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Neurologie
Angiopathies amyloïdes cérébrales
Cours de Neurologie
 

 

Introduction :

Les angiopathies amyloïdes cérébrales se définissent par la présence de dépôts amyloïdes dans la paroi des vaisseaux cérébraux.

Leur présentation est variable, allant de la simple présence asymptomatique de dépôts amyloïdes dans des vaisseaux cérébraux normaux, jusqu’à une atteinte sévère de la paroi artérielle.

Les angiopathies amyloïdes cérébrales sont probablement des causes fréquentes d’hémorragies cérébrales et contribuent à la pathogénie de certains infarctus cérébraux et de leucoencéphalopathies.

Elles restent souvent méconnues en l’absence d’examen anatomopathologique.

Les démences sont fréquentes chez les sujets porteurs d’angiopathies amyloïdes cérébrales, en raison de l’association d’hémorragies et d’infarctus cérébraux, et d’une leucoencéphalopathie.

Le terme « amyloïde » est utilisé pour décrire des dépôts de protéine ayant des caractéristiques physiques communes : leur configuration b-plissée, donnant une biréfringence verte en lumière polarisée après coloration par le rouge Congo, leur structure fibrillaire, leur insolubilité.

Les substances amyloïdes sont fluorescentes en lumière ultraviolette après coloration par la thioflavine S ou T.

Les propriétés physiques qui définissent les substances amyloïdes sont liées à la configuration physique de la protéine, indépendamment de sa nature biochimique.

La caractérisation biochimique est donc fondamentale pour la classification des angiopathies amyloïdes cérébrales.

C’est une surproduction ou un défaut de dégradation des précurseurs circulants des protéines impliquées qui sont responsables de la plupart des angiopathies amyloïdes. Une anomalie génétique peut induire la production d’un variant des précurseurs des protéines amyloïdes.

Tous les cas connus d’angiopathies amyloïdes héréditaires ont une transmission autosomique dominante et n’ont été décrits que dans quelques familles : leur importance pratique est effectivement quasi nulle, mais ces formes héréditaires servent de modèle utile à la connaissance de formes très fréquentes comme l’angiopathie amyloïde Abêta sporadique ou l’angiopathie amyloïde Abêta de la maladie d’Alzheimer.

Il existe de nombreuses protéines différentes qui peuvent s’accumuler sous forme d’amyloïde et de nombreuses affections qui sont associées à la formation d’amyloïde.

La plupart des protéines impliquées ont une affinité élective pour un tissu ou un organe donné.

Les études immunocytochimiques sont essentielles pour caractériser le type de substance amyloïde impliqué dans la pathologie.

Deux types de dépôts amyloïdes intracérébraux peuvent être associés aux angiopathies amyloïdes cérébrales sporadiques : l’amyloïde Abêta et la cystatine C.

Nous n’envisageons pas dans cette revue les dépôts amyloïdes associés à la présence de malformations, de lésions postradiques, de plasmocytomes ou de lésions pseudotumorales appelées amyloïdomes.

Différents types d’angiopathies amyloïdes cérébrales :

A - ANGIOPATHIES AMYLOÏDES CÉRÉBRALES Abêta :

Le peptide impliqué dans le type le plus fréquent d’angiopathie amyloïde cérébrale a successivement été intitulé peptide amyloïde A4, bA4 et finalement Abêta.

Le peptide Abêta est le produit de la protéolyse d’un précurseur de grande taille, le précurseur de la protéine Abêta amyloïde (APP), qui correspond à un récepteur de surface membranaire.

L’APP comporte plusieurs isoformes, dont la synthèse résulte de l’épissage alternatif du produit d’un seul gène localisé sur le chromosome 21.

Les transcriptions dominantes de ce gène sont appelées APP 695, APP 751 et APP 770.

Ils diffèrent dans la mesure où l’APP 751 et l’APP 770 contiennent un exon 7 qui code un inhibiteur de type Kunitz. L’APP 695 est la forme prédominante dans le tissu neuronal, alors que l’APP 751 est le variant prédominant dans d’autres structures.

La protéase-nexine II, un inhibiteur de protéases, synthétisé et sécrété par différentes cultures de cellules extravasculaires, correspond à l’APP 751.

Au plan biochimique, la protéase-nexine II (APP 751) a une action anticoagulante locale qui pourrait contribuer à la survenue d’hémorragies cérébrales spontanées.

L’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta est limitée aux artères destinées au cerveau et a été mise en évidence dans différentes situations cliniques : l’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique, forme la plus fréquente, certaines angiopathies amyloïdes héréditaires (type hollandais, type flamand, type italien), la maladie d’Alzheimer et la trisomie 21.

Malgré des similitudes entre l’amyloïde vasculaire et les dépôts cérébraux parenchymateux Abêta observés dans les plaques séniles de la maladie d’Alzheimer, deux caractéristiques distinguent l’Abêta de l’angiopathie amyloïde cérébrale : la prédominance de l’Abêta se terminant à l’acide aminé 39-40 et la fréquence particulière des formes mutantes de l’Abêta s’accumulant de façon préférentielle dans les vaisseaux.

La cystatine C a également été trouvée colocalisée avec l’Abêta dans les parois de vaisseaux cérébraux de patients présentant une maladie d’Alzheimer, l’angiopathie amyloïde héréditaire de type hollandais ou l’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique, mais pas dans les plaques séniles.

Dans une étude menée chez 33 patients avec une forme sporadique d’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta, aucun n’avait de mutation du gène de la cystatine C.

Toutefois, il a été montré que le gène de la cystatine C est un gène de susceptibilité à la maladie d’Alzheimer de début tardif et est le premier gène de susceptibilité s’exprimant sur le mode récessif dans la maladie d’Alzheimer.

1- Forme sporadique de l’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta :

* Épidémiologie :

La plupart des angiopathies amyloïdes cérébrales Abêta sont sporadiques et découvertes à l’autopsie de sujets âgés décédés de pathologies extraneurologiques, de maladies d’Alzheimer ou de trisomiques 21.

Elles ont également été décrites dans la démence des boxeurs et dans certaines encéphalopathies postanoxiques.

Selon les critères de sélection des patients et les colorations utilisées, la prévalence de l’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique est très variable selon les études, mais toutes suggèrent qu’elle est fréquente chez les sujets âgés.

Dans les études de population, l’incidence annuelle des hémorragies lobaires varie de 30 à 40 pour 100 000 après l’âge de 70 ans et l’angiopathie amyloïde cérébrale est responsable d’environ un tiers d’entre elles.

Environ 30 % des patients décédés après 80 ans ont des dépôts amyloïdes dans la paroi des vaisseaux cérébraux.

La prévalence de l’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta est plus élevée chez les femmes et augmente avec l’âge : 2,3 % entre 65 et 74 ans, 12,1 % après 85 ans et jusqu’à 75 % après 90 ans.

Dans la maladie d’Alzheimer, la prévalence de l’angiopathie amyloïde cérébrale varie de 25 à 100 % et 5,1 % des patients ont des hémorragies intracérébrales en rapport avec une angiopathie amyloïde cérébrale.

Dans la trisomie 21, l’angiopathie amyloïde cérébrale est rare avant l’âge de 40 ans.

* Anatomopathologie :

L’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique Abêta atteint les artères de petits et moyens calibres, les veines corticales et leptoméningées et, dans les cas sévères, les capillaires corticaux.

Les dépôts touchent les couches les plus externes de la paroi des vaisseaux.

Progressivement, la paroi artérielle devient éosinophile et épaissie, tandis que ses cellules musculaires disparaissent.

La lumière peut être réduite, voire occluse. Tous les vaisseaux cérébraux peuvent être affectés mais ceux de la substance blanche et de la moelle sont épargnés.

De façon surprenante, les vaisseaux hippocampiques sont rarement atteints.

La cystatine C est parfois colocalisée avec la protéine Abêta et une immunoréactivité peut même être présente dans les vaisseaux de la substance blanche.

À coté des dépôts amyloïdes Abêta, des modifications non spécifiques sont également trouvées chez deux tiers des patients.

Les lésions associées sont plus sévères dans les formes familiales ou sporadiques d’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta que dans la maladie d’Alzheimer ou dans le cadre du vieillissement normal.

Elles sont identiques aux modifications vasculaires observées dans l’hypertension artérielle chronique, comportant en particulier un aspect de nécrose fibrinoïde et des microanévrismes.

La sévérité des dépôts amyloïdes et la présence de nécrose fibrinoïde sont en relation étroite avec la survenue d’hémorragies cérébrales. Une vascularite associée a également déjà été décrite.

Son mécanisme n’est pas déterminé, mais un processus inflammatoire chronique aboutissant à un dépôt amyloïde Abêta est plausible.

Inversement, il est également possible que ce soit la présence d’amyloïde qui, se comportant comme un matériel étranger, favorise le développement d’une vascularite.

L’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique Abêta peut être associée à d’autres lésions cérébrales telles que des plaques séniles, des dystrophies neuritiques et des lésions de dégénérescence neurofibrillaire, témoins d’une phosphorylation anormale des protéines Tau.

Ces dépôts amyloïdes vasculaires Abêta pourraient jouer un rôle dans la constitution des plaques séniles, mais qu’il y ait ou non un continuum entre l’angiopathie amyloïde cérébrale et les lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer reste un sujet de controverse.

* Manifestations cliniques :

Nous ne connaissons l’histoire naturelle de l’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta que chez les patients qui ont été autopsiés ou opérés pour un hématome.

Un marqueur d’angiopathie amyloïde accessible du vivant du patient aiderait certainement à mieux identifier son spectre clinique.

La plupart des angiopathies amyloïdes cérébrales sont silencieuses et de simple découverte fortuite à l’occasion de l’autopsie.

Les hémorragies cérébrales récidivantes sont les manifestations cliniques les plus fréquentes des angiopathies amyloïdes cérébrales sporadiques Abêta.

Bien qu’il n’y ait pas de statistiques fiables sur ce sujet, l’angiopathie amyloïde cérébrale pourrait être responsable de 4 à 17 % de toutes les hémorragies cérébrales et vraisemblablement plus chez les sujets très âgés.

En raison de la coexistence possible d’une hypertension artérielle, l’hémorragie ne peut toutefois pas toujours être attribuée avec certitude à l’angiopathie amyloïde Abêta.

Les hémorragies cérébrales associées aux formes sporadiques d’angiopathie amyloïde cérébrale ne surviennent pas avant l’âge de 55 ans.

Elles sont lobaires et surviennent plus fréquemment dans les régions frontales.

Cette constatation est surprenante, car les lésions d’angiopathie amyloïde cérébrale prédominent dans les régions postérieures.

Les hémorragies cérébelleuses et pontines sont rares.

La présentation clinique n’est pas spécifique, mais les céphalées et les crises, ainsi que les récidives, sont fréquentes.

L’ischémie cérébrale pourrait être plus fréquente que les hémorragies cérébrales.

Elle consiste généralement en de multiples infarctus corticaux de petite taille qui peuvent se révéler sous forme d’accidents ischémiques transitoires.

Toutefois, des épisodes neurologiques transitoires dans ce contexte peuvent aussi être en rapport avec des crises épileptiques focales chez des patients présentant des microhémorragies corticales.

Des leucoencéphalopathies diffuses sans spécificité ont aussi été décrites dans l’angiopathie amyloïde sporadique.

Elles peuvent être asymptomatiques ou associées à des hémorragies ou des infarctus cérébraux.

Les cas sévères sont rares.

Elles peuvent être superposables à celles de la maladie de Binswanger, mais elles peuvent aussi survenir sans hypertension artérielle.

Une hypoperfusion chronique de la substance blanche vascularisée par des artères perforantes longues prenant naissance dans les vaisseaux leptoméningés touchés par l’angiopathie amyloïde serait à l’origine de ces leucoencéphalopathies.

Dans de rares cas, les leucoencéphalopathies peuvent avoir une présentation clinique et radiologique évocatrice d’un processus tumoral : de tels cas sont généralement diagnostiqués à la biopsie et sont souvent améliorés par les corticoïdes.

Les démences sont fréquentes dans l’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique Abêta.

Trois mécanismes contribuent à la survenue d’une démence : des lésions vasculaires (infarctus, hémorragie) multiples, une leucoencéphalopathie et une maladie d’Alzheimer associée.

Des cas de démence d’évolution rapide ont été rapportés, soit de façon isolée, soit en association avec une angéite du système nerveux.

* Données génétiques :

Tandis que l’allèle e4 de l’apolipoprotéine E (apoE) a été identifié comme facteur de risque de la maladie d’Alzheimer, par effet promoteur de l’agrégation et du dépôt d’amyloïde Abêta dans le cortex, l’allèle e2 de l’apoE pourrait faciliter le dépôt d’amyloïde Abêta dans les vaisseaux cérébraux et augmenter le risque d’hémorragie cérébrale.

* Diagnostic :

Les données radiologiques n’ont pas de spécificité.

La technique radiologique la plus utile à l’approche diagnostique de l’angiopathie amyloïde cérébrale est l’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec des séquences d’échos de gradient sensibles aux hémorragies, même quand elles sont de petite taille.

Les arguments les plus importants en faveur d’une angiopathie amyloïde cérébrale sporadique Abêta sont la survenue d’hémorragies lobaires, respectant les noyaux gris, le thalamus, la protubérance et le cervelet, et la découverte en IRM d’une ou de plusieurs hémorragies préexistantes de petite taille, présentes dans les trois quarts des hémorragies cérébrales associées aux angiopathies amyloïdes cérébrales sporadiques Abêta.

L’IRM avec les séquences d’échos des gradients permet également d’évaluer l’évolutivité de la maladie par l’apparition de nouvelles hémorragies.

L’étude du liquide céphalorachidien n’apporte pas d’argument plus spécifique.

Une diminution du taux de protéase-nexine II (sécrétée à partir de l’APP 751) dans le liquide céphalorachidien, de l’apoE et de la cystatine C a été rapportée chez quelques patients.

La contribution de ces anomalies du liquide céphalorachidien au diagnostic n’est pas évidente.

L’examen anatomopathologique en cas d’intervention sur un hématome est le meilleur moyen de faire le diagnostic d’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique Abêta.

Toutefois, la fréquence des hémorragies cérébrales dues aux biopsies cérébrales chez des patients présentant une angiopathie amyloïde cérébrale sporadique Abêta en réduit les indications à un petit nombre de patients.

Elles sont utiles dans les leucoencéphalopathies pseudotumorales ou dans les cas associés à une angéite.

La génétique n’est pas utile actuellement au diagnostic d’angiopathie amyloïde cérébrale sporadique Abêta en l’absence de notion familiale, car les mutations qui ont été décrites dans les formes familiales d’angiopathies amyloïdes cérébrales Abêta ne sont pas trouvées ici.

2- Angiopathies amyloïdes cérébrales héréditaires Abêta :

* Angiopathie amyloïde hémorragique cérébrale héréditaire de type hollandais :

Cette affection, également appelée hereditary cerebral dominant hemorrhages with amyloid-dutch type (HCDHWA-D), a une transmission autosomique dominante et est caractérisée par la survenue d’hémorragies cérébrales récidivantes au cours des quatrième et cinquième décennies.

+ Épidémiologie :

Il s’agit d’une affection rare rapportée dans quatre familles non liées provenant des communes de Schewingen et de Katwijk aux Pays-Bas.

* Anatomopathologie :

Les données anatomopathologiques sont quasi identiques à celles observées dans les formes sporadiques, avec quelques différences :

– des dépôts amyloïdes parenchymateux sont présents dans le cerveau, mais les dégénérescences neurofibrillaires des neurones sont rares et ne sont pas corrélées avec la sévérité des dépôts vasculaires ou parenchymateux d’Abêta ;

– les anomalies de substance blanche surviennent précocement dans le cours évolutif de l’affection ;

– les hémorragies cérébrales surviennent plus fréquemment dans les régions postérieures ;

– une réduction sévère de la lumière artérielle, en rapport avec une hyalinose et une sclérose des parois, est fréquente.

+ Manifestations cliniques :

L’angiopathie amyloïde hollandaise est caractérisée par la répétition d’hémorragies cérébrales entre 30 et 60 ans.

Les patients qui survivent à ces hémorragies développent une démence évoluant par à-coups. Une démence progressive sans accident vasculaire est également possible.

La présence de crises de migraine, de déficits neurologiques transitoires et de crises épileptiques est également fréquente.

Le diagnostic est difficile en l’absence d’une histoire familiale franche.

+ Étude génétique :

L’anomalie génétique responsable de la maladie est une mutation ponctuelle du gène de l’APP localisé sur le chromosome 21, aboutissant à la formation d’un APP anormal.

La mutation génétique entraîne une modification d’un acide aminé au codon 693 (un acide glutamique étant transformé en glutamine).

Les allèles e4 et e2 de l’apoE n’influencent pas l’expression clinique des mutations du codon 693.

La pénétrance du gène est quasi complète.

Différentes mutations du gène de l’APP aux codons 692, 693 et 694 sont responsables de formes familiales d’angiopathies amyloïdes cérébrales.

Les points de mutation siègent dans des sites voisins de la région codant pour le peptide Abêta et pourraient de ce fait avoir un mécanisme d’action similaire.

Des mutations du gène de l’APP sont également responsables de formes familiales de la maladie d’Alzheimer.

Dans de tels cas, la mutation siège en dehors de la séquence Abêta.

Toutefois, la majorité des maladies d’Alzheimer familiales sont associées à des mutations des gènes de la préséniline 1 ou de la préséniline 2 localisés sur les chromosomes 14 et 1.

+ Diagnostic :

Chez les patients suspects d’angiopathie amyloïde hollandaise, la mise en évidence d’une diminution du niveau de la protéase-nexine II et de l’amyloïde Abêta dans le liquide céphalorachidien peut orienter le diagnostic, mais c’est la mise en évidence de la mutation génétique qui en apporte la certitude.

Ce test est disponible en routine à l’Université de Leiden.

* Angiopathie amyloïde hémorragique cérébrale héréditaire de type flamand :

Une seule famille des Pays-Bas (le qualificatif de « flamand » est lié à l’identification du gène par une équipe d’Antwerpen) a été rapportée.

Cette famille hollandaise particulière (également appelée « famille 1302 ») présentait une angiopathie amyloïde cérébrale Abêta suivie sur quatre générations.

La plupart des patients présentaient en fait une maladie d’Alzheimer à début précoce et quelques-uns seulement ont présenté des hémorragies cérébrales vers l’âge de 40 ans.

L’angiopathie amyloïde cérébrale Abêta a été identifiée chez un seul patient qui a dû être opéré pour une hémorragie cérébrale. Ce patient avait des dépôts Abêta diffus, quelques plaques séniles et pas de dégénérescence neurofibrillaire.

La mutation du gène de l’APP siège au codon 692 (alanine transformée en glycine) et est donc très proche de celle observée au codon 693 dans l’angiopathie amyloïde hollandaise.

Toutefois, l’expression clinique diffère considérablement de l’angiopathie amyloïde hollandaise.

La raison pour laquelle les lésions prédominent dans les vaisseaux cérébraux dans l’angiopathie amyloïde hollandaise et dans le tissu cérébral dans la famille 1302 est inconnue.

Il a été montré que l’APP 692 et l’APP 693 ont des effets différents sur la sécrétion d’Abêta au plan expérimental.

Ces données corroborent les données précédentes indiquant qu’une augmentation de la sécrétion d’Abêta, et en particulier d’Abêta 42, est spécifique des lésions neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer et des dépôts amyloïdes parenchymateux.

L’affection présentée par la famille 1302 est donc plus proche d’une maladie d’Alzheimer familiale que d’une angiopathie amyloïde hollandaise Abêta.

* Angiopathie amyloïde hémorragique cérébrale héréditaire de type italien :

Deux familles italiennes qui présentaient une angiopathie amyloïde ont été rapportées : les patients avaient des hémorragies lobaires et une démence.

L’affection est liée à une mutation du gène de l’APP sur le codon 693 mais cette mutation est différente de celle observée dans la forme hollandaise.

* Angiopathie amyloïde hémorragique cérébrale héréditaire de type Iowa :

Récemment, une mutation du codon 694 de l’APP (substitution d’une asparagine par un acide aspartique) responsable d’une angiopathie amyloïde cérébrale sévère a été rapportée dans une famille de l’Iowa.

Les patients avaient une démence progressive débutant entre 50 et 60 ans et l’imagerie montrait une leucoencéphalopathie, des calcifications occipitales gyriformes et de petites lésions hémorragiques corticales.

Dans le cas autopsique, l’angiopathie amyloïde sévère était associée à des dégénérescences neurofibrillaires diffuses et abondantes et à des plaques séniles.

B - ANGIOPATHIE AMYLOÏDE CÉRÉBRALE HÉRÉDITAIRE À CYSTATINE C :

L’angiopathie amyloïde cérébrale héréditaire à cystatine C ou hereditary cystatine C amyloid angiopathy-Islandic type (HCAAA-I) est une affection autosomique dominante rare limitée au parenchyme cérébral.

Huit familles islandaises ont été décrites.

Une mutation ponctuelle (leucine en glutamine) au codon 68 sur le gène de la cystatine localisée sur le chromosome 20 en est responsable.

La cystatine C est un inhibiteur puissant de plusieurs protéases cystéines.

L’agrégation de la cystatine C à des concentrations physiologiques est augmentée de 60 % à 40 °C par rapport à 37 °C.

Les premières manifestations cliniques surviennent entre 20 et 30 ans, sous forme d’hémorragies cérébrales récidivantes qui prédominent aux jonctions cortex-substance blanche et dans les noyaux gris centraux.

Les infarctus cérébraux y sont rares. Une démence est possible chez les survivants.

Les patients peuvent rester en état stable pendant plusieurs années entre les hémorragies.

Dans la famille rapportée par Gudmundsson, l’âge moyen au moment du décès était de 44 ans dans les deux premières générations et de respectivement 30 et 23 ans à la troisième et à la quatrième génération.

Une survie au-delà de 50 ans est exceptionnelle. L’autopsie montre de multiples hémorragies cérébrales d’âge différent et des dépôts amyloïdes étendus dans la paroi des vaisseaux cérébraux et leptoméningés.

L’atteinte de la microcirculation distale et des capillaires est habituelle. Des zones de démyélinisation peuvent aussi être observées, mais il n’y a pas de lésions de type Alzheimer.

Des dépôts amyloïdes peuvent aussi être présents en dehors de l’encéphale, par exemple dans les ganglions lymphatiques, la rate, les glandes salivaires, les glandes séminales, les testicules et la peau, mais ces dépôts extracérébraux sont asymptomatiques.

La mise en évidence d’une réduction des deux tiers du taux de cystatine C dans le liquide céphalorachidien peut aider au diagnostic.

Un test diagnostique par polymerase chain reaction est disponible.

Un cas sporadique d’angiopathie amyloïde cérébrale avec hémorragie cérébrale a été rapporté chez un sujet âgé croate qui avait une mutation du gène de la cystatine C en tout point identique à celle de l’HCAAA-I.

C - AMYLOÏDOSE GELSOLINE (AMYLOSE FAMILIALE DE TYPE FINLANDAIS) :

Il s’agit d’une affection autosomique dominante systémique dans laquelle des mutations du gène de la gelsoline ont été décrites sur le chromosome 9 au codon 654 (acide aspartique en asparagine et acide aspartique en tyrosine).

La gelsoline se dépose dans les vaisseaux de la substance grise et de la substance blanche de l’encéphale et de la moelle.

Les manifestations cliniques sont caractérisées par une démence et des troubles comportementaux. L’IRM montre habituellement des lésions de la substance blanche.

D - ANGIOPATHIE AMYLOÏDE CÉRÉBRALE À TRANSTHYRÉTINE (AMYLOÏDOSE OCULOLEPTOMÉNINGÉE FAMILIALE) :

L’angiopathie amyloïde à transthyrétine est une affection autosomique dominante caractérisée par des épisodes de migraine hémiplégique, une démence, des crises épileptiques, des accidents vasculaires cérébraux et des modifications oculaires.

Les dépôts amyloïdes sont localisés dans les vaisseaux leptoméningés et rétiniens.

Les vaisseaux cérébraux sont habituellement épargnés mais des hémorragies superficielles peuvent survenir.

Deux cas français de formes récidivantes d’hémorragies sous-arachnoïdiennes ont été rapportés au cours desquelles des dépôts amyloïdes ont été découverts dans les vaisseaux leptoméningés : un nouveau variant (Gly53Glu) a été identifié au codon 53, une glycine étant substituée à un acide glutamique.

L’angiopathie amyloïde à transthyrétine a été également décrite dans les neuropathies amyloïdes familiales de type 1, mais elles sont alors généralement asymptomatiques.

E - ANGIOPATHIE AMYLOÏDE CÉRÉBRALE À PROTÉINE PRION (PrP) :

Les affections héréditaires à PrP en rapport avec des mutations du gène de la PrP, situé sur le chromosome 20, sont la maladie de Creutzfeldt-Jakob familiale, la maladie de Gertsmann-Straüssler- Scheinker et l’insomnie fatale familiale.

Dans une famille ayant une démence progressive proche d’une maladie d’Alzheimer et une mutation du gène de la PrP au codon 145, une angiopathie amyloïde sévère à PrP a été décrite.

F - ANGIOPATHIES AMYLOÏDES DE NATURE BIOCHIMIQUE INCONNUE :

1- Angiopathie amyloïde de type Worster-Drought (type britannique) :

L’angiopathie amyloïde de type britannique est une affection autosomique dominante rare caractérisée par une démence progressive avec spasticité et ataxie et par la présence d’anomalies diffuses de la substance blanche.

Le début clinique se fait généralement dans la cinquième décennie et la durée moyenne d’évolution est d’environ 10 ans. Les accidents vasculaires sont rares.

Trois familles, dont deux partagent un ancêtre commun, ont été identifiées.

À l’autopsie, les patients ont de multiples petites hémorragies cérébrales et des lacunes, une angiopathie amyloïde et des plaques séniles dans l’hippocampe et le cervelet.

L’angiopathie amyloïde touche les petits vaisseaux intracérébraux de moins de 150 µm, les petits vaisseaux leptoméningés encéphaliques et médullaires, mais pas d’autres organes.

Des lésions artériosclérotiques sont fréquemment associées ainsi que des plaques séniles.

La nature biochimique des dépôts amyloïdes reste inconnue.

L’anomalie génétique siège sur le gène BRI localisé sur le chromosome 13.

2- Angiopathie amyloïde familiale de type danois :

Cette affection familiale également intitulée heredopathioa ophtalmooto- encephalica associe cataracte, surdité, ataxie progressive et démence en rapport avec une mutation du gène BRI sur le chromosome 13.

3- Autres angiopathies amyloïdes de nature inconnue :

D’autres affections familiales avec dépôts amyloïdes de nature inconnue ont été rapportées.

Diagnostic des angiopathies amyloïdes cérébrales :

Le diagnostic des angiopathies amyloïdes cérébrales ne peut être posé avec certitude que sur l’examen histologique de matériel opératoire ou autopsique.

La plupart des cas sont découverts fortuitement à l’autopsie.

Toutefois, il existe des circonstances cliniques au cours desquelles le diagnostic doit être évoqué.

Au sein d’une même famille peut exister une hétérogénéité importante dans la présentation, l’évolution et l’âge de début.

Des critères de diagnostic utiles en pratique clinique ont été proposés.

Stratégies thérapeutiques et perspectives :

Il n’y a pas de raison de traiter les hémorragies sur angiopathie amyloïde d’une façon différente des autres hémorragies cérébrales.

Toutefois, lorsqu’un patient est suspecté d’angiopathie amyloïde cérébrale, la chirurgie doit être évitée à chaque fois que possible car le risque de récidive hémorragique postopératoire est important, alors que l’évolution est globalement favorable.

L’angiopathie amyloïde cérébrale est la seule cause d’accident vasculaire cérébral qui ne dispose à ce jour d’aucune mesure préventive efficace.

La question de l’impact du traitement antithrombotique sur l’évolution d’une angiopathie amyloïde cérébrale n’est pas résolue.

Par précaution, il est conseillé d’éviter les antiplaquettaires et les anticoagulants à chaque fois que cela est possible et de traiter les facteurs de risque d’hémorragie cérébrale.

Aucun traitement n’a été prouvé utile pour prévenir les dépôts amyloïdes et les hémorragies sur angiopathie amyloïde, bien que quelques cas anecdotiques d’amélioration sous corticoïdes ou cyclophosphamide, seuls ou en association, chez des patients ayant une angéite granulomateuse associée ont été rapportés.

Un traitement précoce des épisodes fébriles pourrait réduire la formation de dépôts amyloïdes dans la forme islandaise, en ralentissant la formation d’agrégats de cystatine C.

Les « casseurs » de peptides amyloïdes et les anticorps antiamyloïde sont probablement les voies de recherche les plus prometteuses.

Dans la forme hollandaise, le diagnostic prénatal soulève des difficultés d’ordre éthique pour une affection dont l’histoire naturelle n’est pas connue et qui est compatible avec une vie normale pendant 40 ans ou plus.

Une meilleure connaissance des mécanismes aboutissant à la formation de dépôts amyloïdes est maintenant nécessaire pour déterminer comment bloquer la cascade pathologique des événements.

L’analyse biochimique des vaisseaux amyloïdes, les études génétiques des formes dites sporadiques et la détermination des facteurs favorisant la formation de dépôts amyloïdes sont actuellement les principales voies de recherche.

Addendum :

Depuis la rédaction de ce chapitre, ont été publiés les résultats de l’étude PROGRESS (Lancet 2001 ; 358 : 1033-1041) démontrant une réduction importante du risque de récidive chez des patients ayant présenté une hémorragie cérébrale.

Bien que les hémorragies sur angiopathie amyloïde n’aient pas fait l’objet d’une étude spécifique, un traitement par indapamide (2,5 mg) et périndopril (4 mg) est recommandé dans les suites d’une hémorragie en l’absence de contre-indication.

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