcès papillaires peuvent être observés.

La biopsie d’un patch-test à l’iode, lorsqu’il est réalisé et positif, donne dans un tiers des cas un aspect histologique similaire.

L’étude ultrastructurale d’une bulle montre des niveaux de clivage variables.

Il est situé le plus souvent sous la lamina densa mais peut également se produire dans la lamina lucida et parfois aux deux niveaux.

C - IMMUNOPATHOLOGIE :

1- Immunofluorescence directe :

L’IF directe met en évidence, en peau péribulleuse, les dépôts fins et linéaires d’IgA sur la zone de la membrane basale qui caractérisent la maladie.

Il s’agit d’IgA1.

Dans 50 % des cas, ces dépôts sont isolés, dans les autres cas ils sont associés par ordre de fréquence décroissante à des dépôts de C3, d’IgG, plus rarement d’IgM, mais restent prédominants par leur intensité.

Ils persistent longtemps, même après évolution favorable de la maladie.

2- Immunofluorescence indirecte :

Des anticorps circulants de type IgA sont mis en évidence par IF indirecte sur peau humaine totale dans environ 15 % des cas.

On peut retrouver parfois des anticorps de type IgG.

L’IF indirecte sur peau séparée par le NaCl augmente considérablement la sensibilité de la technique et retrouve un marquage le plus souvent situé au niveau du toit.

3- Immunomicroscopie électronique :

La situation des dépôts de complexes immuns en immunomicroscopie électronique directe est extrêmement variable.

L’aspect le plus caractéristique correspond à une double localisation des dépôts en miroir de part et d’autre de la lamina densa.

Dans cette situation les dépôts sont situés dans la partie supérieure de la lamina lucida en regard des hémidesmosomes et séparés de la lamina densa par un espace clair et également dans le derme superficiel sous forme de petits amas linéaires associés aux fibrilles d’ancrage et séparés de la lamina densa.

Cet aspect en miroir n’est retrouvé que dans le cadre de la dermatose à IgA linéaire.

L’aspect le plus fréquent, mais moins caractéristique, est constitué de dépôts situés sous la lamina densa, dans la zone des fibrilles d’ancrage.

Leur caractère linéaire permet le plus souvent de les différencier des dépôts plus épais de l’épidermolyse bulleuse acquise.

Parfois les dépôts d’IgA sont retrouvés seulement dans la partie haute de la lamina lucida en regard des hémidesmosomes semblables en tous points aux dépôts observés dans la pemphigoïde et ne permettant pas le diagnostic entre les deux maladies.

Les travaux en immunomicroscopie électronique indirecte ne portent que sur un très faible nombre de patients.

Dans la plupart des observations, les anticorps sont fixés sous la lamina densa.

4- Immunotransfert :

Les premiers résultats concernant la caractérisation biochimique de l’antigène cible de la dermatose à IgA linéaire sont dus à Zone qui a montré que l’antigène cible de la dermatose à IgA linéaire correspondait à une molécule de 97 kDa extraite à la fois de l’épiderme et du derme normal.

D’autres travaux ont ensuite mis en évidence un antigène dermique de 285 kDa et un antigène de 120 kDa à partir de cultures de kératinocytes humains.

Il est maitenant démontré que les antigènes de 97 kDa et de 120 kDa sont des fragments protéolytiques de la portion extracellulaire de BP 180.

Ces données sont confirmées par l’absence d’expression de l’antigène de 120 kDa par un tissu d’épidermolyse bulleuse jonctionnelle déficient en Ag BP 180.

Le séquençage de la portion aminoterminale de la protéine de 97 kDa montre qu’elle débute 42 acides aminés sous la portion transmembranaire de BP 180.

Ainsi, une partie des patients atteints de dermatose à IgA linéaire présentent une réactivité en IgA vis-à-vis d’un site antigénique avec lequel des patients atteints de pemphigoïde bulleuse réagissent en IgG.

D - FORMES CLINIQUES :

1- Formes symptomatiques :

Elles sont multiples du fait de la grande diversité de la maladie ; citons :

– la forme bipolaire avec atteinte du visage associée à une atteinte des extrémités et/ou de la région périnéale ;

– la forme vésiculeuse, herpétiforme ou simulant un érythème polymorphe ;

– les formes muqueuses pures, l’atteinte isolée de la muqueuse buccale prédomine et est parfois de diagnostic difficile.

2- Formes associées :

* Entéropathie sensible au gluten :

L’association est fréquente, elle est pratiquement toujours cliniquement muette mais des signes histologiques d’atrophie villositaire sont retrouvés dans plus de 20 % des cas.

Cette atrophie villositaire asymptomatique est le plus souvent modérée.

* Pathologie maligne :

Une affection maligne est retrouvée dans 5 % des observations.

Il s’agit le plus souvent d’hémopathies lymphoplasmocytaires qui semblent associées significativement avec la dermatose à IgA linéaire.

Quelques cas de tumeurs viscérales malignes ont été rapportés (cancer du sein, de l’estomac).

* Pathologie auto-immune :

Chez un certain nombre de patients, des dysfonctionnements immunitaires ont pu être mis en évidence : présence d’anticorps antimuscle lisse, anticellule gastrique, complexes immuns circulants, parfois des anticorps antiréticuline ou antigliadine sont aussi retrouvés.

Quelques cas de maladies auto-immunes ont été rapportés : lupus érythémateux aigu disséminé, hépatite chronique, néphropathie à dépôts d’IgA.

* IgA linéaire et médicaments :

Certains médicaments peuvent induire le dépôt d’IgA sur la zone de jonction dermoépidermique (anti-inflammatoires non stéroïdiens, antibiotiques).

Ces dépôts sont réversibles à l’arrêt du traitement.

3- Dermatose à IgA linéaire de l’enfant :

Sa place à côté de la dermatose à IgA linéaire de l’adulte n’est pas encore bien précisée : maladie différente ou expression d’une même pathologie à des âges différents.

L’aspect clinique chez l’enfant est beaucoup plus stéréotypé.

La maladie débute généralement au cours de la deuxième enfance sans prédominance de sexe.

L’atteinte périorale et périnéale est caractéristique.

L’éruption est très prurigineuse et le plus souvent vésiculeuse. Les vésicules sont disposées en rosettes ou en bouquets herpétiformes.

L’atteinte du tronc et des membres est fréquente ; en revanche, l’atteinte muqueuse est inconstante mais peut être sévère lorsqu’elle existe.

L’association avec une entéropathie au gluten et avec l’haplotype HLA B8 DR3 est moins fréquente que dans la dermatite herpétiforme.

Les aspects immunopathologiques identiques à ceux de la forme de l’adulte suggèrent une identité de l’antigène cible chez l’adulte et chez l’enfant.

E - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

Il se pose avec les autres dermatoses bulleuses sous-épidermiques avec dépôts d’IgA.

– Le diagnostic avec la dermatite herpétiforme se fera sur les dépôts d’ IgA au sommet des papilles dermiques et leur caractère granuleux sur la zone de jonction mais il peut être délicat si une entéropathie au gluten est associée.

– Les pemphigoïdes peuvent s’accompagner de dépôts linéaires d’IgA en IF directe, mais ces dépôts sont moins intenses que les dépôts d’IgG et de C3.

L’étude des antigènes cibles par immunotransfert et les aspects ultrastructuraux redressent alors le diagnostic.

– Dans le lupus bulleux et l’épidermolyse bulleuse acquise, les dépôts sont plus épais sur la zone des fibrilles d’ancrage, en immunomicroscopie électronique.

Les critères biologiques et l’étude en immunotransfert permettent également le diagnostic.

F - ÉVOLUTION ET TRAITEMENT :

Sous traitement, l’évolution est favorable en 2 ans en moyenne.

Chez quelques patients, des évolutions plus longues, jusqu’à 10 ans, ont pu être rapportées.

Les rémissions spontanées sont exceptionnelles.

Le traitement local fait appel aux antiseptiques locaux et à la désinfection des lésions postbulleuses.

La nécessité de soins d’hygiène rigoureux est à souligner chez l’enfant et dans les localisations périnéales.

Le traitement général de la maladie repose en première intention sur la Disulonet, débutée à une posologie de 100 mg/j qui sera augmentée en cas d’inefficacité.

L’action de la Disulonet est en général rapide, avec une nette régression des lésions dès les premiers jours de traitement dans 75 % des cas.

Il semble que dans les formes de l’enfant, la Disulonet soit moins constamment efficace.

La posologie de la Disulonet est à adapter en fonction du poids de l’enfant (2-3 mg/kg/j).

La sulfapyridine est efficace dans 70 % des cas pour des posologies de 1,5 à 3 mg/j.

Une corticothérapie générale (prednisone) est instituée dans les formes résistantes à la Disulonet.

L’association prednisone- Disulonet peut être proposée avec un effet favorable dans 95 % des cas.

Les immunosuppresseurs (azathioprine) sont assez peu efficaces dans la dermatose à IgA linéaire.

La Disulonet reste donc le traitement de choix de la dermatose à IgA linéaire sous réserve d’une bonne tolérance hématologique.

Le traitement doit être poursuivi longtemps jusqu’à négativation de l’IF directe.

Épidermolyse bulleuse acquise :

L’épidermolyse bulleuse acquise, ou pemphigoïde dermolytique, est une dermatose rare, dont l’incidence est méconnue ; elle appartient au groupe des dermatoses bulleuses auto-immunes de la jonction.

En 1895, Elliot introduisait la notion de maladie acquise ressemblant aux épidermolyses bulleuses héréditaires.

En 1971, Roenick a établi les critères modernes de diagnostic, montrant l’existence d’un marquage, en IF directe, similaire à celui de la pemphigoïde bulleuse.

Au début des années 1980, Gammon, Niebauer et Yaoita ont individualisé différentes formes d’épidermolyse bulleuse acquise, sur le plan clinique et ultrastructural ; l’épidermolyse bulleuse acquise devenait ainsi une entité séparée du groupe des pemphigoïdes.

Si l’épidermolyse bulleuse acquise partage des caractéristiques immunologiques avec certaines dermatoses bulleuses auto-immunes, elle en partage également certains signes cliniques, mais la forme « classique » d’épidermolyse bulleuse acquise peut simuler certaines épidermolyses bulleuses héréditaires, en particulier les épidermolyses bulleuses dystrophiques.

A - SIGNES CLINIQUES :

1- Épidermolyse bulleuse acquise « classique » chronique :

La maladie débute, généralement, chez un adulte d’âge moyen, sans antécédent.

Les bulles, flasques ou tendues, à liquide séreux ou sérohémorragique, reposent sur une peau « saine » et sont provoquées par un traumatisme minime.

Elles siègent donc, préférentiellement, sur les zones de frottement : articulations, faces d’extension des jambes, pieds et mains.

Les bulles laissent place à des excoriations, puis à des cicatrices dystrophiques avec nombreux grains de milium.

Le prurit est absent ou modéré. L’atteinte, fréquente, des phanères peut provoquer des dystrophies unguéales et/ou une alopécie cicatricielle.

L’atteinte muqueuse peut être également sévère : atteinte buccale, oesophagienne, trachéale et oculaire évoluant vers des sténoses et des synéchies.

L’évolution générale des atteintes cutanées et muqueuses est chronique, par poussées, avec cicatrisation lente et dystrophique.

2- Épidermolyse bulleuse acquise inflammatoire :

Il s’agit d’une forme plus aiguë, similaire à un tableau de pemphigoïde bulleuse.

Les bulles, beaucoup plus nombreuses, associées à des érosions et à des vésicules, sont situées sur les faces de flexion des membres.

Elles apparaissent en peau saine et sur des plaques urticariennes ou érythémateuses.

Ces placards peuvent être isolés, sans bulle. Le prurit, beaucoup plus constant, est parfois intense, la peau est beaucoup moins fragile, et l’évolution peut se faire vers une guérison sans cicatrice.

Dans cette forme, l’atteinte muqueuse est variable.

Ces deux formes, inflammatoire et chronique, de la maladie ne s’excluent pas ; la forme inflammatoire peut être le premier stade ou apparaître lors de poussées évolutives d’une épidermolyse bulleuse acquise chronique.

Les deux aspects peuvent s’observer chez un même patient.

3- Autres formes cliniques :

* Formes localisées :

Ont été rapportés une observation avec localisation muqueuse pure, oesophagienne, associée à une maladie de Crohn, et bien caractérisée sur le plan immunopathologique, une forme endonasale exclusive, une forme localisée à la face, enfin, le tableau clinique de « pemphigoïde de Brunsting-Perry » avec les localisations du tronc et du cuir chevelu.

* Associations pathologiques :

De très nombreuses associations ont été rapportées :

– à des états dysimmunitaires : thyroïdite chronique, lupus systémique, cryoglobulinémie, polyarthrite rhumatoïde, diabète, amylose, fibrose pulmonaire et maladies inflammatoires digestives ;

– à un cancer métastatique du col utérin ; à une leucémie lymphoïde chronique ; aux lymphomes ; à l’hépatite C ; à un syndrome polymalformatif ; à un schwannome ; au psoriasis vulgaire et au psoriasis pustuleux …

Parmi toutes ces associations pathologiques, seule l’association à la maladie de Crohn semble significative.

* Formes induites :

Certains médicaments ont été incriminés dans le déclenchement d’épidermolyse bulleuse acquise : la D-pénicillamine, le furosémide, le sulfonamide, le sulfaméthoxypyridazine, le naproxène, le granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)…

L’imputabilité est souvent faible au regard, soit de la chronologie, soit du niveau de preuve diagnostique sur un plan immunopathologique, mais surtout liée à l’introduction de traitements spécifiques de l’épidermolyse bulleuse acquise.

Quelques cas exceptionnels d’exacerbation par un traitement oestroprogestatif ou une photothérapie ont été signalés.

* Formes de l’enfant :

De rares cas ont été rapportés chez le jeune enfant.

L’atteinte muqueuse domine alors souvent le tableau clinique. Des formes graves ont été décrites avec décollement très étendu.

L’évolution cicatricielle dystrophique peut poser des problèmes thérapeutiques ; mais il semble que le pronostic à long terme soit meilleur que chez l’adulte avec guérison.

B - HISTOPATHOLOGIE :

L’étude histopathologique apporte le diagnostic de maladie bulleuse sous-épidermique ; il montre une bulle sous-épidermique, dont le toit est formé par un épiderme intact non nécrotique.

Dans la forme « classique », chronique, l’infiltrat inflammatoire est modéré ; on note un aspect cicatriciel du derme avec formation de grains de milium et densification des faisceaux de collagène.

Les images sont souvent superposables aux images de porphyrie cutanée tardive.

Dans la forme inflammatoire, l’infiltrat, plus abondant, est constitué de polynucléaires neutrophiles, de lymphocytes, et plus rarement de polynucléaires éosinophiles.

Il existe un certain degré d’oedème dermique. Cet aspect est proche de celui de la bulle de pemphigoïde.

À l’échelle ultrastructurale, le clivage se produit sous la lamina densa, dans le derme superficiel, la lamina densa limitant le toit de la bulle.

On observe parfois un clivage au sein d’un matériel amorphe situé sous la lamina densa et disposé en bande dans la zone des fibrilles d’ancrage.

À proximité immédiate des lésions bulleuses, les fibrilles d’ancrage apparaissent raréfiées et amincies.

C - IMMUNOPATHOLOGIE :

1- Immunofluorescence directe :

L’examen en IF directe d’une biopsie de peau périlésionnelle de patients atteints d’épidermolyse bulleuse acquise confirme le diagnostic positif de dermatose bulleuse sous-épidermique autoimmune ; il montre des dépôts linéaires, épais, de complexes immuns d’IgG et de C3, le long de la jonction dermoépidermique.

Des dépôts d’IgA, d’IgM, de C1q, et de C4 peuvent être associés plus rarement.

Plus récemment ont été proposées des techniques d’IF cutanée directe sur peau séparée par le NaCl molaire qui permet d’observer la localisation des dépôts fluorescents in vivo par rapport à un clivage induit, les dépôts étant situés au niveau du plancher du clivage dans l’épidermolyse bulleuse acquise.

Enfin, les technique de fluorescence overlay antigen mapping (FOAM) nécessitent l’emploi d’un microscope confocal pour localiser les dépôts immuns par rapport aux structures normales de l’épiderme identifiées par un autre type de fluorescence (anticorps anti-BP 230, laminine 5 et collagène IV).

2- Immunofluorescence indirecte sur peau clivée :

L’examen en IF indirecte d’un fragment de peau clivée par le NaCl molaire dans la lamina lucida est, en cas de suspicion d’épidermolyse bulleuse acquise, préférée à l’IF indirecte simple.

Cette dernière ne détecte que la présence ou l’absence d’anticorps sériques antimembrane basale, de type IgG, sur peau totale, chez 25 à 50 % des patients atteints des formes chroniques d’épidermolyse bulleuse acquise.

Dans les formes inflammatoires, le pourcentage de patients présentant des anticorps circulants est plus élevé.

L’IF indirecte, sur peau clivée, permet théoriquement d’établir la différence entre pemphigoïde et épidermolyse bulleuse acquise ; les anticorps circulants se fixent sur le plancher du clivage dans l’épidermolyse bulleuse acquise et sur son toit dans les pemphigoïdes.

3- Immunomicroscopie électronique :

En immunomicroscopie électronique directe, dans l’épidermolyse bulleuse acquise « classique », les dépôts d’Ig et de complément se situent dans la zone microfibrillaire du derme superficiel sous la lamina densa, sous forme d’agrégats masquant les fibrilles d’ancrage.

Il existe un espace clair non marqué, entre la lamina densa et les dépôts immuns.

Dans l’épidermolyse bulleuse acquise inflammatoire, les dépôts sont situés dans la partie inférieure de la lamina lucida et dans la zone du derme superficiel située immédiatement sous la lamina densa, et en continuité avec elle.

Des dépôts plus importants peuvent parfois masquer complètement la lamina densa.

En immunomicroscopie électronique indirecte, sur peau humaine normale, les dépôts immuns sont plus fins et décorent les fibrilles d’ancrage.

Les particules d’or sont situées aux deux extrémités des fibrilles d’ancrage : sur la jonction avec la lamina densa et sur les plaques d’ancrage dans le derme superficiel.

4- Immunotransfert :

Sur extrait dermique, les anticorps sériques de patients atteints d’épidermolyse bulleuse acquise réagissent avec deux protéines :

– une protéine de 290 kDa, qui est l’antigène majeur de l’épidermolyse bulleuse acquise, formée de deux sous-unités de 145 kDa, dont l’une est sensible à l’action de la collagénase et l’autre pas ;

– une protéine de 145 kDa qui est l’antigène mineur et qui correspond au domaine non collagénique de la protéine de 290 kDa.

Ces protéines sont reconnues en immunotransfert sur extrait dermique par les autoanticorps des patients.

Des techniques Elisa, plus rapides pour la caractérisation biochimique des autoanticorps circulants dans l’épidermolyse bulleuse acquise, sont en développement.

D - PATHOGÉNIE :

L’antigène de l’épidermolyse bulleuse acquise est exprimé tôt, dès la huitième semaine de vie foetale, et est présent au sein de la majorité des épithéliums.

Le site antigénique de l’épidermolyse bulleuse acquise correspond aux fibrilles d’ancrage situées dans la sublamina densa et qui servent à arrimer la lamina densa sur le derme superficiel.

Ces fibrilles d’ancrage sont essentiellement composées de collagène VII.

Les molécules de procollagène VII sont sécrétées dans l’espace extracellulaire où elles s’organisent sous la forme de dimères antiparallèles reliés par leur extrémité carboxyterminale.

Ces dimères se regroupent pour former les fibrilles d’ancrage.

Chaque molécule se compose d’un grand domaine aminoterminal non collagénique (NC-1) qui comprend les sites antigéniques reconnus par les autoanticorps, et un plus petit domaine carboxyterminal (NC-2).

Entre ces deux domaines non collagéniques, il existe un domaine formé d’une triple hélice de collagène.

Le domaine antigénique NC-1 comprend un certain nombre de séquences fibronectin-like qui permettent la liaison des molécules de collagène VII avec la chaine a3 de la laminine 5, ce qui explique le phénomène d’epitope spreading que l’on peut observer dans l’épidermolyse bulleuse acquise.

L’extrémité antigénique NC-1 est donc située à la fois dans la lamina densa et de manière symétrique, au niveau de l’extrémité dermique des fibrilles d’ancrage, sur la plaque d’ancrage.

Sur un plan biochimique, le procollagène VII est une glycoprotéine de 900 kDa, composée de trois sous-unités.

Chaque sous-unité correspond à un dimère lui-même composé d’un domaine collagénique avec NC-2 de 145 kDa et d’un domaine non collagénique correspondant à NC-1 de 145 kDa.

De nouvelles avancées dans la connaissance du collagène VII ont été publiées ces dernières années.

Le gène codant pour le collagène VII (COL7A) a été localisé sur le bras court du chromosome 3 (3p21) ; il est codé et séquencé. Le rôle pathogène direct des autoanticorps n’a pas été formellement démontré sur modèle animal par transfert passif.

Cependant, Gammon a montré que le complément et les Ig étaient impliqués dans la pathogénie : les complexes immuns fixés activent le complément et engendrent des médiateurs qui stimulent les polynucléaires neutrophiles qui vont sécréter des enzymes protéolytiques et détruire la zone de la membrane basale.

Les complexes immuns formés dans l’épidermolyse bulleuse acquise sont plus agressifs que ceux de la pemphigoïde.

Ils induisent une migration leucocytaire vers la zone de la membrane basale beaucoup plus importante et sont des activateurs fonctionnels du complément beaucoup plus puissants également.

Un facteur génétique pourrait être impliqué dans la pathogénie comme le suggère la plus grande fréquence du groupe HLA DR2 chez les patients atteints d’épidermolyse bulleuse acquise.

E - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

1- Autres dermatoses bulleuses auto-immunes sous-épidermiques :

Les principaux diagnostics différentiels sont : le lupus bulleux et la pemphigoïde cicatricielle.

Le lupus bulleux est, en pratique, un faux problème ; même si aucun examen immunopathologique ne permet de le différencier, il évolue dans un contexte clinicobiologique très différent.

Certaines pemphigoïdes cicatricielles, pemphigoïdes bulleuses, dermatoses à IgA linéaire présentent une discordance entre l’anamnèse, l’examen clinique, les examens immunologiques, l’évolution ou la réponse au traitement ; il est parfois nécessaire d’avoir recours à des examens plus spécialisés, de semi-routine : l’immunomicroscopie électronique directe ou indirecte, l’immunotransfert.

2- Porphyrie cutanée tardive :

Certaines formes localisées acrales se manifestant par une fragilité cutanée peuvent simuler une épidermolyse bulleuse acquise.

L’examen en IF montre un marquage épais de la membrane basale par les IgG et complément ; il existe également des dépôts épais sur la membrane des capillaires dermiques.

Le diagnostic de porphyrie cutanée tardive est confirmé par le dosage des uroporphyrines.

3- Épidermolyses bulleuses héréditaires :

Elles évoluent dans un contexte de fragilité cutanée familiale le plus souvent et l’examen en IF de la peau est toujours négatif.

F - ÉVOLUTION - TRAITEMENT :

L’évolution se fait par poussées successives et apparition de cicatrices dystrophiques et de synéchies, qui dans les formes chroniques peuvent mimer une épidermolyse dystrophique récessive.

Quelques rares cas de rémission spontanée ont été rapportés.

Le traitement est long, difficile et souvent décevant ; il comprend :

– les soins locaux : fondamentaux dans toutes les formes de la maladie pour prévenir la surinfection cutanée (antiseptiques, antibiotiques locaux).

Le patient doit être averti de la fragilité anormale de sa peau, de la nécessité d’une hygiène parfaite.

L’utilisation d’émollients peut aider à diminuer les phénomènes de friction et le risque de bulles provoquées ;

– la corticothérapie générale : la prednisone reste le médicament de choix, plus efficace dans les formes inflammatoires que dans les formes chroniques car elle n’agit pas sur la fragilité cutanée. Le recours à des posologies élevées (2 mg/kg/j) est souvent nécessaire ;

– les immunosuppresseurs : l’azathioprine et le méthotrexate sont utilisés.

L’association prednisone/azathioprine donne parfois des résultats intéressants.

La ciclosporine, dont les mécanismes d’action sur les maladies bulleuses sont encore mal connus, a été essayée avec succès dans quelques cas résistants.

Elle nécessite le recours à des posologies allant de 5 à 10 mg/kg/j.

Quelques patients ont été traités avec succès par MMF (2 g/j) en association avec une corticothérapie ;

– les plasmaphérèses ont pu être utilisées avec succès dans les formes inflammatoires ;

– la colchicine peut améliorer certaines formes chroniques ;

– un certain nombre de thérapeutiques classiques sont actuellement abandonnées : vitamine E, rétinoïdes, Disulonet, Di-Hydant, sels d’or ;

– plus récemment ont été proposées la photochimiothérapie extracorporelle, les Ig intraveineuses ou la mésalazine.

Ces traitements ne concernent qu’un nombre limité de malades et doivent être réservés aux échecs des thérapeutiques classiques.

Dermatite herpétiforme :

Ce terme a été proposé par Duhring en 1884.

La description des dépôts d’IgA dans le derme, les anomalies digestives associées, l’association au groupe HLA B8 ont permis l’isolement définitif de la dermatite herpétiforme.

A - PATHOGÉNIE :

La dermatite herpétiforme est associée à la maladie coeliaque. Des mécanismes communs sont décrits pour ces deux maladies.

Le rôle déclenchant d’une infection (adénovirus) est soulevé.

La dermatite herpétiforme est très liée à certains antigènes HLA de classes I et II.

L’antigène HLA B8 est présent dans environ 80 % des cas, l’antigène DR3 également.

Il existe une association forte avec la sous-région DQ. Cette association est retrouvée pour la maladie coeliaque avec les antigènes HLA de classe II.

La prédisposition génétique de la dermatite herpétiforme est aussi attestée par la description de cette maladie chez des jumeaux.

La pathogénie des lésions cutanées est encore mal connue.

Chez ces sujets génétiquement prédisposés, la liaison de la gliadine à des glycoprotéines de la réticuline et de la fibronectine crée des néoantigènes.

La stimulation lymphocytaire entraîne une réponse anticorps de type IgA.

Les complexes immuns formés se déposent dans le derme, où ils sont préférentiellement associés aux microfibrilles.

Ces dépôts sont principalement constitués d’IgA1, mono- et polymérique, avec chaîne J et composant sécrétoire, ce qui suggère une origine muqueuse et sérique.

Une activation du complément par la voie alterne est possible.

La libération d’une protéase sérique est évoquée car l’injection sous-cutanée de sérum du malade crée la lésion clinique vésiculeuse.

Il existe un recrutement et une activation des éosinophiles par IL5, IL3 et GMCSF dans les lésions cutanées et digestives.

B - CLINIQUE :

La dermatite herpétiforme apparaît à un âge très variable, surtout pendant les deuxième et troisième décennies.

Elle atteint deux hommes pour une femme.

Sa fréquence est variable selon la race et le pays ; elle prédomine en particulier dans la race blanche.

L’incidence la plus élevée est de 0,6 ‰ en Irlande.

Elle est peu fréquente en France.

Des antécédents familiaux de dermatite herpétiforme ou de maladie coeliaque sont retrouvés chez plus de 10 % des malades.

C’est une maladie prurigineuse, caractérisée par une éruption papulovésiculeuse, siégeant symétriquement sur les zones atteintes, et d’évolution chronique.

Dans sa forme caractéristique, elle débute par un prurit ou une sensation cutanée de cuisson douloureuse.

Par la suite apparaissent des lésions érythématopapuleuses urticariennes et des lésions vésiculobulleuses de petite taille, rapidement excoriées.

Moins évocateurs sont des éléments papuleux ou des plaques urticariennes chroniques, des aspects eczématiformes plus ou moins lichénifiés.

Le siège des lésions est caractérisé par sa symétrie, signe important dans les formes trompeuses.

Par ordre de fréquence décroissante sont atteints les faces d’extension des membres, les coudes et les genoux, les fesses, moins fréquemment le cuir chevelu, la nuque, la région sacrée et les épaules, plus exceptionnellement le visage.

L’atteinte initiale peut être localisée aux paumes.

L’atteinte muqueuse n’est pas rare, avec une prédominance buccale réalisant une stomatite vésiculeuse, plus souvent érosive et purpurique.

Des modifications de couleur et de surface de l’émail dentaire sont décrites, qui sont plus en rapport avec l’entéropathie associée.

L’interrogatoire et l’examen clinique doivent rechercher des signes digestifs, lesquels sont rarement présents. Une malabsorption avec diarrhée est présente dans moins de 5 % des cas.

C - AUTRES FORMES CLINIQUES :

La dermatite herpétiforme peut se présenter sous forme de prurigo ou d’érythème annulaire centrifuge.

La dermatite herpétiforme de l’enfant est exceptionnelle.

Il existe une prédilection des lésions cutanées pour la région génitale sur ce terrain.

D’autres pathologies ont été rapportées de façon anecdotique en association avec la dermatite herpétiforme : maladies thyroïdiennes, diabète insulinodépendant, anémie de Biermer, syndrome de Gougerot-Sjögren, lupus systémique….

Des autoanticorps sont fréquemment retrouvés, en particulier antimicrosomes thyroïdiens dans 20 % des cas, anticellules pariétales gastriques dans 10 à 25 % des cas, antinucléaires.

D - SIGNES BIOLOGIQUES :

Ils sont rarement contributifs (éosinophilie variable à la numérationformule sanguine), ou orientent vers un retentissement de l’atteinte digestive (anémie…) environ une fois sur cinq.

L’exploration digestive doit rechercher une maladie coeliaque.

La biologie montre dans 20 à 30 % des cas un test au D-xylose anormal, une anémie par déficit en fer ou en folates.

La biopsie intestinale montre des anomalies très variables, allant d’une muqueuse normale à l’atrophie villositaire complète.

Le compte des lymphocytes intraépithéliaux est important.

Des explorations fonctionnelles digestives détectent une anomalie dans la majorité des dermatites herpétiformes, même lorsque la structure est normale.

Ces anomalies peuvent être créées ou aggravées par un régime sans gluten.

Cette entéropathie est toutefois moins sévère que la maladie coeliaque isolée, ce qui explique probablement sa latence.

Une atteinte gastrique avec achlorhydrie ou hypochlorhydrie, atrophie muqueuse est aussi observée.

Des anticorps antigliadine sont retrouvés en pourcentage variable, de type IgG ou IgA.

Le sous-type IgA2 est le plus fréquemment rencontré dans le sérum, mais une étude de la réponse antigliadine et antibêtalactoglobuline du suc digestif montre qu’elle est de type IgA1.

Les anticorps anti-endomysium sont assez spécifiques et révélateurs d’une maladie coeliaque.

La présence d’IgA antiendomysium permettrait une détection accrue des cas familiaux.

Les anticorps sériques antiréticuline sont rencontrés plus fréquemment dans la dermatite herpétiforme.

Comme les anticorps antijéjunum, ils reconnaîtraient en fait un même antigène de structure réticulinecollagène. Les anticorps IgA antitransglutaminase tissulaire sont corrélés à l’atteinte digestive.

E - HISTOPATHOLOGIE :

L’examen d’une lésion récente non bulleuse ou de la peau péribulleuse montre un infiltrat dense du derme papillaire constitué de polynucléaires neutrophiles, avec un nombre d’éosinophiles variable.

Il existe des microabcès, avec une ébauche de décollement sous-épidermique au sommet d’une papille.

Des dépôts fibrinoïdes sont parfois présents. Le derme sous-jacent montre un infiltrat périvasculaire lymphohistiocytaire. Une lésion plus ancienne montre une bulle sous-épidermique.

F - IMMUNOPATHOLOGIE :

1- Immunofluorescence directe :

L’examen en IF directe d’une biopsie cutanée est le critère diagnostique fondamental.

Il faut souvent étudier plusieurs coupes, voire répéter les biopsies car les dépôts sont irrégulièrement répartis, pour aboutir au diagnostic.

Il existe en effet des variations selon le site chez un même malade et sur une même biopsie.

En peau malade et surtout en peau saine périlésionnelle, des dépôts d’IgA granuleux situés au sommet des papilles dermiques sont observés dans 85 à 90 % des cas.

Ces dépôts d’IgA sont parfois associés à de l’IgG et du C3, ce dernier se retrouvant en peau saine.

2- Immunofluorescence indirecte :

La recherche d’anticorps antizone de la membrane basale de classe IgA ou IgG est constamment négative.

Des anticorps IgA antiendomysium peuvent être retrouvés sur oesophage de singe.

L’étude en immunotransfert est négative.

3- Microscopie électronique :

La bulle est sous la lamina densa, qui peut être altérée.

La cytolyse observée des cellules basales est probablement un phénomène secondaire.

En immunomicroscopie électronique directe, les dépôts d’IgA se retrouvent le long des microfibrilles ou des fibres d’ancrage, à distance de la lamina densa qui est épargnée, donnant un marquage différent de celui observé dans l’épidermolyse bulleuse acquise chronique.

G - DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL :

Il se pose avec les autres dermatoses bulleuses auto-immunes sousépidermiques qui sont différenciées sur la base des examens immunopathologiques simples (IF directe) : l’érythème polymorphe, surtout avec les eczémas, les prurigos et la gale, plus rarement avec une dermatophytie, voire une vasculite.

Il faut évoquer la dermatite herpétiforme devant la symétrie des lésions et la résistance au traitement symptomatique.

Chez le petit enfant, une épidermolyse bulleuse herpétiforme de Dowling-Meara peut aussi être discutée.

H - ÉVOLUTION :

L’évolution est essentiellement chronique et les rémissions spontanées sont rares.

Les poussées peuvent être provoquées par des infections, le stress ou les halogénés.

La sensibilité à l’iode, auparavant utilisée comme test diagnostique, est en fait non spécifique. Les complications sont essentiellement iatrogènes.

D’autres complications évolutives ont été rarement rapportées : lymphome à point de départ intestinal, parfois avec IgA monoclonale, glomérulonéphrite avec dépôts mésangiaux d’IgA, ataxie cérébelleuse avec neuropathie sensitive, cette dernière étant plus classiquement rencontrée dans la maladie coeliaque.

I - TRAITEMENT :

Le traitement est dominé par la dapsone (Disulonet) et le régime sans gluten.

La dapsone est active sur les lésions cutanées mais pas sur l’entéropathie, ce qui s’expliquerait par son effet antichimiotactique et par l’inhibition de l’adhérence des polynucléaires neutrophiles.

La réponse rapide est un test diagnostique.

Une dose quotidienne de 100 à 300 mg est nécessaire au début, la diminution étant ensuite progressive jusqu’à une dose-seuil de 25 à 50 mg/j, variable selon les sujets.

Le dosage de l’enzyme G6PD est fait chez le malade à risque.

Cette thérapeutique impose une surveillance hématologique stricte et continue (risque d’anémie hémolytique et de méthémoglobinémie), en raison notamment de sa durée. Plus rarement peuvent être rencontrés une hépatite, un syndrome d’hypersensibilité, une agranulocytose.

En cas d’intolérance, la sulfapyridine (1 à 1,5 g/j) ou la sulfasalazine (Salazopyrinet) peuvent constituer une alternative thérapeutique. Le régime sans gluten réduit les troubles digestifs mais son effet sur la dermatose est plus aléatoire.

Ce régime nécessite un malade motivé ; il permet d’obtenir une régression des signes cliniques au bout de plusieurs mois dans 50 à 75 % des cas, malheureusement assez souvent incomplète.

Un régime strict entraîne une diminution des dépôts cutanés d’IgA, des anticorps antigluten antiréticuline et anti-endomysium.

La réintroduction du gluten entraîne généralement une poussée évolutive de la dermatose en moins de 3 semaines.

Des essais avec des régimes pauvres en protéines amènent des résultats similaires, ce qui fait actuellement discuter le rôle d’autres antigènes alimentaires.

L’avoine peut être ingérée sans risque. Un régime sans gluten bien suivi diminuerait le risque de lymphome et de maladies cardiaques ischémiques.

L’association des deux thérapeutiques (dapsone et régime sans gluten) semble plus efficace et permet de diminuer les doses d’entretien de dapsone.

Enfin, il faut signaler des essais de traitement par la colestyramine, le cromoglycate de sodium, la colchicine sur de petites séries.

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