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Neurologie
Biopsie musculaire (Suite)
Cours de Neurologie
 

 

10- Dystrophies musculaires congénitales :

Elles s’expriment comme une arthrogrypose néonatale ou comme une hypotonie avec malformations et altérations développementales du système nerveux central (forme japonaise de Fukuyama).

Plusieurs formes de DMC sont actuellement définies :

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maladie de Fukuyama, DMC avec déficit primaire en mérosine (laminine a2), DMC avec déficit secondaire et sans déficit en mérosine (DMC avec rigid spine, syndromes oculomusculaires, syndrome de Walker- Warburg).

Les gènes impliqués dans certaines de ces formes ont été identifiés.

En particulier, des mutations dans le gène de la fukutine (protéine de fonction actuellement inconnue), dont la plupart des allèles mutés dériveraient d’un ancêtre commun ayant intégré un rétrotransposon, sont responsables de la forme japonaise.

Une mutation dans le gène de la mérosine est retrouvée chez 95 % des patients présentant un déficit total en mérosine.

Plus récemment, des anomalies du gène de l’intégrine a7 ont été mises en évidence dans des formes liées ni à la laminine a2 ni à la fukutine.

La biopsie musculaire est comparable quelle que soit la forme : les altérations paraissent très sévères avec une réduction importante du nombre de fibres, une inégalité de taille et une fibrose très marquée.

Quelques centralisations nucléaires sont visibles ; les nécroses ne sont évidentes que dans la forme japonaise, associées parfois à quelques petits infiltrats inflammatoires comme on peut les voir dans d’autres dystrophies musculaires.

L’histoenzymologie révèle un nombre élevé de fibres de type IIC, en particulier dans la forme de Fukuyama où la régénération est très active.

En microscopie électronique, les cellules satellites paraissent quantitativement moins nombreuses que dans les muscles normaux et pourraient rendre compte de l’absence de régénération dans la forme habituelle alors que les cellules satellites, plus nombreuses dans la forme japonaise, peuvent rendre compte des régénérations.

L’étude de la mérosine en immunohistochimie et en immunoblot est devenue précieuse pour le diagnostic.

Les déficits partiels en mérosine pouvant avoir une expression clinique assez tard dans l’enfance et même chez l’adulte, cette étude pourrait faire secondairement partie du bilan des dystrophies musculaires des ceintures.

11- Dystrophie myotonique congénitale :

Les fibres musculaires y sont de taille très réduite, leurs contours sont très arrondis, il n’y a pas d’altération dégénérative à type de nécrose, l’involution fibroadipeuse est modérée.

La différenciation des divers types de fibres est imparfaite avec prédominance des fibres de type I et les techniques enzymatiques objectivent dans ces fibres un halo clair périphérique très particulier à cette affection.

Ce n’est qu’au cours de la deuxième année que peuvent apparaître des masses latérales et des fibres annulaires, et une disproportion des types de fibres avec hypotrophie de type I.

B - DYSTROPHIES MUSCULAIRES :

1- Dystrophinopathies :

On regroupe sous ce terme les affections en rapport avec une anomalie du gène de la dystrophine localisé en Xp21.2.

Le diagnostic repose sur l’étude génétique et l’analyse de la dystrophine, protéine localisée à la face interne du sarcolemme et associée aux autres protéines du complexe membranaire de la dystrophine : sarcoglycanes, sarcospan et dystroglycanes.

Les dystrophinopathies comprennent les formes classiques initialement décrites, maladies de Duchenne et Becker, et les nouvelles dystrophinopathies : dystrophinopathies féminines, cardiomyopathies isolées et syndromes d’intolérance à l’exercice.

La dystrophie musculaire de Duchenne est le prototype du muscle dystrophique.

La biopsie musculaire retrouve donc une inégalité sévère de la taille des fibres, de nombreuses fibres en nécrose-régénération et une fibrose endo- et périmysiale prononcée. Des fibres opaques hypercontractées et une hypertrophie réactionnelle de quelques fibres de type II sont également visibles.

L’immuno-marquage avec les anticorps antidystrophine est absent chez les patients atteints de maladie de Duchenne et est, soit faible et discontinu à la surface des fibres, soit absent avec l’un des anticorps chez les patients présentant une myopathie de Becker.

La technique du western blot est alors indispensable pour confirmer l’absence de dystrophine (dystrophie musculaire de Duchenne) ou la présence d’une dystrophine tronquée ou en quantité diminuée (dystrophie musculaire de Becker).

L’immunohistochimie joue un rôle diagnostique majeur dans le contexte des nouvelles dystrophinopathies.

En effet, elle permet de mettre en évidence un aspect caractéristique en mosaïque chez les mères porteuses de l’anomalie génétique et de révéler un déficit en dystrophine chez certains patients présentant une intolérance à l’exercice ou une élévation permanente des créatines kinases au repos et dont la biopsie musculaire ne montre que quelques altérations myopathiques peu spécifiques.

Dans ce contexte, l’utilisation systématique de trois anticorps antidystrophine est indispensable.

Ces anticorps sont, soit dirigés contre le domaine central de la protéine (DYS 1), soit l’extrémité COOH (DYS 2), soit l’extrémité NH2 (DYS 3).

En effet, chez ces patients, l’immunohistochimie peut être strictement normale avec l’un de ces anticorps (en général DYS 2) et montrer une absence de marquage avec les anticorps DYS 1 ou DYS 3.

L’anticorps antiutrophine peut être utile dans certains cas en montrant une expression anormale de cette protéine à la surface des fibres musculaires.

Dans tous les cas, le diagnostic doit être complété par une étude en western blot.

Certaines anomalies géniques rares (délétion d’un seul exon) peuvent s’accompagner d’une expression normale de la dystrophine en immunohistochimie mais d’une dystrophine tronquée en western blot.

2- Dystrophies des ceintures :

Il s’agit de l’un des domaines qui évoluent le plus rapidement avec les progrès de la génétique.

Plusieurs classes de dystrophies de ceintures (limb-girdle muscular dystrophy [LGMD]), en fonction du mode de transmission autosomique dominant (LGMD1) ou récessif (LGMD2) et de la localisation chromosomique (étude de linkage), ont été déterminées.

Les gènes et protéines impliqués sont régulièrement découverts et deviennent accessibles à l’immunohistochimie.

À ce jour, une altération génétique a été démontrée dans les gènes codant pour les sarcoglycanes a (LGMD2D), b (LGMD2E), c (LGMD2C) et d (LGMD2F), protéines faisant partie du complexe de la dystrophine, la calpaïne-3 (LGMD2A), la dysferline (LGMD2B) et récemment la téléthonine (LGMD2G) pour les formes autosomiques récessives, et les lamines A/C (LGMD1B) et la cavéoline 3 (LGMD1C) pour les formes autosomiques dominantes.

* Sarcoglycanopathies :

Les images histologiques de ces maladies sont très proches de celles de la maladie de Duchenne.

On retrouve donc une variation importante de la taille des fibres, des fibres hypertrophiques, des centralisations nucléaires, des segmentations, des nécrosesrégénérations, des images de phagocytose, une fibrose endomysiale et une involution adipeuse.

Des infiltrats inflammatoires endomysiaux (25 % des cas) sont plus rarement retrouvés.

En immunohistochimie et en western blot, des anomalies de l’expression de l’ensemble des sarcoglycanes (mais prédominant sur la protéine déficiente) sont généralement observées car le déficit de l’une des sarcoglycanes empêche la formation normale du complexe des sarcoglycanes.

À l’inverse, l’expression de la dystrophine est normale.

Dans le cas des a-sarcoglycanopathies, l’intensité du déficit est corrélée à la sévérité clinique.

Les b, c et d-sarcoglycanopathies s’observent chez l’enfant mais les a-sarcoglycanopathies peuvent s’observer à tout âge.

* Calpaïnopathies :

La biopsie musculaire est dystrophique et un élément fréquemment observé est la présence de « fibres lobulées » visibles avec la coloration de la NADH-TR.

L’immunohistochimie n’est pas contributive. Le western blot révèle habituellement une absence de calpaïne mais il peut parfois être normal en présence de certaines mutations.

* Dysferlinopathies :

Elles comprennent la myopathie de Myoshi et la dystrophie des ceintures LGMD2B.

Des gènes modulateurs pourraient expliquer les différences de phénotypes entre les individus atteints.

La biopsie musculaire présente les caractéristiques d’une dystrophie musculaire, mais les infiltrats inflammatoires y sont plus fréquents.

* Autres dystrophies des ceintures :

Dans les déficits partiels en cavéoline-3 (révélés par une augmentation isolée des créatines kinases chez l’enfant), la biopsie musculaire peut être normale.

L’immunohistochimie permet alors le diagnostic.

La dystrophie musculaire des ceintures LGMD1B et la forme autosomique dominante de la dystrophie d’Emery-Dreifuss sont deux affections alléliques liées au gène des lamines A/C.

Les anomalies de ces protéines ne peuvent être diagnostiquées en immunohistochimie.

Ainsi, l’immunohistochimie ne permet pas toujours de déceler la protéine déficiente, certaines protéines déficitaires n’ayant probablement pas encore été identifiées ou certains anticorps n’étant pas encore disponibles.

Dans tous les cas, dans un contexte de dystrophie musculaire, les études en western blot sont indispensables pour confirmer le déficit de l’une des protéines.

C - AUTRES MYOPATHIES D’ORIGINE GÉNÉTIQUE :

1- Myopathie facio-scapulo-humérale :

La biopsie ne montre le plus souvent que des anomalies mineures.

La particularité de cette affection est qu’il existe des formes inflammatoires comportant un infiltrat mononucléé pouvant faire évoquer à tort le diagnostic de polymyosite.

Le gène responsable de cette affection autosomique dominante a été localisé en 4q35, mais la protéine responsable n’est pas identifiée.

Le diagnostic repose donc sur l’analyse génétique qu’il ne faut pas hésiter à pratiquer, même devant des formes cliniques atypiques et en particulier sans atteinte faciale.

2- Myopathie d’Emery-Dreifuss :

L’histologie est celle d’un muscle dystrophique.

L’utilisation d’un anticorps antiémerine (immunohistochimie et immunoblot) permet de faire le diagnostic des formes de transmission liée à l’X (Xq28).

En effet, la plupart des sujets atteints présentent une absence complète de cette protéine en western blot et en immunohistochimie.

Les mères transmettrices ont une expression en mosaïque de l’émerine.

Le diagnostic peut également être effectué sur cellules de la muqueuse buccale et fibroblastes.

Les lamines A et C (des protéines nucléaires interagissant avec l’émerine) (1q11-q23) responsables de la forme autosomique dominante peuvent être détectées en immunohistochimie mais les résultats de cette technique ne sont pas fiables et le diagnostic repose sur l’étude génétique.

3- Myopathies distales :

Plusieurs types, en fonction de l’âge de début, de la topographie de l’atteinte musculaire, des caractéristiques histopathologiques et de la génétique, sont décrits.

La biopsie musculaire montre des altérations myopathiques ou dystrophiques.

Des vacuoles bordées plus ou moins nombreuses associées ou non à des filaments cytoplasmiques et nucléaires sont observées dans les myopathies distales de type Welander (2p), Markesberry/Udd (2q31-33) et Nonaka (9p1-q1).

Dans cette dernière, la protéine déficiente a été nouvellement identifiée et correspond à la GNE (UDP-Nacétylglucosamine- 2-épimérase/N-acétylmannosamine kinase).

La myopathie de type Nonaka (myopathie distale avec vacuoles bordées) et certaines formes héréditaires autosomiques récessives de myopathie à inclusions (type épargnant le quadriceps) sont liées à une altération en 9p1-q1 et pourraient être secondaires à des anomalies alléliques d’un même gène.

Les myopathies de type Myoshi (2p12-14) et Laing (myopathie distale autosomique dominante) (14q11) ne comportent pas de vacuoles.

Seul le gène impliqué dans le type Myoshi, codant pour la dysferline, a été identifié.

Tout comme la dystrophie des ceintures de type 2B, la myopathie de type Myoshi est donc une dysferlinopathie, dont le diagnostic est accessible à l’immunohistochimie et au western blot.

4- Myopathie oculopharyngée :

La biopsie musculaire montre des altérations myopathiques peu spécifiques ainsi que des vacuoles bordées situées préférentiellement dans les fibres atrophiques, associées ou non à des inclusions cytoplasmiques congophiles.

De volumineux noyaux à nucléoplasme clair sont occasionnellement visibles dans les fibres musculaires.

Mais l’élément le plus intéressant est la présence en microscopie électronique d’inclusions intranucléaires constituées de filaments de 8 nm de diamètre disposés en palissade.

Par ailleurs, des filaments de 16 à 20 nm de diamètre identiques à ceux observés dans la myosite à inclusions sont visibles.

Cette myopathie a été récemment rattachée à la répétition anormale de triplets GCG dans le gène codant pour la protéine PABP2 (polyA-binding protein 2, 14q11.2-q13), une protéine impliquée dans la polyadénylation des ARNm.

Ce serait les protéines anormales qui, en s’agrégeant, formeraient les inclusions nucléaires si caractéristiques.

Les myopathies oculo-pharyngodistales sont génétiquement hétérogènes.

5- Myopathie vacuolaire liée à l’X :

Décrite en 1988 par Kalimo sous le nom de « myopathie liée à l’X avec autophagie excessive », cette affection débute dans l’enfance par une faiblesse des muscles proximaux des membres inférieurs lentement ou non progressive.

Au début, l’hypertrophie des mollets et l’augmentation des créatines kinases peuvent orienter à tort le clinicien vers une dystrophie musculaire de Becker.

La biopsie musculaire est caractérisée par une inégalité de taille des fibres, certaines d’entre elles étant hypertrophiques, et surtout par la présence de petites granulations basophiles dans le cytoplasme formant parfois de véritables vacuoles bordées.

Il n’y a pas de nécrose ni d’inflammation.

Les vacuoles sont marquées par la coloration de la phosphatase acide.

Des dépôts calciques anormaux visibles avec la coloration de l’alizarine red S s’observent dans le contenu et en périphérie des vacuoles.

En microscopie électronique, on observe de nombreuses vacuoles autophagiques sous-sarcolemmiques, certaines d’entre elles étant en cours d’exocytose, des dédoublements de la membrane basale en périphérie des fibres anormales.

En immunohistochimie, les bordures des vacuoles expriment la dystrophine, la spectrine et la laminine, suggérant que certaines d’entre elles sont formées par invagination du sarcolemme.

De plus, des dépôts de complexe d’attaque membranaire sont observés à la surface des cellules musculaires, plus rarement à l’intérieur, sans que l’on sache actuellement leur rôle exact dans la pathogénie de cette affection.

Dans certaines familles, une myopathie vacuolaire liée à l’X présentant la même formule histologique est associée à une cardiomyopathie et un retard mental, mais cette affection et la myopathie vacuolaire liée à l’X ne sont pas des maladies alléliques.

Le gène de la myopathie vacuolaire liée à l’X, localisé en Xq28, n’est pas encore identifié.

D - MYOPATHIES INFLAMMATOIRES :

1- Dermatomyosite et polymyosite :

La dermatomyosite (DM) et la polymyosite (PM) sont les deux formes majeures de myopathies inflammatoires idiopathiques.

Elles diffèrent histologiquement aussi bien que cliniquement.

Il n’y a pas de différence histologique entre les formes primaires et les formes paranéoplasiques de DM et de PM.

La distribution des infiltrats inflammatoires et le typage immunohistochimique sont différents dans les deux conditions.

Dans la DM, les infiltrats mononucléés sont périvasculaires et dans les septa autour des fascicules.

L’atrophie périfasciculaire est un signe caractéristique présent dans la quasi-totalité des cas de DM de l’enfant et presque la moitié des cas de l’adulte. D’autres fibres atrophiques centrofasciculaires appartiennent au type II.

L’atteinte vasculaire est marquée avec des thromboses et nécroses artériolaires et une perte des capillaires.

Il s’ensuit une nécrose groupée de fibres, de type infarctus, avec des aspects de fibres « fantômes » et une phagocytose par les macrophages.

La fibrose endomysiale est plus nette dans les formes subaiguës.

La microscopie électronique révèle des pertes myofibrillaires focales, des bavures de strie Z ou une perte des filaments de myosine de la bande A.

La présence d’inclusions tubuloréticulaires dans les cavités du réticulum lisse des cellules endothéliales témoigne encore de l’atteinte vasculaire de la DM ; elles peuvent être observées dans les lymphocytes.

Les études immunohistochimiques récentes sont très utiles au diagnostic et à la clarification de la pathogénie ; en immunofluorescence, des dépôts d’immunoglobulines G et M, et de fraction C3 du complément s’accumulent dans les veinules et les parois artériolaires ; en immunohistochimie, avec un anticorps dirigé contre le complexe d’attaque membranaire C5b9 du complément, on observe une accumulation de ce complexe dans les petits vaisseaux intramusculaires ; il existe une corrélation significative entre ces dépôts et les fibres ischémiées et non pas avec les fibres de l’atrophie périfasciculaire.

Ceci indique bien le rôle primaire et précoce du complément dans l’atteinte vasculaire de la DM, mais on ignore encore le processus initial responsable du dépôt immun.

Le phénotype des cellules inflammatoires a été largement étudié ; dans la DM, la réponse effectrice est essentiellement humorale avec une majorité de lymphocytes B dans les infiltrats périmysiaux.

Les T4 sont plus nombreux que les T8. Les macrophages représentent environ un tiers des cellules inflammatoires et les cellules natural killers sont très rares.

Les antigènes human leukocyte antigen (HLA) de classe I ne sont pas exprimés à la surface des fibres musculaires normales, alors que, dans la DM, leur expression s’observe dans les fibres en bordure des fascicules et dans les fibres de l’atrophie périfasciculaire. Ils permettent l’action cytotoxique des lymphocytes T8.

Dans les cas douteux avec absence d’infiltrat inflammatoire, l’expression des HLA de classe I est très suggestive d’une myopathie inflammatoire.

Le stress induit par l’ischémie peut induire l’expression des HLA de classe I.

Il faut aussi remarquer que les fibres régénératives expriment HLA de classe I et que les fibres de l’atrophie périfasciculaire partagent plusieurs caractéristiques antigéniques avec les fibres musculaires en régénération comme l’expression des isoformies de molécule d’adhésion cellulaire neural cell adhesion molecule (NCAM), et de molécules de myosines développementales, ce qui suggère que les fibres de l’atrophie périfasciculaire représentent une forme particulière de régénération.

Dans la PM, les infiltrats inflammatoires s’observent essentiellement à l’intérieur des fascicules.

Les fibres nécrotiques ne se présentent pas sous forme de petits groupes, mais elles sont dispersées et isolées et pas obligatoirement proches des infiltrats inflammatoires.

Il n’y a pas d’atrophie périfasciculaire. Les fibres atrophiques sont le plus souvent de type II.

La régénération est calquée sur la nécrose.

Il n’y a pas d’altération vasculaire.

En revanche, il existe une invasion partielle des fibres musculaires non nécrotiques par des cellules inflammatoires mononucléées.

Les marqueurs immunocytochimiques montrent que ces cellules invasives correspondent à des lymphocytes activés cytotoxiques, des macrophages et quelques cellules natural killers.

Ces lymphocytes cytotoxiques sont habituellement des T8.

La microscopie électronique est peu informative avec mise en jeu du système lysosomial intrinsèque dans les fibres dégénératives et anomalies myofibrillaires non spécifiques.

L’expression de HLA de classe I a une répartition plus diffuse que dans la DM ; c’est aussi un bon élément diagnostique si les infiltrats inflammatoires sont absents.

Enfin, la fibrose peut être importante dans les formes subaiguës.

Les difficultés du diagnostic histologique dans les DM-PM relèvent de plusieurs causes : absence d’infiltrat inflammatoire liée au caractère focal des lésions, lésions vasculaires insuffisantes dans la DM, distinction difficile entre nécrose et invasion partielle, conduisant parfois à un risque d’erreur ou à une interprétation dans les limites de la normalité.

Une question habituelle concerne les myopathies cortisoniques lorsque la biopsie est pratiquée après administration de la thérapeutique stéroïdienne.

La distinction est le plus souvent impossible entre une myopathie cortisonique et une myopathie inflammatoire persistante, et l’atrophie de type II n’est pas un caractère distinctif suffisant.

En ce qui concerne les aspects étiopathogéniques, l’étiologie des DM-PM est inconnue.

Certaines lésions de DM-PM peuvent être associées à des connectivites identifiées (lupus érythémateux disséminé, sclérodermie, arthrite rhumatoïde, syndrome de Goujerot-Sjögren, syndrome de Sharp).

Dans quelques cas exceptionnels, une étiologie virale a été mise en évidence, mais il s’agit le plus souvent d’une myosite aiguë nécrosante (influenza, Coxsackie).

Les études récentes en biologie moléculaire utilisant l’hybridation in situ et l’amplification de séquences d’acides nucléiques (PCR) n’ont pas permis de détecter de séquences d’acides nucléiques d’entérovirus dans les biopsies de DM et PM.

Enfin, des lésions de DM peuvent être induites par la pénicillamine.

Ce sont les mécanismes dysimmunitaires qui ont le rôle essentiel dans la pathogénie des DM-PM.

Dans la DM, les cibles majeures de l’attaque dysimmune sont les vaisseaux des muscles et de la peau et éventuellement d’autres organes (poumon, tube digestif, coeur).

Ce sont les capillaires qui sont les plus vulnérables.

L’immunité est essentiellement humorale.

L’activation du complément entraîne le dépôt du complexe d’attaque membranaire sur l’endothélium des vaisseaux puis l’inflammation péricapillaire, les capillaires disparaissent et l’ischémie induit les modifications de la structure interne des fibres musculaires.

L’altération des cellules endothéliales des artérioles induit la thrombose et les infarctus à distance.

On ne peut cependant exclure avec certitude une attaque directe des fibres musculaires.

Des modifications de l’expression des molécules d’adhésion ont été observées : surexpression de l’intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 par les cellules inflammatoires et endothéliales ; apparition de lymphocyte function associated (LFA)-3 et d’ICAM-1 sur les fibres musculaires atrophiques.

Certaines cytokines comme la monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 ou le transforming growth factor b sont surexprimées, renforçant encore l’importance des phénomènes dysimmunitaires.

Dans la PM, il n’y a pas, à l’évidence, de lésions ischémiques.

L’altération des fibres musculaires est à médiation cellulaire et cytotoxique par les lymphocytes et les macrophages après passage à travers la membrane basale des fibres musculaires et réalisation de l’invasion partielle de fibres non nécrotiques.

Les lymphocytes T ont une expansion locale clonale déclenchée par un autoantigène musclespécifique inconnu qui leur est présenté à la surface de la fibre musculaire par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) I.

La lyse des fibres musculaires est déclenchée par la sécrétion de perforines par les lymphocytes CD8.

Comme dans les DM, des anomalies de l’expression des molécules d’adhésion sont visibles : expression anormale de la vascular cellular adhesion molecule (VCAM)-1 sur les cellules endothéliales, de ICAM-1 et LFA-3 sur les fibres musculaires avec invasion partielle et surexpression de ICAM-1, platelet endothelial adhesion molecule (PECAM)-3 et LFA-3 par les cellules inflammatoires.

Les chémokines macrophage inflammatory protein (MIP)-1a et à moindre degré MCP-1 sont surexprimées dans les cellules inflammatoires et la matrice extracellulaire à proximité.

Par ailleurs, les myocytes expriment la molécule Fas mais la mise en jeu de phénomènes apoptotiques n’est pas prouvée.

Les facteurs déclenchant l’expression des HLA de classe I et donnant naissance aux lymphocytes cytotoxiques restent inconnus.

2- Myosite à inclusions :

Elle est caractérisée par la présence de vacuoles bordées, associées à des inclusions et des dépôts congophiles cytoplasmiques et nucléaires dans les fibres musculaires.

Des cellules inflammatoires mononucléées, lymphocytes et macrophages sont présentes dans l’endomysium et réalisent par ailleurs des invasions partielles de fibres musculaires non nécrotiques.

L’inflammation possède les mêmes caractéristiques que celles observées dans les polymyosites puisqu’il s’agit majoritairement de lymphocytes T CD8.

Des aspects de pseudodénervation, des corps cytoplasmiques, des nécroses-régénérations, des RRF et une fibrose interstitielle peuvent également être observés.

Les fibres adjacentes aux invasions partielles expriment les molécules du CMH de type I.

En immunohistochimie, diverses protéines sont retrouvées dans les inclusions ou les dépôts congophiles : ubiquitine, protéine b-amyloïde et son précurseur APP, a-antichymotrypsine, apolipoprotéine E, protéines prions, protéine s hyperphosphorylée, préséniline 1.

En ultrastructure, on observe des faisceaux de filaments anormaux de 16 nm de diamètre cytoplasmiques et nucléaires souvent à proximité de formations pseudomyéliniques correspondant aux vacuoles bordées.

Le rôle pathogène réel du processus inflammatoire reste inconnu ; en effet, les patients résistent à la corticothérapie et autres traitements immunosuppresseurs.

Les cas familiaux de myopathies à inclusions ont les mêmes caractéristiques histologiques que les cas sporadiques mais l’inflammation est absente.

Les études de liaison pour les cas familiaux localisent le gène en 9p1-q1.

Les vacuoles bordées (de même que les filaments) ne sont absolument pas spécifiques puisque observées dans la myopathie oculopharyngée, certaines glycogénoses, les syndromes postpoliomyélitiques, les céroïdes lipofuchsinoses, le syndrome de Marinesco-Sjögren, des cas de myopathie facio-scapulo-humérale, de desminopathies, de dénervation et certaines myopathies distales qui sont d’ailleurs rattachées aux formes familiales de myosite à inclusions.

3- Myofasciite à macrophages :

La myofasciite à macrophages est une entité nouvelle, décrite en 1998, d’étiologie encore indéterminée, cliniquement caractérisée par des myalgies et arthralgies associées ou non à un syndrome fébrile.

La biopsie musculaire objective la présence de nappes de macrophages à cytoplasme finement granuleux et PAS positif infiltrant le tissu interstitiel musculaire à partir du fascia, en l’absence de nécrose.

En microscopie électronique, des paillettes métalliques de nature aluminique sont observées dans les macrophages.

Le vaccin contre l’hépatite B et les autres vaccins à support aluminique pourraient être incriminés.

Par conséquent, la biopsie doit être réalisée dans le muscle deltoïde gauche et doit absolument comporter le muscle et son fascia.

4- Myosites infectieuses :

Les parasitoses les plus fréquentes sont la trichinose, la cysticercose et la toxoplasmose.

Les myosites bactériennes sont très rares et répondent à des abcès musculaires.

Les deux principaux types de myopathies observés chez le sujet porteur du VIH sont une polymyosite indiscernable de celles des sujets séronégatifs et une myopathie mitochondriale en relation avec la toxicité de la zidovudine.

E - TROUBLES DE L’EXCITABILITÉ MEMBRANAIRE :

1- Dystrophie myotonique de Steinert et myopathies myotoniques proximales :

Le diagnostic en est actuellement génétique, la dystrophie musculaire de Steinert étant causée par une répétition anormale de triplet CTG dans la région 3’ non codante du gène de la myotonineprotéine kinase situé en 19q13.

La biopsie musculaire révèle des anomalies non spécifiques mais dont l’association est évocatrice : atrophie des fibres de type I, nombreux noyaux centralisés organisés en chaînettes, fibres annulaires et masses sarcoplasmiques.

Les myopathies myotoniques proximales, proches cliniquement de la dystrophie musculaire de Steinert mais dont l’anomalie génétique n’est pas connue, n’ont pas de caractère histologique spécifique.

2- Canalopathies :

* Paralysies périodiques, hyperkaliémiques (canalopathie sodium, 17q23) et hypokaliémiques (canalopathie calcium, 1q31-q32 ou plus rarement sodium) :

Elles présentent la même image histologique : ce sont des myopathies vacuolaires, dont les vacuoles sont centralisées et généralement optiquement vides et positives pour la phosphatase alcaline.

En immunohistochimie, les vacuoles sont marquées par les anticorps antidystrophine et de façon plus inconstante par les anticorps antilaminine.

En microscopie électronique, on observe des vacuoles autophagiques associées à des agrégats tubulaires.

* Myotonies non dystrophiques, de type Thomsen ou Becker :

Ce sont des canalopathies chlore.

La biopsie musculaire est normale ou ne présente pas de lésions spécifiques.

3- Hyperthermie maligne :

Les myopathies congénitales à « central cores » et la majorité des syndromes d’hyperthermie maligne sont liés à des mutations du gène du récepteur de la ryanodine (19q13.1).

Les crises d’hyperthermie maligne sont actuellement une indication de biopsie musculaire qui doit alors comporter, en plus de l’étude histologique conventionnelle, des tests extemporanés de contracture permettant de déterminer la susceptibilité du patient.

F - MYOPATHIES MÉTABOLIQUES :

1- Glycogénoses :

Elles correspondent à une surcharge en glycogène par déficit en l’une des enzymes de son métabolisme.

Elles se caractérisent par des aspects de myopathies vacuolaires avec surcharge en glycogène sous-sarcolemmique et intermyofibrillaire.

La coloration par le PAS est très positive, de façon diffuse et au sein des vacuoles.

Devant une suspicion de glycogénose, il faut confirmer la surcharge par la mesure du taux de glycogène dans les fibres musculaires et doser les enzymes du métabolisme du glycogène à la recherche de l’enzyme déficitaire, qui peut parfois ne pas être mise en évidence.

* Glycogénose de type II ou maladie de Pompe (17q23) :

De transmission autosomique récessive, elle est liée à un déficit en maltase acide et comporte trois formes cliniques : une forme infantile rapidement fatale, une forme juvénile et une forme adulte révélées par un déficit des ceintures et comportant des troubles respiratoires.

En histologie, on observe une myopathie vacuolaire traduisant une surcharge lysosomiale avec accumulation de glycogène.

Les vacuoles réagissent donc fortement avec le PAS et la coloration de la phosphatase acide.

La microscopie électronique révèle la présence de produits de surcharge limités par une membrane (glycogénosome).

* Glycogénose de type III ou maladie de Forbe (1p21) :

De transmission autosomique récessive et liée à un déficit en enzyme débranchante, elle se traduit par un déficit des ceintures et une amyotrophie. Une hépatomégalie est fréquente.

L’histologie répond à une myopathie vacuolaire et l’étude ultrastructurale confirme l’accumulation de glycogène dans le sarcoplasme.

Le déficit enzymatique n’est pas révélé par l’histochimie.

* Glycogénose de type IV ou maladie d’Andersen :

Exceptionnelle, c’est une glycogénose polyviscérale de l’enfant liée à un déficit en enzyme branchante.

Les chaînes de glycogène accumulées sont anormalement longues et partiellement amylase-résistantes.

* Glycogénose de type V ou maladie de Mac Ardle (11q13) :

De transmission autosomique récessive, elle correspond à un déficit en myophosphorylase musculaire et se traduit chez l’adulte jeune par une intolérance à l’exercice. Les lactates ne sont pas augmentés à l’effort.

À l’histologie, des vacuoles marquées par le PAS sont visibles en position sous-sarcolemmique.

Le déficit enzymatique en phosphorylase musculaire est directement accessible à l’histoenzymologie.

* Glycogénose de type VII ou maladie de Tarui (1cenq32) :

De transmission autosomique récessive et liée à un déficit en phosphofructokinase, elle se traduit comme la maladie de Mac Ardle cliniquement par une intolérance à l’exercice et histologiquement par une accumulation sous-sarcolemmique de glycogène.

Le déficit en phosphofructokinase est également accessible à l’histoenzymologie.

* Autres glycogénoses :

La glycogénose de type VIII est en relation avec un déficit en phosphorylase kinase, elle est de transmission autosomique récessive (16q12-q13) ou liée à l’X, et les glycogénoses dues à un déficit de l’une des enzymes de la glycolyse correspondent le plus souvent à des tableaux de myalgies d’effort.

La surcharge glycogénique est souvent très discrète ou absente dans les déficits en phosphoglycérate mutase (7p12-p13), en phosphoglycérate kinase (Xq13), en lacticodéshydrogénase (11p15.4).

Les myopathies avec surcharge en polysaccharide de type amylopectine se traduisent par une atteinte des ceintures et comportent une surcharge vacuolaire avec un matériel fortement PAS positif et une composante ultrastructurale de type filamentaire ; aucun déficit enzymatique n’est encore reconnu.

2- Anomalies du métabolisme des lipides :

Elles ont une expression variable, réalisant des microvacuoles dispersées dans le sarcoplasme et en général consécutives à l’ischémie dans les processus artéritiques, les dermatomyosites, la PAN et les myopathies cortisoniques, ou des aspects de stéatose dans le déficit en carnitine musculaire ou le déficit systémique en carnitine et les myopathies mitochondriales par déficit en COX.

Les formes adultes de déficit en carnitine-palmitoyl transférase (1p32) se caractérisent par des épisodes répétés de rhabdomyolyse à l’exercice.

La biopsie musculaire objective des lésions focales de rhabdomyolyse mais peut être normale entre les épisodes.

Il n’y a pas forcément de surcharge en lipides. La forme infantile se traduit par une hypoglycémie, une insuffisance hépatique et des troubles de la conduction cardiaque.

3- Surcharge lysosomiale :

Les neurolipidoses peuvent être responsables d’une surcharge lysosomiale en lipides complexes comme on l’observe au cours des gangliosidoses, de la maladie de Niemann-Pick, de la maladie de Fabry, de la fucosidose, de la céroïde lipofuchsinose et du déficit en vitamine E (agénésie des voies biliaires, maladie de Friedreich).

4- Dysfonctions mitochondriales :

L’ADN mitochondrial code pour 13 polypeptides appartenant aux complexes I, III, IV et V de la chaîne respiratoire mitochondriale, deux ARN ribosomiaux et 22 ARN de transfert.

Les mitochondriopathies sont la conséquence d’altérations primitives de l’ADN mitochondrial ou sont secondaires à des anomalies de l’ADN nucléaire.

Les altérations primitives peuvent être des réarrangements, en particulier délétions simples (syndrome de Kearns-Sayre, ophtalmoplégie externe progressive chronique [CPEO]) ou des mutations ponctuelles (neuropathie optique héréditaire de Leber [LHON], mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes [MELAS], neurogenic weakness ataxia with retinitis pigmentosa [NARP], myoclonic epilepsy with ragged red fibers [MERRF], syndrome de Leigh, CPEO, myopathies avec ou sans diabète, syndrome diabète-surdité).

Les anomalies de l’ADN nucléaire peuvent concerner des gènes codant pour des sous-unités des complexes de la chaîne respiratoire (myopathie infantile avec déficit en COX) ou entraîner des délétions multiples (CPEO de transmission autosomique dominante, mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy [MNGIE]) ou une déplétion en ADN mitochondrial.

L’ADN mitochondrial des individus atteints est un mélange d’ADN sain et muté (hétéroplasmie).

L’expression clinique dépend du siège de la mutation et du pourcentage d’ADN muté.

De plus, un même phénotype peut correspondre à plusieurs altérations et inversement.

La biopsie musculaire permet le diagnostic de dysfonction mitochondriale, sans pouvoir en préciser le type.

Histologiquement, la plupart des mitochondriopathies se caractérisent par une lésion élémentaire observée au trichrome de Gomori : la RRF.

Chez le petit enfant, on n’observe pas de RRF mais une surcharge en lipides (bien visible avec la coloration au noir Soudan) se traduisant en hématéine-éosine par un aspect granuleux des fibres.

La coloration combinée COX-SDH est caractérisée par une mosaïque de fibres positives et négatives pour la COX.

La microscopie électronique confirme les anomalies structurales des mitochondries : nombre et taille élevés, crêtes circulaires, inclusions paracristallines diverses.

L’étude biochimique retrouve le plus souvent des déficits multiples des complexes I, III et IV. Il y aurait une corrélation étroite entre le nombre de fibres négatives pour la COX, la diminution de l’activité des complexes de la chaîne respiratoire et l’hétéroplasmie.

Dans de rares cas de myopathies mitochondriales isolées ou comme chez les patients atteints de LHON, la biopsie peut être normale.

D’autres cytopathies mitochondriales peuvent ne pas comporter d’anomalies musculaires comme le syndrome de Pearson.

Des anomalies mitochondriales sont également observées dans certains syndromes d’intolérance à l’exercice.

Au point de vue génétique, quelques altérations sont détectables par l’analyse de l’ADN des leucocytes, alors que d’autres ne sont observés que dans l’ADN mitochondrial musculaire. Ainsi, plusieurs mitochondriopathies sont de diagnostic génétique simple, sur prélèvement sanguin : LHON, MERRF.

À l’opposé, d’autres comme les CPEO, le syndrome de Kearns-Sayre et certains MELAS nécessitent un prélèvement musculaire pour le diagnostic et l’analyse génétique.

G - AUTRES AFFECTIONS :

1- Trouble de la transmission neuromusculaire :

En général, les myasthénies ne s’accompagnent pas de lésions histologiques spécifiques mais d’une atrophie des fibres de type II et la biopsie musculaire ne permet pas un diagnostic précis.

En phase aiguë, on observe sur la biopsie musculaire des lymphorragies.

L’appareil sous-neural est absent ou réduit.

L’étude ultrastructurale met en évidence des anomalies de l’organisation postsynaptique.

La myasthenia gravis est une affection auto-immune liée à la production d’autoanticorps anti-récepteur de l’acétylcholine.

La biopsie musculaire ne fait pas partie du bilan et le diagnostic est posé sur la clinique, l’électromyogramme et la biologie.

Les syndromes myasthéniques congénitaux sont, pour la plupart, en relation avec une mutation dans le gène de l’une des sous-unités du récepteur de l’acétylcholine : syndromes du canal lent, syndrome du canal rapide, déficit en récepteur de l’acétylcholine, myasthénie infantile familiale.

Le diagnostic ne repose pas sur l’histologie mais sur la clinique, les études électrophysiologiques in vitro (microélectrodes) et la biologie moléculaire.

2- Muscle de dénervation :

Le diagnostic de dénervation repose sur l’histologie conventionnelle.

Le muscle en dénervation et réinnervation comporte de nombreuses fibres atrophiques anguleuses le plus souvent groupées et positives pour la NADH-TR et appartenant à la fois aux types I et II, des sacs nucléaires, des groupes de fibres de même type et des fibres en cibles.

Cependant, dans certains cas de dénervation modérée ou encore d’installation récente, un immunomarquage avec un anticorps anti-NCAM peut confirmer le diagnostic s’il montre une immunoréactivité au niveau du sarcolemme des fibres musculaires, les fibres musculaires matures normales n’exprimant pas la molécule.

Le siège exact de la dénervation est généralement difficile à préciser.

Conclusion :

La biopsie musculaire s’avère donc un moyen important dans la démarche diagnostique des maladies neuromusculaires et de nombreuses affections systémiques.

L’apport des techniques récentes d’investigation permet de reconnaître plusieurs affections de diagnostic incertain pour l’amélioration du conseil génétique et d’éventuelles thérapeutiques.

Les progrès de la génétique imposent une actualisation constante des connaissances et l’utilisation des anticorps nouvellement disponibles sur le marché.

La qualité et la surveillance des banques de tissus sont capitales pour permettre de préciser des diagnostics qui n’avaient pas pu être réalisés quelques années auparavant.

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