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Neurologie
Adénomes hypophysaires
Cours de Neurologie
 

 

Introduction :

Les tumeurs hypophysaires représentent à peu près 10 % des tumeurs intracrâniennes.

Il s’agit, dans l’immense majorité des cas, de tumeurs bénignes, essentiellement des adénomes.

Les autres tumeurs développées dans l’hypophyse, et de façon plus générale dans la selle turcique, sont exceptionnelles et ne relèvent finalement que de diagnostics différentiels.

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C’est dans ce dernier cadre qu’elles seront évoquées.

Pour être pragmatiques et didactiques, nous ne traiterons dans le présent article que les adénomes de la glande pituitaire.

Dans la grande majorité des cas, il n’y a pas de difficulté à poser un diagnostic d’adénome sécrétant.

Celui-ci est moins évident lorsqu’il s’agit d’un adénome non fonctionnel (NF) ou gonadotrope.

Selon les études publiées, le pourcentage de répartition des différents types d’adénomes varie de façon relativement importante.

Ceci est lié au recrutement spécifique de chaque équipe, qu’elle soit neurochirurgicale ou endocrinologique. Ainsi dans notre établissement, la répartition est la suivante : non sécrétants = 39 %, prolactine (PRL) = 39 %, hormone de croissance (GH : growth hormone) = 19 %, corticotropes = 7 %.

Dans la littérature, on retrouve des chiffres du même ordre. Par ordre de fréquence : les adénomes à prolactine (prolactinomes) représentent 30 à 40 % des adénomes hypophysaires, les adénomes à GH : 20 %, les corticotropes à ACTH (adrenocorticotrophic hormone) : 10 %.

Des adénomes sécrétants beaucoup plus rares peuvent être rencontrés : gonadotropes (luteinizing hormone : LH, follicle stimulating hormone : FSH), thyréotropes (thyroid stimulating hormone : TSH) ou à sous-unité a (sous-unité commune à la LH, la FSH et à la TSH).

Les adénomes non sécrétants représentent dans la littérature 25 à 30 % de l’ensemble des adénomes pituitaires. Ceux-ci sont parfois responsables d’une insuffisance antéhypophysaire partielle touchant plutôt la lignée gonadotrope.

Il faut signaler que les marqueurs immunohistochimiques montrent la présence fréquente de plusieurs clones de cellules sécrétantes, y compris dans les adénomes non sécrétants.

Ainsi dans l’acromégalie, seuls 50 % des adénomes à GH ont une immunopositivité homogène avec un anticorps anti-GH, 30 % sécrètent de la GH et de la prolactine, 20 % sont multisécrétants.

Chez les patients porteurs d’un prolactinome, 80 % sont monosécrétants.

En ce qui concerne les adénomes non fonctionnels, un peu moins de 50 % d’entre eux sont effectivement immunonégatifs.

Faire le diagnostic d’adénome hypophysaire :

Le diagnostic en est généralement facile, que ce soit d’un point de vue clinique ou biologique.

Les images radiologiques, quant à elles sont également souvent très évocatrices.

Elles reposent de nos jours presque exclusivement sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM).

A - CLINIQUE ET BIOLOGIE :

1- Adénomes non fonctionnels et gonadotropes :

Ils concernent deux fois plus souvent les hommes que les femmes, et se développent généralement pendant les quatrième et cinquième décennies (âge moyen au moment du diagnostic : 55 ans).

* Circonstances cliniques de découverte :

Elles sont le plus souvent en rapport avec un syndrome tumoral qui témoigne du développement de la tumeur en dehors des limites de la selle turcique.

Il s’agit surtout d’extensions suprasellaires, plus rarement latérales dans les sinus caverneux. Les troubles visuels, particulièrement campimétriques, sont les signes révélateurs les plus fréquents : ils sont retrouvés dans 60 à 85 % des cas.

À ceux-ci sont souvent associées des céphalées plus ou moins anciennes.

Chez les hommes, des troubles sexuels sont à l’origine du diagnostic dans près de 15 % des cas ; plus rarement une asthénie ou une hyponatrémie motivent un bilan d’insuffisance antéhypophysaire.

Chez les femmes, la plupart des adénomes NF et gonadotropes surviennent après la ménopause ; mais chez 20 % d’entre elles, le diagnostic est posé en période d’activité génitale devant une aménorrhée.

Un tableau d’apoplexie hypophysaire est rare ; il s’accompagne généralement d’une paralysie oculomotrice, de céphalées brutales et intenses pouvant simuler un tableau de méningite ou d’hémorragie méningée.

Enfin, dans 15 % des cas, la découverte de l’adénome est fortuite lors d’un bilan radiologique tomodensitométrique (TDM) et/ou IRM pratiqué pour une quelconque raison.

* Bilan biologique :

Chez 65 à 70 % des patients porteurs d’un adénome NF, il existe un déficit antéhypophysaire touchant au moins une lignée hormonale, gonadotrope le plus souvent.

Par ailleurs, une hyperprolactinémie modérée de déconnexion est retrouvée chez 50 à 65 % des patients.

Il n’y a pas d’hypersécrétion de gonadotrophines chez 50 % des hommes et 70 % des femmes concernés.

À l’inverse, dans les autres cas d’adénomes cliniquement NF, il existe une hypersécrétion de gonadotrophines entières (FSH : 30 % des hommes, < 5 % des femmes ; LH : 15 % des hommes, 0 % de femmes) ou de leur sous-unité a dosable dans le plasma (50 % des hommes et des femmes).

Ainsi, la moitié des adénomes NF sont gonadotropes à l’issue des dosages radio-immunologiques.

Dans les adénomes gonadotropes, il faut noter que la FSH basale apparaît être un marqueur particulièrement sensible chez les hommes, puisqu’elle y est sécrétée en excès chez deux tiers d’entre eux, associée dans près d’un cas sur deux à une hypersécrétion de la sous-unité a.

L’augmentation de la LH basale est rare, alors que l’augmentation de la sous-unité a libre basale (isolée : 35 % ou associée : 60 %) dépasse les 90 %.

Celle-ci est constante chez la femme en période d’activité génitale, isolée chez deux tiers d’entre elles, et associée à une hypersécrétion de LH ou de FSH dans le dernier tiers. Sur le plan immunocytochimique, 30 % à 50 % des adénomes NF fixent plusieurs immunsérums : b FSH + b LH, b FSH + sousunité a, b LH + sous-unité a, b FSH + b LH + sous-unité a.

2- Prolactinomes (adénomes à prolactine) :

Les prolactinomes concernent trois à cinq fois plus souvent les femmes que les hommes.

Chez la femme, il s’agit d’un microadénome (< 10 mm de diamètre) dans les deux tiers des cas, la prévalence des microprolactinomes étant de l’ordre de 1 à 2%.

À l’inverse, chez l’homme, il s’agit d’un macroadénome invasif ou non dans près de 85 % des cas.

L’âge moyen au moment du diagnostic se situe entre 25 et 30 ans chez la femme, 35 à 40 ans chez l’homme.

* Circonstances de découverte :

Chez la femme, dans plus de 90 % des cas, il s’agit d’une aménorrhée primaire ou secondaire associée en général à une galactorrhée.

Chez l’homme, les symptômes dominants sont les troubles de la fonction sexuelle, la baisse de la libido, l’impuissance partielle ou totale (> 80 %).

Dans plus de 20 % des cas, existent des troubles du champ visuel.

À ces symptômes peuvent être associés : une gynécomastie avec ou sans galactorrhée, une infertilité, un hypogonadisme, un hypocorticisme, une hypothyroïdie.

Chez l’adolescent, rarement touché (< 3 %), on peut retrouver une puberté incomplète et chez la fille une aménorrhée primaire.

La grossesse soulève souvent la double question du traitement du prolactinome et du risque de croissance de celui-ci.

En réalité, il semble maintenant bien entendu que le risque de développement d’un microprolactinome durant la grossesse est extrêmement faible, inférieur à 1 % ; le traitement par un agoniste peut être arrêté sans problème particulier sous couvert d’une surveillance régulière.

Un certain nombre de prolactinomes apparaît même guéris spontanément au décours de la grossesse.

Par ailleurs, en cas de macroprolactinome, l’ensemble des auteurs s’accorde de nos jours à considérer que le traitement médical peut et doit même être poursuivi, en particulier s’il existe un risque visuel du fait du développement suprasellaire de l’adénome.

Le bilan biologique montre habituellement une corrélation entre les taux de prolactinémie et le volume de l’adénome : les taux moyens varient ainsi de 100-160 ng/mL pour les microadénomes, à 2 000-3 000 ng/mL pour de volumineux adénomes invasifs.

Des taux pouvant dépasser 10 000 ng/mL peuvent être rencontrés, en particulier chez l’homme.

Les fonctions corticotropes et thyréotropes sont le plus souvent normales (98 %), de même que les taux de LH, FSH et GH (85 à 95 %).

Il faut noter que si les taux normaux de prolactinémie se situent autour de 15 ng/mL chez l’homme et 20 ng/mL chez la femme, ce n’est qu’à partir de 200 ng/mL que l’on peut considérer que l’hyperprolactinémie est certainement pathologique et en rapport avec un prolactinome.

Jusqu’à 100 ou 150 ng/mL, il faut absolument confirmer le caractère pathologique de l’hypersécrétion et son retentissement clinique certain.

C’est dans ces cas de figures que plusieurs étiologies de fausses hyperprolactinémies doivent être éliminées : hyperprolactinémies d’entraînement, présence de variants moléculaires inactifs de la prolactine tels les « big prolactines » et les « big big prolactines » détectés à la chromatographie, ou la prolactine glycosylée.

Sur le plan immunocytochimique un petit pourcentage, de l’ordre de 10 %, de prolactinomes fixe les anticorps anti-GH (adénomes mixtes).

3- Adénomes somatotropes (à hormone de croissance ou GH) :

L’acromégalie est la conséquence d’une sécrétion excessive d’hormone de croissance (GH).

Il s’agit d’une affection rare qui ne touche, en France, que 200 à 400 nouveaux patients chaque année.

Sa prévalence est de 30-50 par million d’habitants. La symptomatologie clinique est très insidieuse.

Elle débute en moyenne 5 à 10 ans avant que le diagnostic ne soit réalisé.

L’âge moyen des patients au moment du diagnostic est de 35-40 ans pour les femmes, et de 40-45 ans pour les hommes.

Chez l’adulte, le syndrome dysmorphique craniofacial domine évidemment la symptomatologie.

Il est associé à l’infiltration souscutanée, à l’épaississement de la peau et à l’augmentation de la taille des mains et de la pointure des pieds.

À cette symptomatologie prédominante s’associent souvent des céphalées (45 à 70 % selon les auteurs) et une hypertension artérielle (HTA) (30 %).

De nombreux autres signes peuvent être retrouvés : fatigabilité, baisse de la libido, impuissance, troubles des règles, aménorrhée, troubles psychologiques, syndrome dépressif, douleurs articulaires, apnée du sommeil, raucité de la voix, diabète, troubles cardiovasculaires, troubles visuels (en cas de macroadénome).

Le diagnostic biologique de la maladie est essentiellement basé sur le dosage radio-immunologique de la GH de base et après hyperglycémie provoquée orale, et de l’insulin-like growth factor (IGF)-1 (anciennement somatomédine C).

La sécrétion de GH étant pulsatile chez le sujet normal et l’acromégale, il est difficile de fixer un seuil pour le diagnostic d’acromégalie.

Un consensus récent s’est dégagé sur les seuils suivants : une GH de base inférieure à 0,4 ng/mL ou lors d’une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) inférieure à 1 ng/mL, et une IGF-1 normale permettent d’exclure une acromégalie.

Une élévation de la GH de base non freinable lors de l’HGPO et de l’IGF-1 permet de retenir le diagnostic d’acromégalie.

La surveillance des taux de GH (au mieux appréciés par un cycle) et d’IGF-1 permet de contrôler l’évolution de la maladie.

Les tests de tolérance au glucose et à l’insuline, ainsi que le test à la growth hormone releasing hormone (GH-RH) permettent d’apprécier la réserve de GH et sa régulation.

4- Adénomes thyréotropes :

Ils sont exceptionnels et représentent moins de 1 % des adénomes hypophysaires.

Cliniquement, ils se manifestent par un tableau d’hyperthyroïdie modérée, souvent associé à un goitre.

Biologiquement, l’augmentation des taux de T3 et T4 s’accompagne d’un taux de TSH élevé ou à la rigueur normal.

Le diagnostic différentiel se fait avec les adénomes thyréotropes réactionnels à une hypothyroïdie (augmentation de la TSH, effondrement de la T4), ainsi qu’avec les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes familiaux ou sporadiques.

5- Adénomes corticotropes et maladie de Cushing :

La maladie de Cushing est une affection rare dont l’incidence varie, selon les études, de un à 10 cas par million d’habitants et par an.

Elle est la conséquence d’une sécrétion excessive et chronique d’ACTH par les cellules corticotropes de l’antéhypophyse.

Elle touche surtout les femmes (le sex-ratio est de l’ordre de cinq femmes pour un homme).

Un des principaux problèmes est d’affirmer que l’hypersécrétion corticotrope est bien d’origine hypophysaire, et non le fait d’une sécrétion ectopique d’ACTH (en rapport avec un carcinoïde bronchique surtout, un cancer bronchique à petites cellules, un carcinome médullaire thyroïdien, une tumeur neuroendocrine pancréatique, un carcinoïde thymique).

Le diagnostic d’un syndrome de Cushing ACTH-indépendant d’origine surrénalienne ne pose habituellement pas de problème particulier.

Il s’agit d’une maladie grave du fait essentiellement des accidents cardiovasculaires dont elle peut être responsable.

* Circonstances de découverte :

L’âge moyen des patients concernés se situe entre 25 et 45 ans.

La symptomatologie s’installe progressivement sur plusieurs années ; elle est principalement liée aux troubles de la sécrétion du cortisol. Une perturbation de la sécrétion des minéralocorticoïdes surrénaliens et des androgènes intervient également.

La clinique est souvent assez typique, marquée par un faciès arrondi, érythrosique et une pilosité excessive des joues et du menton (hirsutisme : 50-80 %), particulièrement évidente chez les femmes : c’est le faciès cushingoïde (90-95 % des patients).

Le cou et la nuque sont enflés réalisant le buffalo neck (le cou de bison).

À celui-ci est associée une obésité faciotronculaire (80-95 %) en rapport avec une modification de la répartition des graisses ; celle-ci est aggravée par une amyotrophie des ceintures et des membres, responsable d’une faiblesse musculaire proximale (40-60 %). Des signes cutanés sont également présents :

– vergetures pourpres sur l’abdomen, les faces internes des cuisses et les régions axillaires (40-60 %) ;

– peau atrophique et fragile siège d’ecchymoses, de télangiectasies et de taches purpuriques ;

– acné faciale.

Au niveau osseux, on retrouve une ostéoporose (40-60 %) qui facilite la survenue de tassements vertébraux et de fractures costales, ainsi que de possibles ostéonécroses des têtes fémorales.

Nombre de patients atteints d’une maladie de Cushing ont des troubles du caractère : irritabilité, tendance dépressive, anxiété.

L’HTA (40-90 %) est plus ou moins modérée, mais participe à la morbidité et à la mortalité des patients.

On note, enfin, des perturbations des lignées gonadiques avec :

– spanioménorrhée, aménorrhée secondaire et infertilité chez la femme (50-70 %) ;

– baisse de la libido, impuissance et régression testiculaire chez l’homme (50-75 %).

L’IRM est le meilleur sinon le seul examen radiologique vraiment utile pour explorer, de nos jours, un syndrome de Cushing.

Cependant, elle apparaît négative dans près de 30 % des cas ; ceci est dû au fait qu’un certain nombre de microadénomes sont en deçà de la définition de l’IRM en raison de leur petit diamètre (< 3 mm), ou ne retiennent pas le gadolinium, restant à la limite de la visibilité ; on peut évoquer plus rarement l’existence d’un microadénome ectopique situé dans un sinus caverneux ou sur la tige pituitaire.

Dans 90 % des cas où l’IRM est positive, il s’agit d’un microadénome dont le diamètre est de l’ordre de 5 mm en moyenne.

Chez 10 % des patients, il s’agit d’un macroadénome (> 10 mm).

Les adénomes géants (> 30 mm) sont quant à eux exceptionnels.

Enfin, il existe des faux positifs : dans la population générale, et en dehors de toute pathologie hormonale, il existe entre 10 et 27 % de lésions adénomateuses non sécrétantes.

Il existerait chez au moins 10 % des sujets jeunes et en bonne santé des images IRM compatibles avec un microadénome corticotrope.

* Bilan biologique :

Le diagnostic de maladie de Cushing repose essentiellement sur les explorations biologiques.

Celles-ci ont pour objet de confirmer l’hypercorticisme et l’ACTH-dépendance de celui-ci en confirmant la sécrétion inappropriée d’ACTH par les cellules tumorales, ainsi que la perte du rythme circadien et de la régulation physiologique de la sécrétion de cortisol (la sécrétion corticotrope n’est plus inhibée suffisamment par les glucocorticoïdes).

Pour poser le diagnostic de maladie de Cushing, il faut :

– affirmer l’hypercorticisme grâce à :

– l’élévation de la cortisolurie sur 24 heures qui présente une très bonne sensibilité (supérieure à 95 % sur un seul dosage, et proche de 100 % si les dosages sont répétés). Une élévation franche, supérieure à 400-500 µg/24 heures affirme le diagnostic.

Celle-ci est en fait souvent plus modérée, entre 100 et 250 µg/24 heures (cortisolurie normale : < 90 µg/24 heures) ;

– la mise en évidence d’une abolition du rythme nycthéméral de la cortisolémie est un argument supplémentaire pour le diagnostic ;

– ce dernier s’établit également sur la mise en évidence d’une baisse incomplète de la cortisolémie lors du freinage rapide (cortisolémie restant supérieure à 40 ng/mL à 8 h, après prise à minuit de 1mg de dexaméthasone par voie orale).

Ce test étant très sensible mais peu spécifique, il est de règle de conforter un résultat anormal par un test de freinage faible (mesure de la cortisolurie de 24 h après prise de 2 mg/j de dexaméthasone pendant 2 jours ; dans l’hypercorticisme, la cortisolurie reste en règle supérieure à 10 µg/24 heures).

Il faut dans tous les cas éviter trois pièges pouvant mimer biologiquement un syndrome de Cushing modéré : l’anorexie mentale, l’éthylisme chronique et le syndrome dépressif sévère.

Lorsqu’il existe une majoration de la protéine porteuse du cortisol (cortisol binding protein ou CBP), le cortisol sanguin est augmenté en l’absence d’hyperfonctionnement surrénalien ; c’est dans ces cas que le dosage du cortisol salivaire peut être très utile ;

– affirmer le caractère ACTH-dépendant de l’hypercorticisme :

– les dosages de l’ACTH plasmatique et de la cortisolémie de base suffisent le plus souvent. Dans la maladie de Cushing, le taux sanguin d’ACTH se situe classiquement à la limite supérieure de la normale (60 pg/mL) ou est modérément élevé.

Lorsque les taux d’ACTH de base sont plutôt bas mais non effondrés (5 à 15 pg/mL), un test de stimulation par le CRH peut être nécessaire pour affirmer le caractère ACTH-dépendant de l’hypercorticisme (dans ce cas existe une stimulation) ;

– devant un hypercorticisme ACTH-dépendant, il faut enfin faire le diagnostic étiologique différentiel entre maladie de Cushing (sécrétion d’ACTH hypophysaire eutopique) et sécrétion ectopique d’ACTH (origine tumorale : pulmonaire, thymique, pancréatique endocrine, etc).

Plusieurs tests permettent de mener à bien cette étape diagnostique :

– le test de stimulation au CRH ou à la desmopressine (Minirint) stimule la sécrétion d’ACTH et donc de cortisol dans la maladie de Cushing ;

– le test de freinage fort par la dexaméthasone (pendant 2 jours) entraîne une baisse significative de la cortisolurie dans la maladie de Cushing ;

– le test à la métopirone est moins utilisé actuellement : sa positivité est en faveur d’une maladie de Cushing ;

– le dosage du précurseur de l’ACTH, la POMC (pro-opiomélanocortine), et de produits de sa maturation comme la LPH, est pratiqué dans certains centres spécialisés.

Ces peptides sont anormalement élevés dans les sécrétions ectopiques d’ACTH, en particulier les sécrétions par tumeurs malignes.

L’IRM hypophysaire permet de visualiser un adénome dans environ 70 % des maladies de Cushing.

Lorsque celle-ci est négative et que les données biologiques sont discordantes (ne permettant pas de conclure clairement sur l’étiologie d’un syndrome de Cushing ACTH-dépendant), il peut être intéressant de réaliser un dosage de l’ACTH lors d’un cathétérisme des sinus pétreux.

Dans la maladie de Cushing, on retrouve un gradient centropériphérique qui n’existe pas dans les sécrétions ectopiques d’ACTH.

B - IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE (IRM) :

Le diagnostic radiologique repose de nos jours sur la seule IRM. Celle-ci doit comporter une série de coupes sagittales et coronales pondérées en T1 ou T2, sans puis après injection de gadolinium.

Les coupes axiales en T1 après injection de gadolinium permettent d’apprécier au mieux l’extension tumorale, latéralement dans les sinus caverneux (SC) et en avant vers les orbites.

Les coupes doivent être jointives et de 3 mm d’épaisseur.

Faire la différence entre microadénome (< 10 mm) et macroadénome (> 10 mm) ne pose pas de problème particulier.

En revanche, le fait de déterminer si un adénome volumineux comporte un élément envahissant un ou les deux sinus caverneux présente un intérêt indiscutable en termes de stratégie thérapeutique.

L’évocation d’une telle extension peut orienter vers un choix médical préférentiel voire une radiothérapie de première intention, avec les risques potentiels inhérents à un tel traitement.

Il faut donc tout faire pour différencier invasion intracaverneuse et invagination de la paroi médiale du sinus caverneux, sans rupture de celle-ci.

L’existence certaine d’une rupture du diaphragme sellaire pourra, quant à elle, contre-indiquer parfois, mais parfois seulement, une exérèse par voie rhinoseptale.

La certitude ou la forte suspicion d’une rupture de la paroi médiale d’un SC modifie la stratégie thérapeutique.

Si celle-ci est réelle, elle rendra plus risquée l’exérèse de l’adénome, compte tenu de ses rapports dès lors très intimes avec les éléments vasculonerveux traversant l’espace caverneux.

L’équipe multidisciplinaire qui prend en charge le patient peut alors décider de ne pas opérer le patient, et d’opter pour une thérapeutique médicale et/ou une radiothérapie première.

Dans d’autres cas, l’option chirurgicale sera maintenue, mais en préférant une voie d’abord intracrânienne plutôt qu’une exérèse par voie transsphénoïdale pourtant moins dangereuse.

Il nous paraît donc fondamental d’avoir à l’esprit le maximum d’éléments pour apprécier au mieux la réalité d’une extension intracaverneuse.

La fréquence d’une invasion intracaverneuse par un adénome hypophysaire varie de façon considérable d’une publication à l’autre, puisque les chiffres vont de 9 % à 40 % selon les auteurs.

Elle paraît globalement surévaluée. Ceci est lié à la difficulté d’interprétation des images radiologiques.

Dans une étude récente menée par notre équipe, une telle extension n’a été confirmée que dans deux cas sur 153, soit 1,3 % de l’ensemble des dossiers que nous avons repris, 1,8 % des macroadénomes et 10,5 % des fortes suspicions d’invasion intracaverneuse.

Enfin, une image d’extension hypophysaire dans le SC doit être relativisée, dans la mesure où près de 30 % des hypophyses saines bombent dans un ou les deux sinus caverneux, avec un prolongement qui peut mouler la carotide intracaverneuse et s’étendre au-dessus ou au-dessous de celle-ci.

L’ensemble de ces données doit donc pousser à interpréter très prudemment les images IRM évoquant une extension intracaverneuse, lesquelles correspondent le plus souvent à ce que nous appelons une invagination de la paroi médiale du SC.

Une véritable invasion intracaverneuse par un adénome hypophysaire n’existerait que dans 2 % des cas au maximum.

Cela a évidemment des conséquences thérapeutiques directes puisque, sauf exception, l’adénome pourra être retiré en totalité par voie transsphénoïdale de première intention.

1- Adénomes non fonctionnels :

L’IRM, qui est de nos jours l’examen morphologique essentiel, permet de préciser le volume de l’adénome : il s’agit dans plus de 95 % des cas d’un macroadénome comportant presque toujours une extension suprasellaire.

Dans deux tiers des cas, il reste enclos alors qu’une fois sur trois il apparaît invasif.

La fréquence des microadénomes NF est inférieure à 2 %.

2- Prolactinomes :

L’IRM permet presque toujours de visualiser l’adénome.

Chez la femme, il s’agit d’un microadénome (< 10 mm) dans 65 % des cas, d’un macroadénome enclos dans à peu près 30 % ; les 5 à 6 % restants correspondent à des adénomes invasifs.

Chez l’homme, les pourcentages sont inversés, avec 15 % de microadénomes et 70 % de macroadénomes non invasifs.

3- Adénomes à GH :

Le pourcentage de microadénomes à GH est de l’ordre de 20 % à 30 % selon les séries publiées.

Les macroadénomes (>10 mm) sont très fréquents du fait du caractère lent et insidieux de la symptomatologie clinique.

En pratique, ils représentent 70 à 80 % des adénomes à GH.

Le pourcentage des adénomes géants (> 30 mm) est de l’ordre de 25 % à 30 %, la fréquence de ceux mesurant plus de 40 mm reste plus faible (5 %).

4- Adénomes corticotropes :

Dans 90 % des cas, il s’agit d’un microadénome dont le diamètre est relativement faible, puisqu’il est en moyenne de l’ordre de 5 mm.

Chez 10 % des patients, l’IRM retrouve un macroadénome (> 10 mm).

Les adénomes géants (> 30 mm) sont exceptionnels.

Cependant, la résonance magnétique n’est pas toujours aussi contributive qu’on le souhaiterait. Elle est négative dans à peu près 30 % des cas, sans pour autant que cette négativité exclue le diagnostic de maladie de Cushing.

Ceci est en partie lié au fait qu’il existe un certain nombre de très petits microadénomes, encore appelés picoadénomes (< 3 mm), qui ne sont pas toujours détectés par les séquences classiques d’IRM.

En cas de forte suspicion clinique de maladie de Cushing avec un bilan IRM initial négatif, les séquences dynamiques semblent intéressantes pour mettre parfois en évidence ces lésions de très petite taille.

Un faux négatif peut être également en rapport avec l’existence d’un microadénome en situation ectopique, situé dans un sinus caverneux ou sur la tige pituitaire.

À l’inverse, il existe des faux positifs.

Plusieurs études ont rapporté que, dans la population générale et en dehors de toute pathologie hormonale, il existe entre 10 et 27 % de lésions adénomateuses non sécrétantes.

Il existerait chez au moins 10 % des sujets jeunes et en bonne santé des images IRM compatibles avec un microadénome corticotrope.

Ces éléments expliquent que le diagnostic de maladie de Cushing repose en grande partie sur les explorations biologiques.

5- Diagnostics différentiels :

L’IRM confirme donc le plus souvent mais pas toujours le diagnostic ; elle permet d’éliminer d’autres diagnostics tels un anévrisme artériel développé dans la selle, un méningiome intrasellaire.

Un kyste de la poche de Rathke ou un craniopharyngiome à développement intrasellaire sont généralement des découvertes opératoires.

Un abcès, une métastase intrasellaire ou une lésion sarcoïdosique sont exceptionnels ; il est cependant parfois possible d’en évoquer le diagnostic avant l’intervention, du fait du contexte pathologique.

Traiter un adénome hypophysaire :

A - PRINCIPES DU TRAITEMENT DES ADÉNOMES HYPOPHYSAIRES :

L’objectif principal du traitement d’un adénome non fonctionnel est de préserver les voies visuelles et d’éviter les conséquences d’une volumineuse extension suprasellaire qui pourrait être menaçante pour les structures cérébrales (hydrocéphalie par blocage des cavités ventriculaires).

En cas d’adénome sécrétant, le traitement cherche, d’une part à tarir l’hypersécrétion hormonale en respectant dans la mesure du possible les autres axes hormonaux, d’autre part à réduire au maximum un volume tumoral menaçant entre autres les voies visuelles.

Schématiquement, nous avons à notre disposition trois armes thérapeutiques qui peuvent être utilisées isolément ou en association : les traitements hormonaux, la chirurgie, et plus rarement la radiothérapie et la radiochirurgie.

B - TRAITEMENT MÉDICAL :

1- Traitement médical des adénomes NF et gonadotropes :

Les agonistes dopaminergiques (bromocriptine, quinagolide, cabergoline) ont une efficacité limitée, de l’ordre de 20 %.

Ils ne sont donc que rarement utilisés en première intention, mais essentiellement en deuxième intention chez des patients non guéris par la chirurgie.

Les analogues de la somatostatine (octréotide, lanréotide) sont moins efficaces encore, mais sont parfois proposés en cas d’échec de la chirurgie ou de récidive tumorale.

2- Traitement médical des prolactinomes : agonistes dopaminergiques

* Microprolactinomes :

Si l’exérèse chirurgicale est le plus souvent proposée en première intention, surtout chez les femmes jeunes ou désirant une grossesse, le traitement par bromocriptine (Parlodelt) ou quinagolide (Norporolact) est indiqué dans les autres cas dans un premier temps, tant qu’il est bien supporté.

* Macroprolactinomes :

Chez ces patients, la chirurgie seule apparaît alors insuffisante.

La bromocriptine ou la quinagolide sont d’autant plus intéressantes qu’elles ont une double action : inhibitrice de la sécrétion de prolactine et antitumorale propre.

Les agonistes dopaminergiques permettent en effet de normaliser la prolactinémie dans 70 à 80 % des cas, de réduire le volume tumoral de plus de 25 % dans 70 à 90 % des cas, d’obtenir enfin des cycles ovulatoires dans 80 à 90 % des cas.

En cas d’utilisation du Parlodelt (bromocriptine), le schéma thérapeutique peut être : 1/2 comprimé à 2,5 mg le premier jour au repas du soir, puis augmentation de 1/2 comprimé tous les 2 ou 3 jours pour atteindre une posologie qui variera de 2,5 à 40 mg par jour, en deux ou trois prises.

Des effets indésirables peuvent survenir, surtout en début de traitement, et conduire à arrêter le traitement : nausées et vomissements, hypotension orthostatique (celle-ci peut être généralement évitée par une augmentation très progressive des doses).

Le Norprolact (quinagolide) et le Dostinext (cabergoline) ont une efficacité au moins égale à celle de la bromocriptine et sont parfois mieux tolérés.

Leur demi-vie plus longue permet de limiter le nombre de prises à une seule par jour, voire une à deux par semaine.

Il faut le plus souvent attendre 2 à 3 mois pour juger de l’efficacité du traitement tant sur les taux de la prolactinémie que sur le volume de l’adénome.

Ceci dit, la prolactinémie peut baisser rapidement dès les premiers jours.

L’efficacité thérapeutique peut être prolongée pendant plusieurs années, mais l’arrêt du traitement est souvent suivie d’une augmentation du volume tumoral et de l’hyperprolactinémie.

En ce qui concerne les troubles visuels, leur amélioration peut survenir dès les premières 24 ou 48 heures.

Il est alors habituel de reporter l’intervention chirurgicale, et de ne la rediscuter que si le résultat obtenu est jugé insuffisant.

À l’inverse, si le traitement médical n’est pas rapidement efficace sur les troubles visuels, l’intervention doit être réalisée dans des délais d’autant plus brefs que ceux-ci sont importants.

3- Traitement médical de l’acromégalie : agonistes de la somatostatine

Le traitement médical de l’acromégalie repose sur des analogues de synthèse de la somatostatine, hormone hypothalamique et pancréatique qui inhibe la sécrétion de nombreux tissus neuroendocrines.

Il peut, bien sûr, être instauré en première intention et semble particulièrement intéressant :

– pendant les quelques mois (3 à 6 mois) qui précèdent l’exérèse chirurgicale de l’adénome ; ceci permet d’obtenir une désinfiltration des muqueuses et de faciliter le geste opératoire ;

– après échec de la chirurgie et au décours de la radiothérapie ; son but est alors de diminuer voire de normaliser la sécrétion de GH en attendant l’effet de l’irradiation ;

– en cas de contre-indication à la chirurgie et à la radiothérapie. Deux produits dont l’efficacité est identique sont utilisés :

– l’octréotide (Sandostatinet) nécessite trois injections quotidiennes de 150 à 600 µg par jour (maximum 1500 µg par jour) du fait de sa demi-vie qui est de l’ordre de 90 à 110 minutes, après injection souscutanée.

Il existe heureusement une forme retard qui permet de limiter le traitement à une seule injection intramusculaire par mois : il s’agit de l’octréotide LP (Sandostatine LPt 10, 20 ou 30 mg).

Une fois normalisés les taux d’hormone de croissance (< 1µg/L) et d’IGF-1, il est possible de passer à une dose inférieure de 10 mg ;

– le lanréotide LP (Somatuline LPt 30 mg) est administré tous les 10 à 14 jours par voie intramusculaire, en fonction de la réponse appréciée sur les taux de GH et d’IGF-1.

Ils permettent d’obtenir :

– dans 80 à 90 % des cas, une amélioration clinique (infiltration des tissus sous-cutanés et des muqueuses, céphalées, etc) ;

– chez 50 % des patients, une normalisation de l’IGF-1 et de la GH (< 2 ng/mL).

L’effet du traitement médical sur le volume tumoral reste habituellement très modeste et ne concerne que 25 à 50 % des cas.

Il faut noter que des résultats intéressants semblent avoir été obtenus avec la quinagolide et la cabergoline (normalisation de l’IGF-1 dans 30 à 50 % des cas).

La bromocriptine n’a quant à elle qu’un effet très limité.

Les principaux effets secondaires de ces produits sont essentiellement marqués par des troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhée, douleurs et ballonnements abdominaux, lithiase biliaire (10 à 55 % des patients), douleur au point d’injection.

4- Traitement médical des adénomes thyréotropes :

Le traitement des adénomes thyréotropes est avant tout chirurgical.

Les agonistes de la somatostatine sont donc actuellement proposés en préparation à la chirurgie ou en cas d’échec de celle-ci.

Ils ont fait la preuve de leur efficacité dans ce type d’adénome : ainsi, dans 70 % des cas, on obtient une normalisation de la TSH et des hormones thyroïdiennes, alors qu’une diminution de ces hormones est retrouvée dans 90 % des cas ; enfin, le traitement médical peut entraîner une réduction du volume de l’adénome chez 30 % des patients.

5- Traitement médical des adénomes corticotropes (maladie de Cushing) :

Les médicaments anticortisoliques sont proposés en première intention, en préparation médicale à la chirurgie lorsque le retentissement de l’hypercorticisme est sévère, ou chez les patients ne présentant pas d’adénome hypophysaire visible à l’IRM.

Ils sont indiqués également en cas de contre-indication de la chirurgie, d’échec immédiat de celle-ci ou de récidive.

Dans la mesure où ils peuvent entraîner une insuffisance surrénalienne, il est fréquemment nécessaire d’y associer un traitement substitutif adapté.

Le produit le plus utilisé est l’op’DDD (Mitotanet). Celui-ci entraîne l’inhibition de la synthèse stéroïdienne, mais a également une action cytotoxique mitochondriale qui conduit à une véritable surrénalectomie chimique.

Le contrôle chimique de l’hypercorticisme est effectif chez à peu près 80 % des patients, au bout de 6 à 8 mois de traitement.

Mais quelques mois à quelques années après l’arrêt de celui-ci, 50 % d’entre eux rechuteront.

Le Mitotanet peut être responsable de troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), d’une somnolence, de troubles de l’équilibre. Les autres anticortisoliques disponibles sont :

– l’aminoglutéthimide (Orimétènet) : elle bloque aussi la synthèse stéroïdienne, et peut avoir une action en 24 à 48 heures.

Elle peut donc être très utile à court terme chez des patients présentant un hypercorticisme sévère. En revanche, sa toxicité neurologique (vertiges, somnolence) en limite souvent l’usage au long court ;

– la métopirone inhibe la 11 b-hydroxylase (responsable de la transformation du composé S en cortisol).

Elle agit plus rapidement que l’Orimétènet, en quelques heures.

Son efficacité à long terme est souvent limitée par la réponse de l’ACTH à la baisse du cortisol ;

– le kétoconazole (Nizoralt) agit plus lentement, en 1 semaine.

La posologie varie habituellement entre 400 et 1000 mg/24 h. Son action sur la stéroïdogenèse surrénalienne permet de contrôler l’hypercorticisme chez environ 80 % des patients pendant plusieurs années.

Il a une meilleure tolérance que l’op’DDD en ce qui concerne les troubles digestifs, mais présente un risque d’hépatite nécessitant une surveillance biologique régulière.

C - PLACE DU TRAITEMENT CHIRURGICAL :

La chirurgie de l’hypophyse n’est pas récente, puisque la première intervention sur une tumeur pituitaire a été réalisée, par voie intracrânienne, il y a plus de 110 ans (Horsley, 1889).

La première voie d’abord transsphénoïdale remonte au début du siècle dernier (Schloffer, 1907).

Le but de l’intervention chirurgicale est de réaliser une exérèse aussi complète que possible de l’adénome, ainsi que de décomprimer les voies optiques lorsqu’elles sont refoulées par celui-ci.

Dans certains cas, la chirurgie ne permettra que de réaliser un évidement partiel, en particulier lorsqu’il s’agit d’un macroadénome très fibreux, ce qui n’empêche pas cependant les éventuels troubles visuels d’être améliorés, voire guéris.

En théorie, les adénomes hypophysaires peuvent être abordés par deux types de voies : transcrânienne ou transsphénoïdale. Mais du fait des risques qu’elle entraîne, la chirurgie intracrânienne n’a quasiment plus sa place de nos jours dans le traitement de ces tumeurs ; ceci d’autant plus qu’elle ne permet pas toujours d’obtenir une exérèse complète de la tumeur.

Ce n’est qu’en cas d’extension intracrânienne certaine ou d’échec de la chirurgie transsphénoïdale qu’il faut parfois discuter un abord par voie haute.

En réalité, même en cas de très volumineux adénome, il est préférable de pratiquer dans un premier temps un évidement aussi large que possible par voie transsphénoïdale.

Celui-ci facilite le geste intracrânien, si tant est que son indication soit maintenue, tout en sachant qu’un deuxième temps par voie endonasale ou qu’un traitement complémentaire médical et/ou radiothérapeutique lui seront le plus souvent préférés.

1- Voies d’abord transsphénoïdale, transnarinaire ou sous-labiale :

La chirurgie moderne par voie basse, sous contrôle d’un fluoroscope et sous microscope opératoire, a été mise au point et développée par G Guiot (1959) puis R Hardy (1969). Grâce à eux, la voie souslabiale supérieure est devenue la voie de référence.

La voie d’abord transnarinaire a été proposée plus récemment.

Depuis 1996, cette voie est la seule que nous utilisons, car elle répond au mieux aux critères actuels d’une chirurgie aussi atraumatique et peu invasive que possible.

Cet abord est plus simple à réaliser, plus rapide (durée moyenne d’intervention de l’ordre de 40-45 minutes), moins hémorragique que la voie sous-labiale.

Il permet d’éviter nombre des inconvénients de la voie sous-labiale tels que les douleurs gingivales ou dentaires et les séquelles rhinologiques (rhinite croûteuse, déformations et perforations du septum nasal).

Une voie transsphénoïdale (endonasale ou sous-labiale) est réalisable et donc, préférable, même en cas d’extension suprasellaire importante ou de développement vers les SC.

Cette attitude est liée au fait que la réalité d’une infiltration ou d’une invasion d’un SC est finalement rare (< 2 % des cas).

Ceci dit, l’envahissement d’un SC, s’il est confirmé, restera, malgré tous les progrès techniques, une limitation à la résection radicale (y compris par voie intracrânienne).

Enfin, cette voie permet l’exérèse totale de 50 % à 70 % des macroadénomes, en particulier lorsqu’ils sont de consistance molle.

Lorsque l’évidement tumoral ne peut être complété d’emblée, un deuxième temps opératoire, le plus souvent par voie basse également, sera envisagé quelques semaines plus tard.

Ces exérèses en deux temps sont souvent proposées lorsqu’il s’agit de macroadénomes en « bouchon de champagne » comportant un collet relativement serré au niveau de la tente de l’hypophyse.

La décompression des voies optiques peut être obtenue dans 80 à 90 % des cas par cette voie.

L’utilisation d’un endoscope (optique de 30°) est parfois utile pour l’exérèse de certains macroadénomes, dès lors qu’il est utilisé conjointement avec le microscope opératoire.

Il permet la visualisation de zones qui ne sont pas bien dégagées par la vision linéaire du microscope, telles que les expansions supra- et parasellaires des macroadénomes.

Il peut permettre, également, grâce à sa vision macroscopique, de mieux distinguer la limite entre tissu sain et tissu tumoral.

* Morbidité et mortalité :

La mortalité opératoire dans ce type de chirurgie est exceptionnelle : 0 % à 1,7 % selon les publications, avec une moyenne de 0,2 % (0 % dans notre expérience).

Celle-ci est essentiellement en rapport avec une méningite ou une hémorragie postopératoire (blessure de la carotide interne intracaverneuse).

* Complications :

Les complications des voies basses transsphénoïdales, qu’elles soient endonasales ou sous-labiales, restent peu fréquentes : hormis un diabète insipide définitif rare, mais généralement préexistant à l’intervention (1 à 2 % des patients), elles sont essentiellement d’ordre rhinologique.

– La plainte la plus fréquente des patients opérés par voie souslabiale reste les algies gingivales et dentaires (30 %) inexistantes avec la voie endonasale, plus rarement une anosmie (20 %) qui est presque toujours transitoire et apparaît exceptionnelle après une voie endonasale.

– Une perforation septale est notée, après intervention par voie gingivale, dans 3 % à 5 % des cas.

– Une rhinorrhée est retrouvée chez 5 % des opérés, essentiellement porteurs d’un adénome volumineux ; elle est habituellement contrôlée et tarie en 3 ou 4 jours par la prescription de diurétiques (acétazolamide : Diamoxt, ou furosémide : Lasilixt) et/ou d’une ponction lombaire quotidienne, voire d’un drainage lombaire externe. Dans des cas exceptionnels, il peut être nécessaire de proposer une intervention pour pose d’une dérivation ventriculaire interne ou obturation de la zone de fistule par voie endonasale.

En réalité, s’il apparaît une fuite liquidienne durant l’intervention, il faut immédiatement obturer l’ouverture durale (généralement de petite taille, voire punctiforme) avec un fragment de fascia lata, de muscle et/ou de graisse prélevé sur la cuisse du patient.

– Une aggravation des troubles visuels (dans le cas de macroadénomes à extension suprasellaire) est retrouvée dans 1 % à 10 % : selon les séries publiées, avec une moyenne de 2 %.

2- Voies d’abord intracrâniennes :

Ainsi que nous l’avons vu, la chirurgie intracrânienne n’a, de nos jours, que très peu de place dans l’arsenal thérapeutique des adénomes hypophysaires.

Ce n’est qu’en cas d’échec de la chirurgie transsphénoïdale qu’il faut discuter un abord par voie haute, tout en sachant qu’un deuxième temps par voie rhinoseptale ou qu’un traitement complémentaire médical et/ou radiothérapeutique lui seront le plus souvent préférés.

Deux voies principales sont possibles, dépendant de la topographie et du volume tumoral :

– la voie frontoptérionale s’adresse avant tout à des adénomes invasifs (avec rupture du diaphragme sellaire) à développement suprasellaire, s’étendant dans une vallée sylvienne, envahissant ou non un sinus caverneux ;

– la voie sous-fronto-orbito-nasale (SFON), que nous préférons à la précédente, s’adresse plutôt aux adénomes à développement suprasellaire remontant vers le troisième ventricule.

Malgré la lourdeur du geste opératoire et les risques qui lui sont liés, l’exérèse reste incomplète dans 50 % à 75 % des cas, notamment lorsque l’adénome présente une extension intracaverneuse.

C’est dans ce type d’intervention que la navigation interventionnelle a son intérêt, alors qu’elle en a beaucoup moins lors d’interventions par voie basse.

* Morbidité et mortalité :

La mortalité opératoire est considérablement plus importante que pour les voie basses, puisqu’elle est de l’ordre de 5 à 6%.

Il en est de même de la morbidité, en particulier en ce qui concerne la fonction visuelle qui n’est améliorée par l’intervention que dans 60 % des cas en moyenne, alors qu’une aggravation postopératoire est retrouvée chez 6 à 10% des patients.

Une fuite de liquide cérébrospinal (LCS) est constatée dans 8 à 10% des cas.

Les fonctions endocriniennes sont presque toujours perturbées.

Enfin, mais plus rarement, des lésions frontales à type d’hématome ou de foyer ischémique peuvent être notées.

3- Surrénalectomie dans la maladie de Cushing :

La surrénalectomie totale bilatérale peut être indiquée dans certains cas de maladie de Cushing en cas d’échec de la chirurgie hypophysaire.

Celle-ci est maintenant réalisée le plus souvent par coeliochirurgie.

Le risque de développer secondairement un syndrome de Nelson (tumeur corticotrope agressive) concerne 15 à 25 % des patients.

D - PLACES DE LA RADIOTHÉRAPIE ET DE LA RADIOCHIRURGIE :

Exceptionnellement, en cas de contre-indication à la chirurgie, un traitement radiothérapique peut être proposé en première intention.

Il est, alors, généralement associé à un traitement médical.

L’irradiation doit être essentiellement un traitement de seconde intention, proposé en cas d’échecs des traitements conventionnels médical et chirurgical.

Il existe trois modalités possibles de radiothérapie dont chacune a ses indications, ses avantages et ses inconvénients : la radiothérapie conventionnelle, la radiothérapie stéréotaxique fractionnée, la radiochirurgie.

1- Radiothérapie conventionnelle :

Elle est réalisée, de nos jours, avec des photons X de haute énergie (4 à 10 MeV) délivrés en trois, quatre ou cinq faisceaux convergents.

Ceux-ci sont émis par des accélérateurs linéaires (linac) 45 à 50 Gy et sont délivrés en quelque 25 séances de 2 Gy environ.

Il faut généralement attendre 2 à 3 ans pour voir les taux hormonaux se normaliser.

Leur baisse étant fonction du temps, ce délai peut atteindre 5, 10 voire 15 ans.

Pendant cette période intermédiaire, le traitement médical peut permettre d’attendre l’obtention de l’effet thérapeutique retardé de l’irradiation.

2- Radiothérapie stéréotaxique fractionnée :

La radiothérapie stéréotaxique fractionnée consiste à irradier, en un nombre limité de séances (trois à cinq), une cible parfaitement déterminée selon une méthodologie stéréotaxique.

Cette technique est une alternative à la radiochirurgie, en particulier pour des adénomes de grande taille et/ou proches des voies visuelles.

3- Radiochirurgie (RC) :

Il s’agit d’une technique d’irradiation qui se déroule en une seule séance.

Deux types de rayonnement peuvent être utilisés :

– des rayons X produits par un accélérateur linéaire (linac).

La convergence des rayonnements se fait par rotation de la source autour de la cible.

Il s’agit de la technique que nous utilisons dans notre service depuis bientôt 20 ans, et qui est installée dans la majorité des centres de radiochirurgie en France ;

– des rayons gamma délivrés par des sources multiples (n > 200) de cobalt 60 réparties autour d’un casque porte-collimateurs placé audessus de la tête du patient.

La dose moyenne à l’isodose de référence entourant la lésion est de l’ordre de 20 Gy, avec une dose maximale au centre de la cible entre 35 et 39 Gy.

Les indications de la radiochirurgie sont les adénomes invasifs ayant eu une résection incomplète, ou les récidives.

Le risque principal est d’ordre visuel (20 %).

Il faut donc parfaitement connaître les indications à une RC :

– diamètre de la cible : 20 mm ;

– distance entre la tumeur et les voies visuelles : 5 mm ;

– pas de déficit des fonctions visuelles avant la RC ;

– enfin, la dose maximale doit être de 8 Gy sur les voies visuelles et de 40 Gy sur les nerfs oculomoteurs.

Comme pour tout traitement par irradiation, l’effet thérapeutique est retardé de quelques mois, mais il est beaucoup plus rapide qu’avec la radiothérapie conventionnelle.

Une diminution rapide des taux hormonaux dans le premier mois semble être associée à un bon résultat tardif.

Les patients guéris le sont en général dès la 1re année suivant l’irradiation.

Mais il est cependant nécessaire d’avoir un recul de 1 à 2 ans avant de parler de guérison, de rémission ou d’échec.

Enfin, cette méthode a l’avantage de limiter les risques d’insuffisance antéhypophysaire.

Le pourcentage global d’échecs, tous adénomes confondus, est de l’ordre de 30 %.

Les pourcentages moyens de guérison ou de rémission sont les suivants : 80 à 100 % pour les prolactinomes, 40- 50 % pour les adénomes somatotropes, 20-60 % pour les corticotropes.

Indications thérapeutiques et résultats :

A - ADÉNOMES NON FONCTIONNELS ET ADÉNOMES GONADOTROPES :

La chirurgie de première intention est le meilleur choix thérapeutique dans la mesure où les traitements médicaux n’ont à peu près aucune action antitumorale.

La majorité de ces adénomes étant volumineux (95 % de macroadénomes dont un tiers d’invasifs), l’exérèse est souvent subtotale.

Lorsqu’il existe des troubles visuels préopératoires, la décompression rapide des voies visuelles entraîne une amélioration ou une normalisation de ceux-ci dans 40 à 70 % des cas.

La persistance relativement fréquente d’un résidu tumoral, lié au caractère fréquemment incomplet de l’exérèse, explique que les taux de gonadotrophines (notamment la sous-unité a) ne se normalisent que dans 30 à 40 % des cas.

Une amélioration du déficit antéhypophysaire est obtenue dans un pourcentage variable de patients (15 à 50 %).

Globalement, le pourcentage de guérison à 10 ans est de l’ordre de 80 % et celui des récidives de 20 %.

Lorsque la récidive est menaçante pour les voies optiques, nous proposons : soit une réintervention par voie basse suivie d’une radiothérapie, soit une radiothérapie seule s’il existe une contre indication chirurgicale ou si le patient refuse de se faire réopérer.

Un traitement médical est parfois proposé comme adjuvant ; mais on connaît son caractère peu efficace (20 % de cas de réduction tumorale avec les agonistes dopaminergiques ; 15 % avec les analogues de la somatostatine).

B - PROLACTINOMES :

1- Microprolactinomes (essentiellement chez la femme) :

Le traitement médical par un agoniste dopaminergique entraîne une normalisation de la prolactinémie dans 85 % à 90 % des cas.

Seules 5 à 10 % des patientes sont résistantes au traitement médical.

L’exérèse chirurgicale est proposée par la plupart des équipes soit d’emblée, soit dès que le traitement médical (bromocriptine, quinagolide ou cabergoline) est mal supporté ou que la femme a un désir de grossesse.

À 10 ans de l’intervention :

– 75 % à 80 % des femmes sont guéries et conservent une prolactinémie normale et/ou des cycles ovulatoires normaux et réguliers.

Ce chiffre est d’autant plus élevé que la prolactinémie préopératoire était plus basse.

Un taux de prolactinémie supérieur à 5 µg/L en postopératoire immédiat serait un facteur prédictif de récidive de l’hyperprolactinémie ;

– 20 à 25 % ont une récidive de leur symptomatologie clinique et/ou biologique.

2- Macroprolactinomes (essentiellement chez l’homme) :

Les agonistes dopaminergiques (Parlodelt, Norprolact, Dostinext) sont parfois prescrits en première intention.

La chirurgie est indiquée :

– en urgence devant une compression chiasmatique aiguë pouvant faire craindre une nécrose tumorale primaire ou secondaire aux dopaminergiques ;

– en cas d’inefficacité du traitement dopaminergique, ou d’intolérance à celui-ci. Le taux moyen de récidives à 10 ans est de l’ordre de 65 % à 70 %.

Le traitement est, alors, essentiellement basé sur la reprise d’un traitement médical, associé ou non à une radiothérapie conventionnelle ou fractionnée.

Dans quelques cas, un geste chirurgical est réalisé s’il existe une menace visuelle et une réponse lente aux agonistes dopaminergiques.

3- Prolactinomes géants (> 30-40 mm) :

La quasi-totalité des auteurs s’accorde pour entreprendre en première intention un traitement médical (le plus souvent, nous prescrivons la bromocriptine), afin de diminuer le volume tumoral et de limiter ainsi les risques visuels postopératoires.

L’intervention chirurgicale par voie basse, en un ou deux temps, est réalisée après quelques semaines de traitement par agonistes.

Exceptionnellement, ce traitement peut entraîner une disparition complète de l’adénome sur les contrôles IRM.

À 10 ans, 80 % à 100 % des patients présentent une récidive selon que l’adénome soit invasif ou non.

Les propositions thérapeutiques sont, alors, identiques aux cas de figure précédents : traitement médical et/ou radiothérapie conventionnelle.

C - ADÉNOMES SOMATOTROPES (À GH) :

La seule chirurgie par voie basse est le traitement de première intention lorsqu’il s’agit d’un adénome enclos ; l’exérèse en est, habituellement, complète.

En revanche, si l’adénome est invasif et s’étend dans un ou les deux sinus caverneux, le geste chirurgical sera incomplet ; il est alors logique de proposer d’emblée une association thérapeutique chirurgie-radiothérapie conventionnelle avec ou sans traitement associé par les analogues de la somatostatine.

Les analogues de la somatostatine (octréotide, lanréotide) sont utilisés d’emblée en cas de contre-indication à la chirurgie liée à l’âge du patient ou à son état cardiologique.

Qu’il s’agisse d’un traitement de première intention ou d’un reliquat postopératoire, ils permettent d’obtenir une baisse de la GH plasmatique et de l’IGF-1, mais plus rarement une réduction modérée du volume tumoral.

Par ailleurs, ils sont utilement prescrits en préopératoire lorsque le patient est fragile ; celui-ci pourra être opéré dans un second temps, avec un risque abaissé de morbidité et de mortalité.

Globalement, les résultats thérapeutiques sont de l’ordre de 40 % à 50 % de guérison.

La surveillance est essentiellement basée sur les taux plasmatiques de GH et d’IGF-1 et l’IRM.

Les facteurs de mauvais pronostic sont le caractère invasif de l’adénome et/ou un taux préopératoire de GH élevé.

En cas de récidive (50 à 60 %), le traitement médical (analogue de la somatostatine éventuellement associé à un agoniste dopaminergique) permet un contrôle clinique et biologique dans plus de 60 % des cas. Une radiothérapie doit être discutée au cas par cas.

Lorsqu’elle est réalisée, un traitement médical est généralement nécessaire, permettant d’attendre l’effet thérapeutique de celle-ci dont on sait qu’il est toujours retardé, de parfois 5 à 10 ans.

D - ADÉNOMES CORTICOTROPES :

La chirurgie est proposée en première intention, dès lors que l’adénome est bien identifié sur l’IRM : elle est le meilleur moyen pour obtenir la disparition de l’hypercorticisme et la restauration d’un fonctionnement normal de l’axe corticotrope.

L’indication chirurgicale est plus discutée en l’absence d’adénome clairement visible sur l’IRM.

Un traitement médical par anticortisolique (op’DDD) de première intention est proposé dans trois cas de figures :

– existence d’une contre-indication à l’intervention (patient très âgé, mauvais état général…) ;

– absence d’adénome visible à l’IRM ;

– en préparation médicale lorsque le retentissement du syndrome de Cushing est sévère. Les résultats sont schématiquement les suivants :

– 70 % à 75 % de guérison à 10 ans ;

– l’hypercorticisme récidive chez environ 25 % des patients dans les 10 années postopératoires.

Le délai moyen de survenue de la récidive est de 3 ans. En cas de récidive, l’efficacité d’une deuxième intervention n’est plus que de l’ordre de 50 %.

Un traitement op’DDD seul ou éventuellement une surrénalectomie peuvent être proposés si un abord chirurgical n’est pas retenu.

Quant à la radiothérapie hypophysaire, nous la réservons aux reliquats de macroadénomes invasifs, ou aux volumineux adénomes fibreux inopérables.

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