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Dermatologie
Mélanomes malins
Cours de dermatologie
 
Le mélanome est une tumeur maligne développée a partir des mélanocytes, cellules d'origine neuro-ectodermique (crête neurale), et donc tout organe contenant des cellules de cette origine est susceptible de développer un mélanome malin. Le mélanome est un problème de santé publique de plus en plus important. Son incidence est en progression constante, notamment chez les adolescents, et devrait encore augmenter. Actuellement, son incidence double tous les dix ans. Le diagnostic de mélanome doit pouvoir être réalisé par tout médecin afin d'optimiser sa prise en charge car, actuellement, seule la chirurgie permet sa guérison. Le dépister tôt pour l'enlever a un stade très précoce est le meilleur garant de survie pour le patient.
 

THÉRAPEUTIQUE :

Aux stades local et locorégional, le mélanome reste accessible au traitement curatif. Passé ces stades, les chances de guérison sont quasi nulles.

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Les principes thérapeutiques sont exposés ci-dessous, et c'est dans ce domaine que les recherches sont les plus actives.

Traitement chirurgical :

La chirurgie est le seul traitement curatif.

Après biopsie-exérèse confirmant le diagnostic, la reprise chirurgicale doit être systématiquement effectuée.

* En profondeur, elle va jusqu' a l'aponévrose.

* Latéralement, la reprise est fonction de l'épaisseur du mélanome. Les limites reconnues par la plupart des centres sont:

- tumeur in situ, reprise  a 0,5mm.

- tumeur inférieure  a 1mm, reprise  a 1cm.

- tumeur inférieure  a 2mm, reprise  a 2cm.

- tumeur supérieure  a 2mm, reprise  a 3cm.

Des marges plus petites pourraient être bientôt proposées.

* La fermeture cutanée peut nécessiter une greffe de peau totale.

Le curage ganglionnaire régional est réalisé en cas d'adénopathie palpable avec, au mieux, un examen extemporané au cours du curage. Le curage prophylactique de l'aire de drainage proposé par certains reste controversé. La principale complication du curage est le lymphoedème.

Un nouveau principe est en cours d'évaluation: la dissection du ganglion sentinelle. Il s'agit de repérer, grâce  a un marqueur radioactif injecté au site du mélanome, le premier ganglion de drainage de celui-ci afin d'en réaliser une étude histologique minutieuse. En cas de positivité, le curage ganglionnaire est complété. Cette technique s'adresse préférentiellement aux mélanomes ayant un fort potentiel métastatique.

En cas de récidive locale ou de métastase unique, le traitement reste chirurgical.

Chimiothérapie :

La chimiothérapie n'est utilisée qu'en cas de métastases.

* Monochimiothérapie: actuellement, aucune étude n'a montré la supériorité des polychimiothérapies sur la monochimiothérapie par dacarbazine (DTIC (Déticène*)). Les meilleurs résultats sont obtenus sur les métastases cutanées et ganglionnaires. Le taux de réponse (complète et partielle) est d'environ 20%. Le DTIC ne passe pas la barrière encéphalique.

En cas de métastases cérébrales, la molécule de référence est la fotémustine (Muphoran*). Son taux de réponse globale est proche de celui du DTIC (20%), mais l'efficacité sur les localisations cérébrales est d'environ 10%.

D'autres molécules sont utilisées: BCNU, vincristine, vindésine, cisplatine.

* La polychimiothérapie reste utilisée en cas de métastases multiviscérales échappant  a la monochimiothérapie, mais elle n'augmente pas la survie des patients.

Immunothérapie :

* Interféron alpha 2b: déj a utilisé en tant qu'adjuvant de la chirurgie dans les mélanomes malins métastatiques (20% de réponse). Plusieurs autres études sont toujours en cours pour juger de son efficacité dans le traitement préventif des mélanomes malins  a haut risque métastatique.

* Interleukine 2: traitement très toxique et n'augmentant pas la survie des patients.

* Essai de vaccination (immunothérapie active): la vaccination utilise les antigènes des cellules tumorales du mélanome (entre autres, les produits des gènes MAGE, BAGE, GAGE, etc.) en association avec un adjuvant de l'immunité T cytotoxique spécifique de ces antigènes. Des essais cliniques sont en cours.

Autres thérapeutiques :

D'autres thérapeutiques ont été utilisées:

- le mélanome est une tumeur peu radiosensible. La radiothérapie est utilisée  a titre palliatif dans les sites métastatiques (osseux douloureux ou compression médullaire).

- corticothérapie générale.

- thérapie génique (en cours d'évaluation).

- prise en charge globale du malade si besoin avec une équipe de soins palliatifs.

Surveillance :

La surveillance concerne le patient et les sujets  a risque dans la famille.

* Elle est d'autant plus rapprochée que le mélanome est de pronostic réservé.

- La surveillance est pluriannuelle pendant cinq ans en moyenne, puis espacée progressivement.

- Une visite de surveillance annuelle reste ensuite impérative  a vie.

- La surveillance peut être faite par tout médecin et, entre deux visites, par le patient lui-même.

* En cas de mélanome de stade I, la surveillance est clinique.

* Pour les autres stades, elle est avant tout clinique, aidée d'examens complémentaires en fonction des points d'appel. En l'absence de point d'appel clinique, les radiographies pulmonaires et l'échographie abdominale sont les examens les plus utiles.

* Le médecin doit s'assurer d'une protection solaire suffisante chez ces patients.

Épidémiologie et dépistage :

ÉPIDÉMIOLOGIE :

Le mélanome représente 1% de tous les cancers et 5% des cancers cutanés. c'est le 8e cancer, tous types confondus.

- Incidence: 9  a 10 nouveaux cas par an pour 100.000habitants en France, soit 4.000  a 6.000nouveaux cas par an. L'incidence varie de 0,4/100.000 en Afrique  a 40/100.000 en Australie.

- Ce cancer est plus fréquent chez la femme que chez l'homme.

- Aux Etats-Unis, c'est le cancer le plus fréquent chez la femme de 25  a 29 ans.

- C'est le plus grave des cancers cutanés.

* Le taux de mortalité varie selon les pays. Il est actuellement en France de 1,2/100.000 chez les femmes et de 1,6/100.000 chez les hommes.

- L'age moyen est de 50 ans.

- 20% des mélanomes malins surviennent chez les Noirs et les Asiatiques.

- Il est exceptionnel chez l'enfant.

FACTEURS DE RISQUE :

Facteurs de risque constitutionnels :

On retient comme facteurs de risque constitutionnels:

- un phototype clair (peau blanche, cheveux blonds ou roux, phototypes I et II).

- de grands naevus congénitaux (plus de 5% de la surface corporelle, diamètre 20cm). les petits naevus congénitaux mesurant moins de 1,5cm de diamètre ont un risque de dégénérescence mal évalué, probablement très faible.

- un grand nombre de naevus.

- Xeroderma pigmentosum (anomalie génétique de la réparation de l'ADN, risque relatif 2.000).

- syndrome des naevus dysplasiques, défini par des critères histologiques et non cliniques.

- antécédents personnels ou familiaux de mélanome.

- naevus atypiques congénitaux ou acquis.

- BK mole syndrome.

Facteurs de risque acquis ou comportementaux :

Les facteurs de risque acquis ou comportementaux sont:

- l'immunodépression: VIH, hémopathie ou traitement immunodépresseur.

- l'exposition solaire (UVA, UVB) par  a-coups intensifs.

- les coups de soleil, en particulier dans l'enfance et avant 15 ans.

- la PUVA-thérapie.

- les traumatismes, dont l'influence sur le mélanome reste discutée. par contre la biopsie d'un mélanome n'influence pas son pronostic.

Autres facteurs de risque discutables :

Parmi les facteurs de risque discutables, on peut retenir la L-dopa.

DÉPISTAGE :

Comment?

Le dépistage est clinique, parfois aidé de clichés photographiques de référence ou d'un dermatoscope.

Pour qui?

Le dépistage s'adresse au sujet  a risque (voir supra) mais l'examen des téguments doit faire partie de tout examen clinique complet.

La découverte d'un mélanome chez un sujet doit conduire  a rechercher des lésions similaires chez ce même sujet et dans sa famille, ascendants et descendants (en particulier examen attentif des parents lors de la survenue d'un mélanome chez un jeune enfant), surtout dans un contexte de mélanome familial.

Pourquoi?

Le mélanome est une tumeur au pronostic redoutable dans ses formes évoluées, alors que prise en charge précocement elle peut avoir un excellent pronostic.

Les campagnes de dépistage aux Etats-Unis semblent avoir permis une diminution de la mortalité.

Rythme de surveillance

Le rythme de surveillance est variable selon les facteurs de risque.

Diagnostic positif :

LE DIAGNOSTIC CLINIQUE :

Il est évoqué selon les critères suivants.

Règle de l'A, B, C, D, E:

- Asymétrie

- Bordure irrégulière

- Couleur inhomogène (nuance de noir, bleu, blanc, rouge)

- Diamètre supérieur  a 6mm

- Extension ou élargissement

- Toutes les modifications récentes pouvent être suspectes: prurit, modification de la surface, ulcération, saignement.

* En cas de lésion suspecte, on réalisera une exérèse de la tumeur, voire une biopsie en cas de lésion étendue du visage ou des extrémités.

* L'examen dermatologique doit être complet (peau, phanères, muqueuses, cuir chevelu) ainsi que l'examen clinique (en particulier on recherche une localisation ganglionnaire, pulmonaire, hépatique, osseuse ou neurologique).

LES QUATRE TYPES ANATOMOCLINIQUES :

Le mélanome peut prendre différents aspects cliniques. On distingue ceux ayant une première phase de croissance horizontale (SSM, mélanose de Dubreuilh, lentigineux acral) et ceux d'emblée invasifs (mélanome nodulaire).

Mélanome  a composante horizontale superficielle :

* Le mélanome  a composante horizontale superficielle ("superficial spreading melanoma"(SSM)) est le sous-type le plus fréquent: 60 a 70% des cas.

- Il touche l'adulte jeune.

- Sa localisation préférentielle se trouve sur les jambes chez les femmes et sur le tronc chez les hommes, mais la topographie reste ubiquitaire.

* Evolution en deux temps:

- une phase de croissance horizontale qui dure en moyenne 2 a 7 ans. Il s'agit d'une lésion plane,  a bords irréguliers, encochée, asymétrique, polychrome dans les teintes noires, bleues, roses, voire blanches en cas de signe de régression.

- la seconde phase d'invasion verticale correspond  à l'apparition d'un nodule lisse ou polylobé ou  a une ulcération.

Mélanome nodulaire :

Le mélanome nodulaire représente 15 a 20% des mélanomes.

- Il intéresse plus particulièrement les hommes de 50 a 60 ans.

- Localisation préférentielle: tête, cou, tronc.

- Il se présente sous la forme d'une tumeur nodulaire envahissant d'emblée le derme en profondeur, de couleur variable, parfois ulcérée.

- 5% des mélanomes nodulaires sont achromiques.

Un mauvais pronostic est lié  a son épaisseur, souvent d'emblée importante.

Mélanome invasif sur  mélanose de Dubreuilh :

* La "mélanose" de Dubreuilh est déjà un mélanome malin in situ d'évolution lente. Elle se présente comme une macule brune qui devient polychrome, le plus souvent sur la région temporo-malaire.

- Elle s'étend progressivement en plusieurs années.

- Elle atteint des sujets de plus de 60 ans.

* Il apparaît un mélanome invasif sur une mélanose de Dubreuilh dans 25 a 50% des cas.

- A épaisseur identique, il est souvent considéré de meilleur pronostic.

- Il correspond  a la phase d'invasion verticale, la phase horizontale (in situ) ayant duré 10 a 20 ans.

- Il prend l'aspect alors d'un nodule, d'une infiltration ou d'une ulcération.

- Il pose le problème de sa prise en charge thérapeutique, car il s'agit en général de lésions de grande taille situées sur le visage.

Mélanome lentigineux acral :

* Terrain: le mélanome lentigineux acral représente 5 a 10% des mélanomes chez les Blancs, mais 50 a 60% des mélanomes chez les Asiatiques ou les Africains.

* Localisation: paume, plante, dernière phalange, en particulier atteinte unguéale.

* Il peut être achromique.

* Particularité clinique: sur l'ongle il prend l'aspect d'une mélanonychie (bande noire unguéale) pouvant modifier la tablette unguéale. Un élément important en faveur du diagnostic d'un mélanome devant une mélanonychie est le signe de Hutchinson: coloration mélanique du repli sus-unguéal de la base de l'ongle, qui n'est cependant pas pathognomonique.

* 20% des mélanomes malins sous-unguéaux sont achromiques.

FORMES PARTICULIERES :

Mélanome achromique :

Le mélanome achromique représente 5% des mélanomes.

Il se présente sous l'aspect d'un nodule rose.

Le diagnostic clinique et histologique est difficile, souvent responsable d'un retard de prise en charge.

Halo mélanome :

C'est un mélanome entouré d'un halo dépigmenté.

Diagnostic différentiel: naevus de Sutton.

Mélanome de l'enfant

* Rare, le mélanome de l'enfant survient:

- soit sur un naevus pigmentaire congénital de grande taille.

- soit d'emblée (diagnostic différentiel: naevus juvénile de Spitz).

* A épaisseur égale le pronostic est identique  a celui de l'adulte mais le mélanome de l'enfant est souvent diagnostiqué tardivement.

* Le mélanome congénital est exceptionnel.

Autres formes :

On peut rencontrer d'autres formes:

* mélanome verruqueux.

* mélanome desmoplastique.

* mélanome spontanément régressif.

* mélanome des muqueuses:

- ces formes constituent 2% des mélanomes malins.

- elles se localisent sur les conjonctives, les muqueuses (buccale, ORL(en particulier du sinus et du naso-pharynx), digestive et génitale), sur la choroïde de l'oeil et sur les méninges.

- leur pronostic est péjoratif, lié au retard diagnostique.

DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE :

Toute lésion suspecte doit faire l'objet d'une biopsie-exérèse pour examen anatomopathologique qui permettra d'affirmer le diagnostic et d'évaluer son pronostic.

Affirmer la nature mélanocytaire de la tumeur :

Les cellules mélanocytaires du mélanome apparaissent sous forme de grosses cellules  a cytoplasme saupoudrées de très fines granulations de mélanine donnant un aspect fumé.

En cas de difficulté (par exemple, mélanome malin achromique), on peut s'aider de la coloration argentique, de l'immunomarquage par la protéine S100et surtout par l'anticorps monoclonal HMB45(plus spécifique) qui permettront de préciser la nature mélanocytaire de la tumeur.

Affirmer la nature tumorale de la lésion :

Les principaux signes de malignité sont les suivants.

Sur le plan cytologique

* Les mélanocytes atypiques: ils sont tantôt fusiformes, naevoïdes ou épithélioïdes avec pléomorphisme, anisocytose et un noyau hyperchromatique.

* Les mélanocytes malins:

- augmentation du rapport nucléocytoplasmique.

- monstruosités nucléaires.

- mitoses augmentées en nombre et atypiques.

- pigmentation mélanique présente en quantité variable sous forme de grosses mottes foncées ou sous un aspect poussiéreux.

Sur le plan architectural

- Envahissement de l'épiderme et des annexes (un des meilleurs signes de mélanome malin).

- Extension de cellules dans le derme, isolées ou disposées en thèques irrégulières ou en amas.

- Réaction inflammatoire de type lichéno•de.

- Néo-angiogenèse.

- Emboles vasculaires ou lymphatiques.

- Activité jonctionnelle par thèques irrégulières migrant en surface du stratum malpighien.

Critères histopronostiques :

* Le principal de ces critères correspond  a l'épaisseur maximale de la tumeur (ou indice micrométrique de Breslow). C'est le paramètre le mieux corrélé  a la survie.

Il se mesure sur des coupes sériées perpendiculaires  a la surface cutanée et il correspond  a la distance entre la surface de la couche granuleuse et la cellule tumorale la plus profonde.

* Le second paramètre histopronostique est le degré d'invasion en profondeur(niveau de Clark et Mihm).

En général, l'indice de Breslow est corrélé au niveau de Clark. Ce dernier conserve un intérêt particulier dans les tissus peu épais, comme la paupière et l'oreille, ou très épais.

* Il existe des facteurs de modulation responsables de sous-évaluation de l'indice de Breslow (et donc de la gravité):

- ulcération de la tumeur.

- images de régression tumorale.

* Les autres facteurs histopronostiques sont:

- l'index mitotique (nombre de mitoses/mm2).

- l'existence d'emboles vasculaires ou lymphatiques.

- le type histologique.

Diagnostic différentiel :

DEVANT UNE TUMEUR NOIRE :

Tumeurs mélanocytaires bénignes :

naevus

* Ce sont des tumeurs cutanées bénignes formées par la prolifération de mélanocytes groupés en thèques au contact de la membrane basale de l'épiderme.

* En fonction de la localisation de cette prolifération mélanocytaire, on distingue les naevus jonctionnels, dermiques ou mixtes.

* Les différents types de naevus sont les suivants:

- congénital.

- dysplasique.

- "halo naevus" de Sutton.

- naevus juvénile de Spitz.

- naevus bleu (prolifération mélanocytaire dermique et hypodermique, dégénérescence exceptionnelle).

- tache mongolique.

- naevus tubéreux ou verrue molle.

Autres tumeurs mélanocytaires bénignes

* Les lentigines forment une prolifération linéaire de mélanocytes  a la jonction dermo-épidermique.

* Les éphélides ("taches de rousseur") correspondent  a un excès de pigment mélanique secondaire  a une hyperactivité des mélanocytes, favorisée par les UV.

* Taches café au lait.

Tumeurs non mélanocytaires :

* Tumeurs épithéliales:

- verrue séborrhéique (kératose séborrhéique).

- verrue plantaire.

- kératose actinique.

- carcinome basocellulaire tatoué.

* Tumeurs conjonctives:

- histiocytofibrome pigmenté.

- hémangiome thrombosé.

- hématome sous-unguéal.

DEVANT UNE TUMEUR ACHROMIQUE :

Devant une tumeur achromique, on peut discuter:

- un carcinome épidermoide.

- un botriomycome (petite tumeur vasculaire survenue au décours d'une plaie).

- un porome eccrine.

- un nodule d'un sarcome de Kaposi.

- un carcinome neuro-endocrine.

Pronostic et évolution :

BILAN D'EXTENSION :

Examen clinique :

L'examen clinique devra être complet  a la recherche d'un second mélanome ou de localisations secondaires (cutanées, ganglionnaires, viscérales, osseuses ou cérébrales).

Bilan paraclinique :

Le bilan paraclinique est orienté en fonction de l'examen clinique.

* En cas de mélanome de stade I (c'est- a-dire sans extension régionale), la conférence de consensus de 1995a indiqué que seul l'examen clinique est indispensable au bilan d'extension, les examens paracliniques ayant un très faible rendement. En raison de leur simplicité, une radiographie pulmonaire et une échographie abdominale sont proposées  a titre de clichés de référence.

* En cas de métastases, un bilan complet est réalisé: il pourra comporter un cliché pulmonaire, une échographie abdominale, une scintigraphie osseuse, un scanner cérébral, thoracique ou abdomino-pelvien ainsi qu'un bilan biologique (NFS, bilan hépatique, LDH, calcémie).

* Il n'y a pas de marqueur biologique spécifique du mélanome.

CLASSIFICATION :

Il existe de nombreuses classifications, TNM, du MD Anderson, de l'"American joint committee", de l'UICC.

Nous proposons la classification du MD Anderson, car elle rend compte de l'évolutivité de la maladie.

FACTEURS PRONOSTIQUES :

Les facteurs pronostiques sont:

* les critères histopronostiques (voir supra).

* en cas de métastases ganglionnaires confirmées en histologie, l'effraction capsulaire est de mauvais pronostic.

* le siège de la lésion: les lésions de la tete, du cou et du tronc sont plus péjoratives que celles des membres (en dehors des extrémités). De meme les lésions muqueuses sont en général de mauvais pronostic en raison de leur diagnostic tardif.

* le sexe: les femmes ont un taux de survie supérieur aux hommes.

* le stade de la maladie au moment du diagnostic.

NB: il n'a jamais été démontré que la grossesse ou un traitement hormonal favorisent l'apparition d'un mélanome ou influencent son évolution.

ÉVOLUTION :

L'évolution après l'excision chirurgicale peut se faire vers:

* la guérison.

* les récidives locales:

- sur la cicatrice.

- métastases cutanées en transit (en amont du premier relais ganglionnaire).

* l'apparition de métastases:

- dans les ganglions satellites ou  a distance.

- habituellement plusieurs organes sont atteints simultanément.

- parmi les métastases viscérales, les plus fréquentes sont pulmonaires (70 a 87%), hépatiques (54 a 77%), cérébrales (39 a 54%), digestives (36%), osseuses (23 a 49%).

- ces métastases ne sont pas forcément précédées d'une récidive locorégionale.

- les métastases hépatiques sont les plus péjoratives.

Le risque de récidive ou de métastases est plus important l'année qui suit le diagnostic.

Conclusion :

Le mélanome reste un cancer grave dont le pronostic s'est amélioré surtout par une prise en charge plus précoce. Il doit être reconnu par tout médecin.

Ainsi, les campagnes de prévention et de dépistage doivent être poursuivies.

Enfin, il faut inciter le patient  à se protéger des excès de l'exposition solaire.

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